第十章激素类药物

第十章激素类药物,药物化学配套光盘,背景介绍,激素（Hormone），又称为荷尔蒙，是由高分化的内分泌细胞产生并直接分泌入血的化学物质。对人类的繁殖、生长、发育、代谢、其他各种生理功能、行为变化以及适应内外环境等，都起着重要的调节作用。,背景介绍,实例：激素对人体的影响激素分泌过多、过少分别会引起什么疾病？,过多：巨人症过少：侏儒症,生长激素,胰岛素,主要内容,掌握,熟悉,了解,甾体激素的基本结构、分类、命名、一般性质；典型药物雌二醇、炔雌醇、己烯雌酚、甲睾酮、黄体酮、醋酸地塞米松、胰岛素、格列本脲的结构及其特点、理化性质及临床用途。,枸橼酸他莫昔芬、苯丙酸诺龙、炔诺酮、米非司酮、醋酸氢化可的松、曲安奈德、甲苯磺丁脲、盐酸二甲双胍的结构及其特点、理化性质及临床用途。,雌激素、雄激素、孕激素、肾上腺皮质激素及降糖药物的发展；降血糖药物的作用特点。,学习要求,授课内容,重点难点,拓展链接,学习小结,激素类药物,学以致用,主要内容,重点,难点,甾体激素的基本结构、分类、命名、一般性质；雌二醇、炔雌醇、己烯雌酚、甲睾酮、黄体酮、醋酸地塞米松、胰岛素、格列本脲的结构及其特点、理化性质。,甾体激素的命名；胰岛素的结构及其特点、理化性质。,学习要求,授课内容,重点难点,拓展链接,学习小结,学以致用,激素类药物,主要内容,第一节,学习要求,授课内容,重点难点,拓展链接,学习小结,学以致用,第二节,胰岛素及口服降血糖药,概述雌激素及抗雌激素雄激素及蛋白同化激素孕激素及抗孕激素肾上腺皮质激素,甾体激素,胰岛素口服降血糖药,激素类药物,主要内容,第一节,学习要求,授课内容,重点难点,拓展链接,学习小结,学以致用,第二节,胰岛素及口服降血糖药,甾体激素,激素类药物,蛋白同化激素与兴奋剂糖皮质激素的“四抗”,糖尿病与胰岛素主要的胰岛素类似物,主要内容,第一节,学习要求,授课内容,重点难点,拓展链接,学习小结,学以致用,第二节,胰岛素及口服降血糖药小结,甾体激素小结,激素类药物,主要内容,单选题,多选题,简答题,学习要求,授课内容,重点难点,拓展链接,学习小结,学以致用,案例分析,激素类药物,甾体激素,具有甾体结构的激素统称为甾体激素（SteroidalHormones）甾体激素具有极重要的医药价值维持生命调节生理功能影响发育调节免疫,概述,甾体激素,发展,替补治疗：雌激素、雄激素和孕激素1949年发现肾上腺皮质激素及可的松能有效地治疗类风湿关节炎，应用领域扩大至皮肤病、过敏性哮喘等变态反应疾病、器官移植，进而发现许多皮质激素新药1950s-1960s，开发甾体避孕药，是人类生育控制的划时代成就，促使孕激素化学的深入研究1980s，开发孕激素受体拮抗剂，抗早孕药物出现,甾体激素,基本结构,环戊烷并多氢菲（甾烷）,甾体激素,分类（按结构）,雌甾烷,雄甾烷,孕甾烷,根据以上母核，可将甾体激素分为雌甾烷类、雄甾烷类和孕甾烷类三类药物。,甾体激素,分类（按药理作用）,性激素雄激素（甲睾酮）雌激素（雌二醇、己烯雌酚）孕激素（黄体酮）肾上腺皮质激素糖皮质激素（地塞米松、氢化可的松）盐皮质激素（醛固酮、去氧皮质酮）,甾体激素,命名,系统命名法,1.基本方法,（1）编序号；（2）选母体。即从雌甾烷、雄甾烷和孕甾烷三个母核中选择一个和被命名药物结构最接近的母核作为母体；（3）从被命名药物结构中将母体部分去除后，剩下的基团作为取代基，放在母体前（单键取代基）或母体后（烯或酮基），并在取代基前标明该取代基的位置、和构型。,甾体激素,命名,系统命名法,2.基本规定,取代基位于甾环环平面上方，用实线“”相连，为构型；取代基位于甾环环平面下方，用虚线“”相连，为构型；如取代基构型未定，用波纹线相连，为构型；,甾体激素,命名,系统命名法,2.基本规定,去甲基或降（nor）表示与母体相比，失去1个甲基或环缩小1个碳原子；高（homo）表示与母体相比，环扩大1个碳原子；烯、二烯表示结构中有1个或2个双键；酮、二酮表示结构中有1个或2个羰基。,甾体激素,命名,系统命名法,3.举例,17-甲基-17-羟基雄甾-4-烯-3-酮,孕甾4烯3，20二酮,甾体激素,课堂活动,请同学们命名以下药物：,甾体激素,命名,以类似化合物为母体进行命名,先选择一个和被命名药物结构类似的药物作为母体，而后将二者的差异采用以下规则标明即可。,1.基本方法,2.基本规则,氢化：表示增加两个氢原子去氢：表示减少两个氢原子失氧：表示少一个氧原子：表示双键,3.举例,可的松,氢化可的松,命名,甾体激素,许多甾体激素能与硫酸、磷酸、高氯酸、盐酸等呈色，其中与与硫酸的呈色反应应用较广。,部分甾体激素药物与硫酸的呈色反应详见教科书表10-1,甾体激素的一般性质,呈色反应,1.与强酸的呈色反应,甾体激素的一般性质,呈色反应,2.官能团的呈色反应,（1）C17醇酮基皮质激素类药物醇酮基具有还原性能与氧化剂四氮唑盐反应呈色,醋酸泼尼松+氯化三苯四氮唑试液OH-红色,甾体激素的一般性质,呈色反应,（2）酮基C3酮基/C20酮基，均能与2，4二硝基苯肼、异烟肼、硫酸苯肼等羰基试剂呈色。,醋酸可的松或氢化可的松醇液加新制的硫酸苯肼试液，加热即显黄色。,（3）甲基酮黄体酮具有甲基酮结构，其碱性条件下的亚硝基铁氰化钠反应是专属鉴别反应。,甾体激素的一般性质,呈色反应,（4）有机氟含氟的甾体激素药物如地塞米松、氟轻松有机破坏后得到无机F-，显F-的鉴别反应,（5）酚羟基雌激素C3有酚羟基如己烯雌酚、雌二醇能发生三氯化铁反应,甾体激素的一般性质,沉淀反应,（1）C17醇酮基皮质激素类药物醇酮基具有还原性,与斐林试剂氧化亚铜沉淀（砖红色）与多伦试剂金属银沉淀（黑色）,甾体激素的一般性质,沉淀反应,（2）炔基,炔雌醇、炔诺酮有炔基与硝酸银试液反应产生白色的沉淀炔雌醇银盐沉淀炔诺酮银沉淀,（3）有机氯含有机氯的甾体激素药物如丙酸氯贝他索、丙酸贝氯米松有机破坏后得到无机Cl-，与硝酸银反应生成白色的氯化银沉淀。,甾体激素的一般性质,熔点测定,制备衍生物测定其熔点,利用甾醇、甾酮类药物与一些试剂反应生成酯、肟、缩氨脲，或利用醇制碱液水解甾体酯类生成相应的母体，然后测定其熔点进行鉴别。,雌激素与抗雌激素,雌激素,雌甾烷类（A环芳香类）1923年从卵巢提取物中发现，为最早被发现的甾体激素由雌性动物卵巢分泌产生促进雌性动物性器官成熟及第二性征发育主用于雌激素缺乏症、性周期障碍、绝经症状、骨质疏松及乳腺癌、前列腺癌等。常与孕激素组成复方避孕药,天然雌激素,雌二醇(Estradiol)、雌酮(Estrone)和雌三醇（Estriol）雌二醇雌酮雌三醇，活性比1:0.3:0.1,雌二醇,雌三醇,雌酮,雌激素与抗雌激素,雌激素的结构修饰,雌二醇在胃肠道及肝脏中迅速失活，因此口服无效。可做成霜剂或透皮贴剂通过皮肤吸收，也可做成栓剂用于阴道经黏膜吸收。为得到可以口服的雌激素，需进行结构修饰修饰目的：使用方便、能够口服、能够长效,成酯,炔基化,成醚、成酯,雌激素与抗雌激素,雌激素的结构修饰,炔雌醇（乙炔雌二醇）口服有效，活性是雌二醇的1020倍。,炔雌醚（炔雌醇-3-环戊醚）口服及注射长效雌激素。,尼尔雌醇（乙炔雌三醇的环戊醚），我国自行研制开发。活性小于炔雌醚，口服一片5mg可延效一个月。,雌激素与抗雌激素,苯甲酸雌二醇是3-位酯；戊酸雌二醇是17-位酯化衍生物。能在植物油中溶解制成长效针剂，注射后在体内酯酶水解的作用下，缓慢水解释放出雌二醇发挥作用。,雌激素与抗雌激素,雌激素的结构修饰,天然雌激素代用品,天然雌激素在动物体内含量较少，且来源非常有限，所以人们试图寻找结构简单、制备方便的代用品。通过对雌激素构效关系的研究发现，甾核对于雌激素的活性是非必需的，3-位和17-位的含氧功能基才是雌激素的药效结构。经过合成和筛选得到己烯雌酚，作用与雌二醇相近，比甾体雌激素便宜，而且可以口服。,雌激素与抗雌激素,抗雌激素,三苯乙烯类氯米芬(Clomifene)、他莫昔芬(Tamoxifen)。与雌激素受体有强而持久的结合力，但二者结合体不能进入靶细胞核，不能与染色体适当结合产生雌激素效应，从而达到雌激素拮抗作用。他莫昔芬因没有严重的不良反应而被广泛应用于不育症和乳腺癌的治疗中。,雌激素与抗雌激素,雌二醇Estradiol,雌甾-1,3,5（10）-三烯-3,17-二醇。,和硫酸作用显黄绿色荧光。,因结构上有酚羟基，具还原性，见光易被氧化变质。,有酚羟基，加三氯化铁呈草绿色，再加水稀释，则变为红色。,主用于治疗卵巢功能不全或雌激素不足所引起的各种症状，如子宫发育不全、功能性子宫出血、月经不调、原发性闭经及绝经期综合症等。,雌激素与抗雌激素,典型药物,（E）-4,4-（1，2-二乙基-1，2-亚乙烯基）双苯酚。又名乙底酚。,反式体有效，顺式体无效,因结构上有酚羟基、烯键，具还原性，见光易被氧化变质。,有酚羟基，加三氯化铁溶液，生成绿色配合物，缓缓变成黄色。,和硫酸作用显橙黄色，加水稀释后，颜色即消失。,己烯雌酚Diethlstilbestrol,主用于补充体内雌激素不足、乳腺癌、前列腺癌不能手术治疗的的晚期患者、预防产后泌乳、退（回）乳。,典型药物,雌激素与抗雌激素,又名三苯氧胺。,因结构上有烯键，具还原性，遇光不稳定，对紫外光敏感,本品与醋酐-吡啶（15）混合，水浴加热，溶液颜色由黄色变为红色,枸橼酸他莫昔芬TamoxifenCitrate,主用于治疗晚期乳腺癌和卵巢癌。,雌激素与抗雌激素,典型药物,雄激素与蛋白同化激素,雄甾烷类维持雄性生殖器官及第二性征发育具蛋白同化活性，能促进蛋白质合成和骨质形成，使肌肉生长发达，骨骼粗壮临床用于男性性腺机能减退症、无睾症及隐睾症；妇科疾病，如月经过多、子宫肌瘤、子宫内膜异位症；老年骨质疏松及小儿再生障碍性贫血,雄激素,1931年，科学家从15吨男性尿中提取到15mg雄素酮(Androsterone)1935年，科学家从公牛睾丸中分离出睾酮(Testosterone)，活性为雄素酮的610倍。,天然雄激素的发现,雄激素与蛋白同化激素,睾酮不足：作用时间短将17-羟基酯化，延长药效,雄激素的结构修饰,17-羟基丙酸酯化,17-羟基苯乙酸酯化,雄激素与蛋白同化激素,睾酮不足：易被破坏，不能口服17-位引入甲基，增加位阻，稳定性增加，可以口服。,雄激素的结构修饰,雄激素与蛋白同化激素,也叫蛋白同化激素促进细胞生长与分化，使肌肉扩增，骨骼及其强度增大降低雄激素活性，提高蛋白同化活性危害很大，为兴奋剂目录中的重点品种，需加强管制临床主要用于治疗病后虚弱及营养不良,同化激素,雄激素与蛋白同化激素,同化激素的结构修饰,苯丙酸诺龙：同化作用为丙酸睾丸素的12倍，作用持久，雄激素活性较小，既促进蛋白质合成又抑制氨基酸分解，并使钙磷沉积和促进骨组织生长等,雄激素与蛋白同化激素,同化激素的结构修饰,对A环进行改造，2位引入取代基或者4位引入卤素，也可以得到一些较好的蛋白同化激素，如羟甲烯龙(Oxymetholone)，蛋白同化作用是甲睾酮的3倍多，而雄激素作用只有1/2；司坦唑醇(Stanozolol)蛋白同化作用是甲睾酮的30倍。,雄激素与蛋白同化激素,蛋白同化激素与兴奋剂,蛋白同化制剂又称同化激素，老百姓俗称合成类固醇，是合成代谢类药物，具有促进蛋白质合成和减少氨基酸分解的特征，它的主要作用是可以促进肌肉增生，提高动作力度和增强男性的性特征。因为蛋白同化制剂、肽类激素滥用情况较为突出，危害也很大，所以全世界，包括中国在内把蛋白同化制剂、肽类激素都作为兴奋剂目录中的重点品种，加强管制。,雄激素与蛋白同化激素,知识链接,甲睾酮Methyltestosterone,17-甲基-17-羟基雄甾-4-烯-3-酮。,又名甲基睾丸素、甲基睾丸酮。,加硫酸-乙醇溶解，即显黄色并带有黄绿色荧光。,遇硫酸铁铵溶液，显橘红色，后变为樱红色。,为治疗子宫内膜异位症的首选药物，主用于男性性腺功能减退症、无睾症及隐睾症，绝经妇女晚期乳腺癌。,雄激素与蛋白同化激素,典型药物,17-羟基雌甾-4-烯-3-酮苯丙酸酯。,本品的甲醇溶液与盐酸氨基脲缩合，生成缩氨脲衍生物，熔点为182，熔融同时分解。,本品临床用于慢性消耗性疾病、严重灼伤、骨质疏松、骨折不易愈合、发育不良等。,雄激素与蛋白同化激素,典型药物,苯丙酸诺龙NandrolonePhenylpropionate,孕甾烷类，又称“女性激素”。卵巢的黄体细胞分泌，以孕酮（黄体酮）为主促进子宫内膜腺体增长，为接纳受精卵做好准备，又有保胎作用，与雌激素一起共同维持性周期及保持怀孕。临床主要用于预防先兆性流产、治疗子宫内膜异位症等妇科疾病。,孕激素,孕激素及抗孕激素,1903年，科学家首先发现，将受孕后的黄体移去，会导致妊娠终止。1934年，从孕妇尿中分离得到了黄体酮又称孕酮，很快就发现其维持妊娠的作用。,孕激素的发现,孕激素及抗孕激素,黄体酮口服易代谢失活，仅能注射给药结构改造的主要目的：获得可口服的长效孕激素。,孕激素的结构修饰,炔孕酮：雄性激素活性减弱，而口服后孕激素活性比黄体酮强15倍。,孕激素及抗孕激素,孕激素的结构修饰,炔诺酮：活性比炔孕酮更高,孕激素及抗孕激素,孕激素的结构修饰,黄体酮C6位用甲基取代，得到6-甲基衍生物醋酸甲羟孕酮，活性是黄体酮的20倍。进一步修饰，还可得到醋酸甲地孕酮和醋酸氯地孕酮，活性分别是黄体酮的12倍和50倍。,孕激素及抗孕激素,黄体酮Progesterone,孕甾-4-烯-3，20-二酮。又名孕酮。,C17位具甲酮基，有亚硝基铁氰化钠反应，显蓝紫色。为黄体酮特有专属的鉴别反应。,具有保胎作用，常用于先兆流产，习惯性流产、子宫功能性出血、月经失调及痛经，与雌激素类药物合用可作避孕药。,具酮基，与异烟肼缩合生成黄色的异烟腙,孕激素及抗孕激素,典型药物,典型药物,炔诺酮Norethindrone,17-羟基-19-去甲-17-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮。,具炔基，其乙醇溶液遇硝酸银试液，产生白色炔诺酮银盐沉淀。,临床常用于治疗功能性子宫出血、妇女不育症、子宫内膜异位等，并与炔雌醇合用作为短效口服避孕药。,孕激素及抗孕激素,与孕激素竞争受体并拮抗其活性。是终止早孕的重要药物。1982年，报道了第一个抗孕激素米非司酮。能干扰早孕并终止妊娠，但有抗糖皮质激素活性。抗孕激素奥那司酮(Onapristone)抗糖皮质激素活性较低。,抗孕激素,孕激素及抗孕激素,米非司酮Mifepristone,11-（4-二甲氨基）-17-羟基-17-（1-丙炔基）-雌甾-4,9-二烯-3-酮。,主要用于抗早孕，也可用于紧急避孕。,孕激素及抗孕激素,典型药物,炔雌醇Ethinylestradiol,3-羟基-19-去甲-17-孕甾-1,3,5（10）-三烯-20-炔-17-醇。,为口服、高效、长效雌激素，雌激素活性为雌二醇的78倍，为己烯雌酚的20倍。,和硫酸作用显橙红色，在反射光线下出现黄绿色荧光，将此溶液倾入水中，产生玫瑰红色絮状沉淀。,具炔基，其乙醇溶液遇硝酸银试液产生白色炔雌醇银盐沉淀。,主用于月经紊乱、子宫发育不全、前列腺癌等。和孕激素配伍组成各种复方制剂，用作口服避孕药。,孕激素及抗孕激素,典型药物,肾上腺皮质受脑垂体前叶分泌的促肾上腺皮质激素（ACTH）刺激所产生的一类激素。分为糖皮质激素（影响体内糖代谢）和盐皮质激素（影响体内水盐代谢）。具有孕甾烷基本母核，含有4-3-酮、20酮、21-羟基功能基。糖皮质激素应用较广，具有“四抗”作用。,概述,肾上腺皮质激素,糖皮质激素的“四抗”,“四抗”，即抗炎、抗免疫、抗毒和抗休克作用。抗炎：对各种原因引起的炎症都有抑制作用。主要用于改善炎症早期的红、肿、热、痛等症状，炎症后期防止粘连和疤痕形成。抗毒：表现为针对内毒素解热，改善中毒症状，但不能中和内毒素，对外毒素损害亦无保护作用。抗免疫作用：对细胞和体液免疫均抑制，但对细胞免疫抑作用更强，后者在大剂量时才明显。抗休克：超大剂量可对抗各种严重休克，特别是中毒性休克。糖皮质激素对血液与造血系统、中枢神经系统等也有广泛的影响。,肾上腺皮质激素,知识链接,C21位的修饰,糖皮质激素的结构修饰,氢化可的松C-21位羟基与醋酐反应，得到前药醋酸氢化可的松，稳定性增加，作用时间延长。,肾上腺皮质激素,可的松和氢化可的松脱氢，在C1-2位形成双键，分别得到泼尼松和泼尼松龙，抗炎作用增加，而副作用降低。,肾上腺皮质激素,糖皮质激素的结构修饰,C1位的修饰,在6位引入氟原子，抗炎作用大大增加，但盐皮质激素作用也大副增加，如醋酸氟轻松。,肾上腺皮质激素,糖皮质激素的结构修饰,C6位的修饰,在氢化可的松合成过程中，发现9-氟化物作用最强，但盐皮质激素活性也大大增强。后发现16-羟基代谢物，其糖皮质激素作用保留，盐皮质激素作用明显降低。此基础上合成得到曲安西龙，盐皮质激素作用降低。将曲安西龙的16-羟基和17-羟基与丙酮缩合后得到曲安奈德，作用更强。,肾上腺皮质激素,糖皮质激素的结构修饰,C9和C16位的修饰,用甲基替换16-羟基，不仅减弱了侧链的降解，还进一步增强了抗炎的活性和降低了盐皮质激素作用。如引入16-甲基的地塞米松和16-甲基的倍他米松。,肾上腺皮质激素,糖皮质激素的结构修饰,C9和C16位的修饰,肾上腺皮质激素,构效关系,醋酸地塞米松DexamethasoneAcetate,16-甲基-11,17，21-三羟基-9-氟-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮21-醋酸酯,又名醋酸氟美松。,具有17-醇酮基，具有还原性，能与斐林试剂反应生成砖红色沉淀。,具有醋酸酯结构，能与醇制氢氧化钾、硫酸反应生成醋酸乙酯的香气。,具有有机氟，有机破坏后能发生无机F-的鉴别反应。,用于过敏性与自身免疫性炎症性疾病。如结缔组织病，严重的支气管哮喘，皮炎等过敏性疾病，溃疡性结肠炎，急性白血病，恶性淋巴瘤等。,肾上腺皮质激素,典型药物,醋酸氢化可的松HydrocortisoneAcetate,11,17,21-三羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮-21-醋酸酯。,加硫酸溶解后，即显黄至棕黄色，并带绿色荧光。,加乙醇溶解后，加新制的硫酸苯肼试液，加热即显黄色。,用于抢救危重病人如中毒性感染、过敏性休克、严重的肾上腺皮质功能减退症、结缔组织病、严重的支气管哮喘等过敏性疾病，并可用于预防和治疗移植物急性排斥反应。,具有醋酸酯结构，能与醇制氢氧化钾、硫酸反应生成醋酸乙酯的香气。,肾上腺皮质激素,典型药物,曲安奈德TriamcinoloneAcetonide,9-氟-11,21-二羟基-16,17-(1-甲基亚乙基)双（氧）-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮。,又名曲安缩松。,主要用于治疗风湿性、类风湿性关节炎、支气管哮喘、过敏性鼻炎、荨麻疹、急性扭伤、肩周炎、腱鞘炎、滑囊炎、慢性腰腿痛、各种皮肤病（如神经性皮炎、温疹、牛皮癣、疤痕疙瘩、肥厚性疤痕等）。,长效的糖皮质激素药物，抗炎、抗过敏作用较强且持久，肌注后数小时内生效，经12日内达最大效应，作用可维持23周。,肾上腺皮质激素,典型药物,甾体激素药物的分类可按照药理作用或化学结构分类。其中按药理作用可分为肾上腺皮质激素与性激素，性激素又可分为雌激素、雄激素（蛋白同化激素）、孕激素。各类激素药物典型的结构特征雌激素：A环为苯环，C3位为酚羟基。代表药物有雌二醇、己烯雌酚；雄激素及蛋白同化激素：A环上有4-烯-3-酮。代表药物有甲睾酮、苯丙酸诺龙；孕激素：A环上有4-烯-3-酮，且黄体酮C17位上有甲基酮结构。代表药物有黄体酮；肾上腺皮质激素：A环上有4-烯-3-酮，C17有-醇酮基。代表药物有地塞米松、氢化可的松。,学习小结,甾体激素,甾体激素药物的分类可按照药理作用或化学结构分类。其中按药理作用可分为肾上腺皮质激素与性激素，性激素又可分为雌激素、雄激素（蛋白同化激素）、孕激素。各类激素药物典型的结构特征雌激素：A环为苯环，C3位为酚羟基。代表药物有雌二醇、己烯雌酚；雄激素及蛋白同化激素：A环上有4-烯-3-酮。代表药物有甲睾酮、苯丙酸诺龙；孕激素：A环上有4-烯-3-酮，且黄体酮C17位上有甲基酮结构。代表药物有黄体酮；肾上腺皮质激素：A环上有4-烯-3-酮，C17有-醇酮基。代表药物有地塞米松、氢化可的松。,学习小结,甾体激素,了解甾体激素药物的发展，熟悉药物结构修饰的目的和意义，掌握基本药物的结构特点、典型性质、作用特点，为激素药物的调剂、制剂、分析检验、贮存保管、使用等提供一定的理论基础。,甾体激素,学习小结,糖尿病是一种常见病。它是以血糖增高为特征的代谢紊乱性内分泌疾病,可出现“三多一少”（多尿、多饮、多食、体重减少出现疲乏和消瘦）等症状，严重时可发生酮症酸中毒，并能诱发多种并发症。降血糖药通过减少机体对糖的摄取或加快糖代谢，从而使血糖下降。,简介,胰岛素及口服降血糖药,概述,糖尿病与胰岛素,型糖尿病多发生于青少年，病人胰岛素分泌缺乏，必须依赖胰岛素治疗维持生命。型糖尿病多见于中、老年人，其胰岛素的分泌量并不低甚至还偏高，主要病因是机体对胰岛素不敏感（即胰岛素抵抗）。胰岛素抵抗是指体内组织对胰岛素的敏感性降低，外周组织如肌肉、脂肪对胰岛素促进葡萄糖摄取的作用发生了抵抗。胰岛素是由人体胰腺细胞分泌的身体内惟一的降血糖激素。糖尿病目前不能根治，但可以良好的控制。如果在医师的指导下，正确运用好现在的三类基本疗法，包括饮食、运动、降糖药物的综合疗法，而进行终生治疗，绝大多数患者可以同正常人一样生活和工作。,胰岛素及口服降血糖药,知识链接,降糖药,胰岛素类：胰岛素等,口服降糖药,磺酰脲类：甲苯磺丁脲格列本脲等,双胍类：二甲双胍等,-葡萄糖苷酶抑制剂：阿卡波糖等,促进胰岛素分泌剂：瑞格列奈等,噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂：吡格列酮、罗格列酮等,胰岛素及口服降血糖药,分类,是胰脏-细胞分泌的一种肽类激素，是治疗型糖尿病的有效药物。1926年，科学家首次从动物胰脏中提取分离得到胰岛素结晶，1955年阐明其全部氨基酸序列的一级结构，1965年我国科学家首次将胰岛素人工合成成功。,胰岛素Insulin,胰岛素及口服降血糖药,典型药物,胰岛素Insulin,人胰岛素的化学结构由51个氨基酸组成。分成两个肽链：A链含21个氨基酸；B链含30个氨基酸。,胰岛素及口服降血糖药,典型药物,胰岛素Insulin,酸碱两性，易溶于稀酸或稀碱溶液，在微酸性（pH2.53.5）中较稳定，在碱性溶液中易破坏。对热不稳定，在冷处（210）保存，但要防止冻结。可被蛋白酶水解，因此易被消化液中的酶破坏，故口服无效，必须注射。,胰岛素及口服降血糖药,典型药物,胰岛素Insulin,胰岛素及口服降血糖药,典型药物,超短效：注射后15分钟起作用，高峰浓度12小时；短效(速效)：注射后30分钟起作用，高峰浓度24小时，持续58小时；中效(低鱼精蛋白锌胰岛素)：注射后24小时起效，高峰浓度612小时，持续2428小时；长效(鱼精蛋白锌胰岛素)：注射后46小时起效，高峰浓度420小时，持续2436小时；预混：即将短效与中效预先混合，可一次注射，且起效快(30分钟)，持续时间长达1620小时。市场常见的有30%短效和70%中效预混和短、中效各占50%的预混两种。,主要的胰岛素类似物,赖脯胰岛素（insulinlispro）：是将人胰岛素B28位上的脯氨酸与B29位上的赖氨酸对换，重组成一种新的人胰岛素类似物。门冬胰岛素（insulinaspart）：将胰岛素B28位的脯氨酸替换成门冬氨酸，其生物活性没有改变，但自我聚合能力低于人胰岛素。甘精胰岛素（insulinglargine）：将人胰岛素的A21位天冬酰氨换成甘氨酸和在B30位苏氨酸后加两个精氨酸。地特胰岛素（insulindetemir）：是将胰岛素B29位赖氨酸的N上14-碳肉豆蔻酰化，该脂肪酸侧链与血浆清蛋白结合从而产生长效作用。,胰岛素及口服降血糖药,知识链接,甲苯磺丁脲Tolbutamide,4-甲基-N-（丁氨基）羰基苯磺酰胺。,又名D-860。,磺酰脲类主要是通过刺激胰岛素分泌，减少肝脏对胰岛素的清除，降低血糖，对正常人及糖尿病人均有降糖作用。用于治疗轻中度型糖尿病。,具磺酰脲结构，显弱酸性，可溶于氢氧化钠溶液中。,具磺酰脲结构，酸性溶液中受热易水解，生成甲苯磺酰胺。,胰岛素及口服降血糖药,典型药物,格列本脲Glibenclamide,N-2-4-（环己氨基）羰基氨基磺酰基苯基乙基-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺。又名优降糖。,属于强效降糖药，其降糖作用是同等剂量甲苯磺丁脲的200倍，用于治疗中、重度型糖尿病。,具磺酰脲结构，干燥条件下贮存较稳定，对湿度比较敏感，易发生水解。,第二代磺酰脲类口服降糖药的代表药。,胰岛素及口服降血糖药,典型药物,盐酸二甲双胍MetforminHydrochloride,1，1-二甲基双胍盐酸盐。,双胍类主要是增加葡萄糖的无氧降解和利用，增加骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖氧化和代谢，减少对葡萄糖的吸收，抑制肝糖的产生和输出，降低血糖。有利于降低餐后血糖和控制空腹血糖。,水溶液加10%亚硝基铁氰化钠溶液、铁氰化钾试液和10%氢氧化钠溶液，放置后显红色。,因有胍基，二甲双胍显强碱性，其pKa值为12.4。,胰岛素及口服降血糖药,典型药物,降糖药的重点是胰岛素的基本性质、按作用时效的分类特别是预混胰岛素的构成。学习领会格列本脲、甲苯磺丁脲、盐酸二甲双胍的结构及其特点、理化性质及临床用途