临床试验设计PPT课件

，第12章临床试验设计，刘沛东南大学公共卫生学院传染病与健康统计系。12.1临床试验的特点，以人类为对象的生物医学研究必须符合公平、尊重人格、最大限度地提高受试者的利益、尽量避免伤害的赫尔辛基宣言及人体生物医学研究国际道德指南。必须经药品监督管理局及下属单位伦理委员会批准，并根据对象或其亲属、监护人的信息取得同意。临床试验及临床治疗，临床治疗不需要目的统一的程序，根据每个患者的特定情况对患者进行治疗。临床试验以所有参加实验的受试者为对象，根据同一程序进行治疗或处理，不能因人而异。目的在于新的治疗方法是否安全有效。12.2临床试验的统计基础，1 .概念2。临床试验分期3。临床试验方案4。临床试验对象的选择5。保障受试者的权利和安全6。临床试验的对照组7。双盲临床试验8。多器官临床试验9。数据管理10。统计分析11。等性假设检验和非劣性假设检验、概念、新药为了确认新药的安全性和有效性，在申请上市之前，必须进行临床试验。GCP:药物临床试验管理规范(GoodClinicalPractice)1998年成立了国家药物管理规范(national institute of drug administration，SDA)，与国际规格相符合，符合我国国情新药审批办法，0110GO，12.2.1新药临床试验阶段，临床试验：初步临床药理学和人体安全性评价试验。观察人体对新药的耐药性和药物代谢过程，为制定转移方案提供依据。20人。期临床试验：随机盲对照临床试验。对新药的有效性及安全性进行初步评价，推荐临床剂量。100人。期临床试验：扩大的多中心临床试验。进一步评价有效性，安全性。300人。临床试验：新药上市后监测。在广泛使用的条件下调查疗效和副作用。2000人。GO、12.2.2临床试验方案，临床试验设计的3个核心文件1。考试方案：指导整个临床考试的研究计划书(protocol)2。案例报告表：受试者考试期间观察记录表(CRF)3。统计分析计划：基于ProtocolandCRF构建，SAP作为结果分析的基础。各研究人员必须严格遵守考试计划，按照计划中规定的步骤诊断、筛选、处理和治疗各受试者，任意GO，除了按照12.2.3临床试验对象选择、综合诊断标准选择试验对象外，还必须严格遵守标准和排除标准。目的：研究对象的同质性保证第一期临床试验对象一般为正常人II，III，IV临床试验对象为患者。神经生长因子(NFG)治疗毒性周围神经病变：正己烷毒性周围神经病变，6个月内。分组标准：年龄在16至60岁之间，性别不限。密切接触正万事，没有接触前周围神经病变的临床特点。周围神经病变有明显的临床特点。电生理变化。患者签署了知情同意书。排除标准：周围神经病变的其他原因；无症状神经病；心脏、肝、肾等重要器官有明显的损伤者。参与其他临床研究。怀孕和哺乳的女性。为了确保对象的同质性，关键是严格掌握入社标准及排除标准。GO，12.2.4受试者的权利和安全，1 .伦理委员会：实验项目经伦理委员会批准后实施。对考试案的任何修改都要得到伦理委员会的同意。被实验者的任何严重副作用都要及时向伦理委员会报告。2.知情同意：受试者参加考试应是自愿的，有权在没有歧视或报复的情况下随时结束考试。受试者有权随时了解相关信息。如果发生与考试相关的损失，受试者可以得到及时的治疗和适当的保险赔偿。3.投标人：向受试者投保，对临床试验中发生的与实验相关的损失或死亡承担经济补偿和法律责任。高，12.2.5临床试验中，对照组，原则：同等，同步，排斥分类：5种1。安慰剂对照(placebocontrol)安慰剂：与药物研究类似的虚拟药物目的：给被实验者安慰，控制心理偏向。减少被实验者和研究者主观期待的效果。消除疾病的自然进行效果：伦理：目前还没有有效的药物治疗，已经有有效的药物，治疗：不延迟治疗，2 .空白对照组(no-treatmentcontrol)没有任何对照组。与安慰剂对照的差异：空白对照组没有给任何药物，因此不会失明，会影响考试结果的准确评价。应用案例：(a)无法进行安慰剂盲检查：放疗、手术。(b)没有安慰剂对照意义：副作用非常特殊，不能使研究人员或受试者成为盲信者。3 .阳性药物对照(activecontrol)将已知的活性药物用作测试药物的对照阳性药物：疗效确定，医疗界承认，药典中最有效、最安全的药物选择注意事项：比较必须在相同条件下进行，剂量和给药方案必须与最佳剂量最佳，阳性药物对照试验为随机双盲双模拟，统计分析等假。4。剂量-反应对照组(dose-responsecontrol)将实验药设计为多个剂量组，每个剂量组应可以使用0剂量组作为对照药对照组。用途：观察使用的剂量是否适当研究剂量和疗效、副作用的关系，特点：剂量-反应关系一般是长尾s曲线，选择剂量时要在曲线拐点向两侧展开。5 .外部对比(externalcontrol)将研究人员自己或其他人过去的研究结果与实验药物进行比较。用途：研究的疾病是罕见病或重病，目前还没有令人满意的治疗方法。艾滋病，狂犬病特征：比较性很差对等，同步，排除原则不能设定实名，因此应用非常有限。不必要的时候不要使用。对照组组合，一个或多个对照组：为了排除不同的混合因子，可以建立一个或多个对照组，两者检查：在一个阳性药物临床试验中增加一个安慰剂对照组，形成三者检查。3加载研究：在标准治疗药的基础上，实验组给(加载)实验药，对照组给(加载)安慰剂研究(add-onstudy)的安慰剂试剂。用途：一种标准疗法还没有完全有效，但被实验者无法摆脱这种标准疗法的时候，被证实使用了加载研究。特征：表达的功效和安全性是一种联合疗法的结果，但当试验药物与标准疗法有完全不同的药理机制时，加载研究是非常有效的。新药加瓦塞汀治疗癫痫的临床试验对照药物是安慰剂。患有未治疗癫痫的受试者几乎不可能。大部分患者以前使用过苯妥英钠，因此癫痫发作次数大幅减少，但没有完全控制。所以在加巴西汀药物的临床研究中，贝托因钠是不可缺少的基础药物，实验组添加加巴西汀，对照组添加安慰剂进行加载研究。GO，12.2.6双盲临床试验，1 .概念2。双盲双模拟技术3。检疫规定4紧急信件和紧急检查案。1 .概念，观察者：研究员，参与实验效果评价的研究员，数据管理员，统计分析者被实验对象及其亲属或监护人双盲：使考官和被观察者不知道在整个考试过程中受到什么样的对待单盲：被观察者处于失明状态。意义：避免观察者和观察者的主观因素对实验结果的干扰。用途：对主观因素影响较大的指标应使用双盲试验。客观指标要尽量使用双盲试验。盲状态从头到尾要与整个实验保持一致。随机数生成盲底药物随机分配患者入团药物记录试验结果疗效评价监查官应使检查数据管理统计分析全过程保持盲状态。统计分析结束后才能暴露实名。过去没有规定的情况导致的盲检，盲检实验：为了减少偏见，研究人员和参与实验效果评价的研究人员最好不要是同一个人。、2 .双盲双模拟技术，在双盲临床试验中，无论是安慰剂对照组还是阳性药物，都要求与试验药物的剂型、外观、溶解度、气味等一致。如果困难的话，可以通过双重模拟，对实验用药物和阳性对照分别准备一种安慰剂，以配合实验组和对照组的显示和给药方式。某些检查药和某些阳性对照药的外观不同，剂量不同的检查药为2/2次，bid，阳性对照药为3/2次，tid，检查药的安慰剂阳性对照药的安慰剂，两种药和各自的安慰剂，检查组：检查药阳性对照的安慰剂，双盲模拟曝光光检查规定，实验组和对照组的数量相同，两个检查语法测试组和对照组的数量不同，第一个检查文盲第一个检查：CRF表都输入电脑，经过了监查院、数据管理员、生物统计学家的监查检查。“盲研究”(blindreview)锁定数据文件。第一次曝光仅列出每个事例所属的处理组中的文档(组a或组b)，未指明组a和组b中的哪一个是测试组。第二次错觉：统计分析结束，完成临床试验的总结报告或分科报告后，进行第二次错觉，即a和b两组中哪个组是实验药。GO，4紧急信件和紧急检查案，在双盲检查中，每个偏盲号码应设置一个紧急信(emergencyletter)。内容：该号码的受试者分类的组。紧急信件将被密封，连同该号码的试验药物一起送到各临床试验中心。只有在发生紧急情况的情况下，才能知道该患者收到了什么样的药物，才能拆开。一旦被发现，其号码盒将被处理为dropout，不包括在疗效分析中，但有副作用的时候，仍应包括在安全分析中。紧急信件的检出率超过20%，表示双盲测试失败。GO，12.2.7多中心临床试验，多中心临床试验是多名研究人员根据同一试验方案在不同场所同时在不同医疗机构进行的临床试验。各中心在同一时期开始和结束了实验。多机构考试由一名主要研究人员总结或成立专家组。新药III，IV临床试验是多中心试验。多中心临床试验由多名研究人员合作在多个医疗单位进行，提高实验设计、实验执行和结果的解释水平。考试规模大，案例样本更具代表性。可以在短时间内招募足够的案例。每个中心测试组的案例数必须小于20个。多中心临床试验的优点，多中心临床试验的质量控制，试验前必须共同开发试验方案。在测试过程中，确保各中心严格遵守该方案是多中心临床试验成功的关键。检验各小中心的测量仪器，培训人员。3.制定统一各观察指标测量方法的病例报告表格。4.执行一致性检查，多个得分者相同时的独立检查结果，以及一个评估者对同一案例多次检查的检查。GO，12.2.8数据管理：在CRF中快速、完整、无错误地将数据准确输入计算机数据库。所有数据传输都必须由临床观测者负责签名，以确保观测数据写得正确。监查院确认数据的真实性。数据管理器确保将CRF表数据完整、实际地输入计算机(双独立输入)。生物统计学家检查数据的逻辑。药品监督管理部门工作人员对数据进行抽样。GO、12.2.9统计分析，统计分析计划包含数据集的选择、缺失数据的处理、统计方法和统计模型的选择、模型中协方差变量的确定以及表示统计分析结果的空统计表或图形。统计分析数据集完整分析集。意图分析(intent-to-treat，ITT):对主要指标的分析必须包含所有随机分组的受试者，这与根据意图分析原则确定的数据集尽可能接近。在所有随机化的受试者中，通过最小合理的方法去除后，得到完整的分析集。选择完整的分析集进行统计分析时，估计关键变量缺失值(lastobservationcarryforward，lastobservationcarryforward，简化LOCF)，将最近一点观察到的结果结转到当前。2 .统计分析数据集符合性方案集(perprotocol，simple PP)。“符合方案集”也称为“合格案例”或“可评估案例”抽样。作为整个分析集的子集，受试者更符合计划(例如，接受至少2/3的治疗，提供80%到120%的剂量，不遗漏主要观察指标，基本上不违反测试计划)。关键变量的统计分析应分别选择与整个分析集和方案集相匹配的数据进行分析，如果两组数据的分析结论一致，可以提高实验结果的可靠性。安全评价数据集安全评价使用的数据集是指随机化后至少接受一次治疗的所有受试者。GO，12.2.10等效假设检验和比热假设检验，1概念2等效性和比热边界值确定3等效假设检验4比热假设检验5置信区间方法6正确应用，等效测试和现有沸腾测试、沸腾假设检验(Inequalitytest)一般统计测试方法，以了解测试方法是否不同。拒绝h0h 0: 1=2(无效假设)；H1: 1 2(替代假设)拒绝H0:确认一种类型的错误(=0.05)；可控制H0:发生两种类型的错误()不确定；不可控制(n)等效假设检查(equivalencetrial)H0:不等，| t-p |；H1:同类，| t-p |-最佳状态假设检验：要了解哪些处理方法优于“标准”处理方法，请选择H0:非最佳状态，t-p；H1:雨水效果，t-p，I型错误：拒绝实际成立的H0(更关注管理人员)型II错误：实际上不成立的H0在设计阳性药对照组的临床试验中，不应使用现有沸腾假设检验，而应使用等效假设检验或比热假设检验。GO，1等效性和比热边界值的确定意味着临床实践中描述的等效性或比热效果实际上不是一个值的范围。新药与标准药品的功效相比，最低值不到多少，最高值不超过多少，才能被视为“同等”？新药不比标准对照组药差，临床上可接受的最低值要低到什么程度才能称为“比热效应”？