注射用辅料标准制定和安全性ppt课件

注射用辅助材料标准的制定和安全性，中国食品药品检定研究院包装材料和药用辅助材料检定所孙会敏，01，03，02，04，背景介绍，目录，注射级药用辅助材料标准，注射级药用辅助材料对注射剂安全性的影响，感谢，一，背景介绍，近年发生的药害事件是药用辅助材料，特别是注射用药用辅助材料对药品的安全性和一、新英格兰协调中心(NECC )事件：01，02，03，04， 按照生产指令不使用无菌药用辅助材料和原料，无菌现场被污染，甲泼尼龙乙酸酯(MPA )终于被真菌污染，灭菌盒被污染，事件回顾： 2012年9月，美国爆发严重的脑膜炎流行，疫情流行导致9个州的64名患者死亡，疫情的原因是2015年1月，美国司法部决定以二级杀人罪起诉新英格兰调合中心的14名员工。 美国FDA调查污染的主要原因是：拟实施认可管理的药用辅助材料清单(第一批)、5、拟实施认可管理的药用辅助材料清单(第一批)、微球材料、合成技术对其控制性能有很大影响，6、2、注射用辅助材料对注射剂安全性的影响、01、 04、02、03、注射用药用辅助材料中有毒有害杂质注射用药用辅助材料的特殊毒性、注射用药用辅助材料被污染、制剂无末端灭菌技术、注射剂生产企业错误地使用药用辅助材料、a、c、b、1、注射用药用辅助材料中的有毒有害杂质、注射用药用辅助材料中的过敏性杂质， 注射用药用辅助材料中溶血性杂质、注射用药用辅助材料中刺激性注射用药用辅助材料中的过敏性杂质乳糖(残留蛋白)是乳糖的生产工艺流程图：牛奶发酵后得到的乳清(干物质、乳糖、脂肪、灰分) 脱脂蛋白去除蒸发浓缩冷却结晶母液分离结晶的清洗清洗水的分离干燥粗乳糖溶解压滤结晶的分离母液的清洗干燥粉碎筛选包装原料乳清中的残留蛋白为注射用乳糖过敏源即注射用药用辅助材料中的过敏杂质乳糖(残留蛋白)， y=-44.906.8405 (r=0. 9994 ) 10 ppm500 ppm，39次乳糖中残留蛋白氮含量在11.5ppm-99.3ppm之间，根据口服水平标准，39次样品合格，但此次取样的39次乳糖样品来自注射剂厂家国内外没有注射级乳糖的法定标准，国外肺部给药吸入级乳糖的残留蛋白氮含量规定为32ppm，国家食品药品监督管理局在新药用辅料非临床安全性评价指导原则将注射用辅助材料和肺部给药辅助材料的安全性分为一类，因此本次抽检的注射级乳糖残留蛋白氮含量限定为32ppm， 根据该标准，39次样品中有14次不合格，不良率值得36%关注的是，并非所有海外产品的残留蛋白氮含量都合格，企业不能完全迷信海外产品的质量。 如果乳糖用于注射，在购买原料后，企业必须首先精制使用残留蛋白。 易引起过敏反应的药用辅助材料目录，2、注射药用辅助材料中溶血性杂质卵磷脂，磷脂主要是从大豆和蛋黄中提取的混合物，其主要成分是磷脂酰胆碱，同时还包括磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、 含有鞘磷脂等磷脂成分，目前药用磷脂主要是大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、磷脂的重要用途之一是制备注射用乳剂和脂质体等。 注射用药用辅助材料中的溶血性杂质 -卵磷脂，注射用药用辅助材料中的溶血性杂质 -卵磷脂，与含有2个脂肪酸链的具有高亲油性的普通磷脂相比，由于溶血性磷脂的亲油性和亲水性平衡，因此溶血性磷脂加快了细胞膜和细胞浆的交换速度低浓度时，溶血磷脂可改变红细胞的形状，形成棘皮细胞。 浓度为210-4M时，溶血磷脂可溶解细胞膜。注射用药用辅助材料中溶血性杂质卵磷脂、KetanHippalgaonkaret.al .AAPSPharmSciTech、(2010 )、磷脂生产过程中水解生成LPC/LPE的乳剂灭菌过程中磷脂水解生成LPC/LPE、15， 注射用药用辅助材料中溶血性杂质卵磷脂、ChristophWabel(1998 )、Ph.D.thesis、注射用药用辅助材料中的溶血性杂质卵磷脂、christophwabel (1998 ) ph.d.thesis、二乙基丙二醇，2006年在中国发生“齐二药事件”的齐齐哈尔第二制药有限公司，实际购买了二甘醇“假丙二醇”，制备了“布里安托卡辛注射液”，造成十几人死亡。 3、注射剂生产企业误用药用辅料18、色谱条件：极性弹性石英毛细管柱，固定液为聚乙二醇(PEG-20M )。 初始温度为50，保持5分钟，以每分钟5速度上升到220。 试料注入口温度为220，检测器温度为250。 1 .异丙醇； 2 .正丙醇； 3 .二甲基甲酰胺； 4 .乳酸乙酯； 5 .二甲基乙酰胺； 6 .二甲基亚砜； 7.1，2 -丙二醇； 8.1，3 -丁二醇； 9.1，3 -丙二醇； 10 .苄醇； 11 .二甘醇12 .肉豆蔻酸异丙酯； 13 .三乙酸甘油酯； 14 .甘油15 .油酸乙酯； 16 .苯甲酸苄酯、国家药局委员会发表了注射剂中16种常用辅助材料和相关杂质的测定方法，丙二醇、二甘醇、二甘醇、注射剂生产企业错误使用药用辅助材料，19、4、注射用辅助材料特殊毒性，苄醇：注射剂常用溶剂、防腐剂和镇痛剂毒副作用：易引起婴儿脑室内出血、溶血、低血压、局部刺激和臀肌挛缩症等。 1、含有苄醇的注射液，在说明书中必须明确记载“本产品含有苄醇，禁止儿童肌肉注射使用”2 .另外，对于使用苄醇作为溶剂的注射剂，在说明书中记载“本产品使用苄醇作为溶剂，不能用于儿童肌肉注射、苄醇，20，3，注射用药辅助材料的特殊毒性(其他醇类药用辅助材料注射后的副作用)，21，我国药用辅助材料行业现状，2011年行业顶尖企业市场占有率仅为15.20%，我国注射用药辅助材料行业现状，注射用药辅助材料生产企业自主提高质量的主导性不强，注射用药三、符合注射用要求的药用辅助材料药典标准少，甘油(注射用)、甘油(注射用)、PLGA (注射级) PEG系列(注射级)大豆磷脂(注射级)卵黄卵磷脂(注射级)活性炭(注射级)丙二醇(注射级)氯化钠(注射级) 注射级药用辅助材料标准应注意的项目，药用辅助材料检查项目，三，注射用辅助材料药典标准，25吐温80 (注射用标准)，2010版药典比2005版药典增加过氧化值，砷化物盐，环氧乙烷，二氧化六环检查项目，10批环氧乙烷超标，7批样品的21次中有11次不及格。 具体结果如下表： 27次/21次，吐温80 (注射用基准)、吐温系表面活性剂的定义和结构式，药用辅助资料手册第4版(郑俊民译)、吐温80 (注射用基准)、不同脂肪酸链长度影响不同型式的吐温亲水亲油平衡值，脂肪酸链长度亲酯性强，亲水亲油平衡值(HLB )值低2010版药典标准不合格率为62%，不合格项目为过氧化值(7次)、环氧乙烷(4次)、二恶烷(2次)、酸值(1次)、粘度(1次)共11次样品不合格，吐温80 (注射用标准)、Q1.残留溶剂、Q2.紫外吸收，结论：国内吐温80的老工艺产品在234nm波长下较强这里的吸收峰也不是原料油酸、山梨糖醇、过氧化氢水、乙二醇、二甘醇、过氧化氢水的氧化原料，因此该峰可能是旧工艺的副产物峰或原料中的杂质。Q3 .分子量分布，Q4 .脂肪酸组成，Q4 .脂肪酸组成注射级产品数据，国产注射级山梨酯80可满足2015版药典公告稿的要求。 根据药局委员会关于聚山梨酯80（供注射用）质量标准起草情况说明的复函 (国药局总发2014351号)检测了3家厂家的5次注射级样品。 与、安全性有密切关系的质量问题、质量、纯度、厂家违法添加过氧化氢，吐温80自身成分复杂，过氧化氢含量测定、成分分离、结构、过氧化氢含量测定、过氧化氢含量测定、过氧化氢含量测定、结果、成分分离和结构确认、x、y、x y z w=20、 图1-1山梨酯80的理论结构式成分的复杂程度：母核的不同(山梨糖醇酐、山梨糖醇酐)；脂肪酸种类的不同(油酸、亚油酸、棕榈酸、硬脂酸等)；油酸酯化程度的不同(单、二、三、四酯)；环氧乙烷的成分分离与结构实证，液相条件改善，文献报道方法：进一步分析方法：吐温80，色谱条件：柱： AgilentSB-C8(250 x4.6mm，5um )； 流动相A:2%甲酸水； 流动相B:2%甲酸异丙醇，柱： aiglenntechlipsexdb-C18 (4.6x 150 mm，5m )柱温度： 30； 流速：1mL/min； 样品体积： 20L； 检测器： Alltech蒸发光散射检测器、Impactor“off”模式、漂移管温度： 100、N2流量1.0L/min； 流动相： A=甲醇B=四氢呋喃； 梯度洗脱：04.9min:100%B向90%B转移，5.018.9min:90%B向20%B转移，1919.1:20%B向100%B转移。 药用辅助材料手册：山梨糖醇与约20摩尔环氧乙烷共聚的混合物：母核的差异(山梨糖醇酯、异山梨糖醇酯)油酸酯化程度的差异(单、单、三、四酯)环氧乙烷聚合度的差异。 成分分离与结构实验、成分分离与结构实验、未酯化极性成分、不同母核与酯化程度的油酸酯、成分分离与结构实验、9种成分的155种物质、成分分离与结构实验、斑马鱼模型急性毒性调查、贝氏犬急性毒性试验、贝氏犬急性毒性试验、分子量范围： 1，MW=55 2、MW=1000-1500； 3、MW=1500-2000； 4、MW=2000-2500； 5、MW=2500-3000； 6、MW=3000-3500； 7、MW=3500-4000； 8、MW=4000-5000； 9、MW=5000-6000； 10、MW=6000-8000； 11、MW=8000-10000； 结论分子量分布狭窄，集中于1000-3000的吐温80，Beagle犬静脉注射后过敏反应低，吐温80体外分子量分布研究可预测体内过敏反应强弱，吐温-80质量与安全性的相关性研究种不同， 经文献总结，将吐温80种过敏反应存在明显差异的20%(200mg/kg )吐温80注射液静脉注射到食蟹猴体内，仅猴子血压略有下降，未见过敏反应(数据由中检安定评价中心提供)，恒河猴为