药物设计原理和方法

.3.3价基团的电子等排出体、3.3.1脂肪族的3价等排出体中最常见的3价电子等排出体是-CH=和-N=的变换，广泛应用于新药设计。3.3.1.1胆固醇的C20和C25被n取代，得到的化合物(2)是体内胆固醇生物合成的强力抑制剂。3.3.1.2抗抑郁药地西泮(3)、诺替林(4)和脯氨酸(5)为三环类抗精神病药，互为三价原子等序列转化。3.3.2芳环等排体芳环与芳杂环之间的转化常与三价原子或片段的等排取代有关，其中苯环与吡啶环的转化更为常见。 用吡啶环取代苯环，可以增加分子的极性和盐。3.3.2.1H1受体拮抗剂芬太敏(7)、托吡胺(8)、美沙林(9)均为H1受体拮抗剂。3.3.2.2氟沙星类抗菌药诺沙星和诺沙星也是环中-CH=和-N=的转化，两者都保持了高抗菌活性。3.3.2.3H2受体拮抗剂、3.4四取代原子的电子等排出体包括季碳和季硅原子、季铵、季磷、季砷离子等，其中最常见的是季碳代替季氮离子。 肉碱转移酶(CAT )抑制剂有望治疗糖尿病。 将肉碱(10 )的羟基用氨基取代为化合物(11 )，再将叔丁基取代为三甲铵基(12 )，对CAT有抑制作用。3.5环和非环电子等排体雌激素刺激剂雌二醇的开环类似物已经雌二醇也具有雌激素活性。 为了维持两个酚基和两个乙基与雌激素受体结合的空间上适当的位置，乙烯雌性分子中间的反式双键是非常重要的。3.5环和非环电子等排体雌激素刺激剂雌二醇的开环类似物已经雌二醇也具有雌激素活性。 为了维持两个酚基和两个乙基与雌激素受体结合的空间上适当的位置，乙烯雌性分子中间的反式双键是非常重要的。2.4前药原理、前药(Prodrug ) :体外活性小或惰性，在体内经酶与非酶的化学反应，释放活性物质发挥药理作用的化合物。 前药原理(Prodrug ) :为了改善药物的药学、药动学或药效学性质，将药物(原药)与某一载体化学结合形成新物质，改变原药的物理化学性质，克服原药学或药动学缺陷或障碍后，在体内经酶或非酶化学反应，转化为原药发挥药效、影响临床应用的药剂学性质：化学不稳定性； 溶解性差； 引起患者不能接受的味道和气味刺激性和疼痛。吸收性：难以通过细胞膜或血脑屏障，难以吸收的第一过效果：进入血液循环前代谢的长期性：吸收或去除过快，可发挥长期治疗作用的毒性：局部刺激或不适当分布引起副作用的特异性较低的分布。 影响临床应用的药代动力学性质：影响临床应用的药效学性质：选择性不高引起的副作用。针对应该克服的原药缺点，在确定达到最大效果或最大运输效果的物化性质的同时，确定前药的载体结构和所具有的物化性质，用所希望的靶器官释放原药。 建立前药的设计策略：设计的前药是：在原药的最佳功能基础上结合载体基团。 原药与载体结合化学稳定，体内通过酶或非酶。 作用释放原药，必须明确前药在体内的活化机制。 前面。 药物必须容易合成和纯化。 必须在体内定量地转化为原料药。 而且，变化的速度需要充分的反应动力学，保持靶器官的作用浓度。 与前药分解的载体分子应无生物活性。、适于衍生化的功能基团和衍生物：醇的羟基或酚的羟基可衍生为酯或活性醚的羧基可衍生为酯或酰胺； 氨基(包括胺、酰胺、酰亚胺)被烷氧基羰酰胺诱导，提高2.4.1生物利用度的前药，原药分子中含有羟基、羧基、磷酸基的话，极性强或有电荷，因此难以吸收。 应用前药原理引入酯键可提高脂溶性，改善脂/水分配系数，有利于肠道吸收或克服首次效果。2.4.1.1血管紧张素受体拮抗剂坎沙坦分子含有两个酸性基团羧基和四唑基，胃肠吸收性差。 羧基作为碳酸-羧酸酯前药后，提高生物利用度，作为长期降压药。2.4.1.2抗病毒药脂联素是抗乙型肝炎和HIV病毒药，其作用环节是抑制病毒的逆转录酶。 由于分子中具有游离电荷的膦酸基不利于吸收，因此制成双吡咯甲氧基甲酯前体后，脂溶性增加，生物利用度提高。2.4.1.3角鲨烷合成酶抑制剂BMS-187745是角鲨烷合成酶抑制剂，可抑制胆固醇的合成。 但是，由于分子中含有膦酸基和磺酸基，存在很多电荷，难以经口吸收，制成双酯(BMS-188494 )增加了对脂相的分配性，提高了生物利用度。2.4.2增加水溶性前药，酸性、碱性、盐类药物水溶性小，因此有些药物对注射剂不方便的吸收有影响。 一般可以制成适当的水溶性盐类。2.4.2.1磺胺嘧啶钠：水溶性差的磺胺嘧啶成钠盐，可增大水溶性供注射用。2.4.2.2柔红霉素盐酸盐：柔红霉素微溶于水，制成水溶性好的盐酸盐，供注射用。 2.4.2.3甲硝唑磷酸酯钾对于某些水溶性差的醇类药物，可以制成具有亲水性基团的酯成盐。 甲硝唑是抗原虫药，对螨有良好的杀菌作用，是药用化妆品皮肤螨灵的主要成分，但水溶性差，常在药物中析出，有沙粒感。 制成磷酸酯钾盐可提高水溶性。2.4.2.4柔性柔性(Parecoxib )为戊氧基(Valdecoxib )水溶性惰性前体药物，非肠道给药的选择性COX-2抑制剂，治疗术后疼痛。2.4.2.5UR-14048西混频器(Cimicoxib )对COX-2的选择度为660。 抗炎活性优于罗非昔布和塞来昔布，耐GI性好。 目前正处于期临床。 将混合物制备成水溶性磷酸氨基前体药物UR-14048，现已在临床前研究，作为非肠道给药用于急性疼痛的治疗。JMedChem，2003，46 (16 ) :463-3475 jmedchem，2004，47 (22 ) :579-5582，2.4.3药物延长作用时间前药物运输和代谢快，作用时间短，需经常用药，导致明显谷效应或制作适当的前药可以延长药物的作用时间。2.4.3.1吩噻嗪类药物的荧光素盐酸盐肌注剂，代谢快，药效只能维持一天，将其酰化为己酸酯和癸酸酯，用油性溶剂给药后，从贮脂库缓慢释放荧光素盐酸酯和癸酸酯，2.4.3.2双吡咯沙星吗啡是多巴胺受体激动剂，用于帕金森病的治疗，口服作用时间短，生物有效性差，但被双吡咯沙星吗啡修饰，体内缓慢分解原药，延长作用时间。2.4.3.3多巴胺酸酰胺多巴胺是受体和多巴胺受体激动剂，使血管扩张，其缺点是静脉滴注，N-丙氨基多巴胺可口服，作用时间延长，是高血压肾血管扩张剂。原药与载体的结合过于紧密，原药释放速度慢，得不到充分有效浓度的水解作用过快，因稳定性问题制剂和贮藏变得困难。 因此，设计酶促药物是一个重要的方向。2.4.4利用特异酶降低药毒副作用，前药的设计仅仅是化学水解缺乏选择性作用，有很大的局限性。 利用靶细胞特有的酶系统激活前药，是提高药物选择性的重要方法之一。 以抗癌剂为含有酶基质结构的前药，在癌细胞的特异酶作用下，释放原药发挥治疗作用。 该方法又称前药单疗法(Prodrugmonotherapy )。 2.4.4.1前药单疗法、2.4.4.1前药单疗法纤溶酶作为一种蛋白酶在癌浸润和转移过程中，参与基质分解活化、肿瘤生长和血管生成等作用。 在体内主要作为原生质体存在，在癌组织中被尿激酶的纤溶酶原激活因子激活。为了进入阿奇霉素和红霉素等抗癌药物的癌组织发挥杀伤作用，将纤溶酶原基质三肽通过连接基团与阿奇霉素和红霉素连接，得到相应的前药，毒性大幅度降低。 卡他滨是位点选择性的前药，多阶段反应转化为氟尿嘧啶。 经口易吸收的是，首先在肝脏被酯酶水解成氨基碳酸酯(1)，自动脱羧生成5-脱氧- 5氟胞嘧啶(2)，在肝脏和肿瘤细胞中将胞嘧啶脱氨酶代谢成5-脱氧- 5氟尿嘧啶(3)，最后只在肿瘤细胞中生成尿苷、纳米酮由于酚羟基的存在首次有效，易于代谢氧化，口服生物利用度仅为1%，酯化成前药后，水杨酸酯和邻氨基苯甲酸酯的生物利用度明显提高，但苯甲酸酯没有得到改善，是由于酯酶水解2.4.5克服首效前药，多数抗生素有较强的苦味，药剂学调味方法无效。 氯霉素、红霉素有苦味，酯化后修饰为氯霉素的棕榈酸酯、红霉素的丙酸酯更有苦味。更有苦味。 抗疟疾药奎宁也有苦味，酯化成碳酸乙酯前药苦味消除。 2.4.6消除药物恶臭的前药，多数碱性药物的苦味可变成盐来消除或减弱，N-环胺酸盐类带甜味，有快感。 氯苯之类的马来酸盐味道很苦，但其N-环在氨基磺酸盐中苦味很少。2.4.7改善药物在特定靶器官释放的前药，理想的前药应输送至预定靶器官，在酶或非酶作用下释放原药发挥疗效。2.4.7.1柳氮磺胺吡啶5-氨基水杨酸是治疗溃疡性结肠炎的有效药物，但不能口服。 由于易被胃肠道吸收，与磺胺嘧啶重氮结合，口服选择性前药柳氮磺胺吡啶后，胃和小肠不吸收，结肠被褥分解，释放原药发挥疗效。或者，也可以作为偶氮水杨酸，其前药也同样具有在特定的靶器官(结肠)释放原药的特色。2.4.7.2奥美拉唑是一种抗溃疡前药，不能直接抑制质子泵，是弱酸性的，可集中在低pH的泌酸细胞中，在酸性条件下使奥美拉唑转化为活性化合物。 因为这个活性物质难以穿过带有阳离子的细胞膜，所以滞留在作用部位。 另一方面，在身体的中性部位，前药稳定，几乎不会变成活性化合物。 评价药物应从药效和毒性两方面进行测定。 通常，药效与毒性的关系用药物治疗指数(Therapeuricindex，TI )表示。 2.5软药设计(Softdrugdesign )、药物毒性相关因素多，有些属于药物本身固有毒性，更多与体内代谢产物有关。 T(D)=Ti T(DiDn) T(MiMn) T(IiIn )，软药：指具有疗效或生物活性的化学实体，在体内发挥药效达到治疗目的后，以预期的代谢途径和受控代谢速度代谢，转化为无毒、无活性的代谢物。 软药通常局部表现出药理作用，分布或扩散到其他部位，迅速使代谢失活，避免副作用和毒性。软药失活过程是单一的低能量和高容量的酶反应。 整个分子是先导物的生物电子等排出体，结构极其类似。 易代谢的部分位于分子的不重要部分。 易代谢部分被酶水解，但分子骨架稳定。 易代谢部分代谢是药物失活的主要方法或唯一方法。 通过易代谢部分附近的立体和电气因素来控制可预测的代谢速度。 代谢产物无毒、低毒或无明显生物活性。 代谢过程中不产生高度反应活性的中间体。 软药设计的基本原则：最常用的酶系是水解酶，其中酯酶广泛分布于体内，常用作软药设计的靶点(引起软药失活的酶蛋白)。inactive metabolite-basedsoftrug是一种广泛应用成功的药物。 以已知的药物和惰性代谢物为先导物，通过化学修饰和向电子等排出体的转变，设计的新化合物具有活性，但经过进一步代谢后变成了惰性物质。 基于2.5.1惰性代谢物的软药、2.5.1.1皮质激素软药的传统甾体抗炎药虽然被广泛应用，但有很多副作用，尽管局部使用皮肤或肺药，仍可进入血液循环，引起全身副作用，如抑制肾上腺、抑制骨骼或生长等但皮质激素在体内可以发生各种氧化和还原代谢，这为软药的设计提供了多点反应的依据。设计策略：表现局部必要的药理作用，无全身作用。 因此，软药的内在活性、水溶性脂溶性、组织分布、蛋白结合率和代谢失活率等都需要适当的配置。氢化泼尼松龙等在体内排名第17位的羟乙基酮基有时会氧化成为惰性羧基，它是软药设计的好先导物。 将其修饰为氯替尼，成为副作用少的软药，用作滴眼剂，治疗炎症性和过敏性眼病。 氯苯酚吸收血液循环后迅速代谢成惰性代谢物，从尿和胆汁中排出。2.5.1.2雌激素软药雌二醇的16位含有羧基时，没有雌激素活性，但酯化后有雌激素活性，给药后立即被酯酶水解失活。2.5.1.3阿片镇痛软芬太尼等体内代谢产物经侧链羧酸化，成为无镇痛活性的极性化合物，但羧基酯化，瑞芬太尼为超短时阿片镇痛药，t1/2为1021min，比芬太尼短，活性相当大，无积累作用原则：有多种活性代谢物(中间体)时，只要活性和药代动力学条件允许，始终选择最高氧化状态的活性代谢物作为软药。 因为活性的最高氧代谢物通常只要进一步代谢就能生成惰性的最终代谢物。 基于2.5.2活性代谢物的软药，多种药物可以发生多级氧化代谢，生成的中间体和产物具有与原药类似的生物活性，常常可以从中产生活性。 丁基流是非选择性受体拮抗剂，分子中的乙基被活性仲醇基、酮基代谢物氧化代谢，最后是惰性羧基代谢物。 ED50和半衰期对大鼠心动过速抑制作用见表。 根据表中的数据和最高氧化代谢物的原则，作为基于活性代谢物的软药，应该选择酮丁基流动。软类似物的结构与先导物类似，但在分子中有容易代谢的部位。 其理化性质、分子形状与受体的互补性必须与先导物相同或类似。 2.5.3软类似物的设计，2.5.3.1软抗心律失常药口服抗心律失常药ACC-9358体内代谢成惰性羧酸化合物。 苯胺基被芳烷基取代后，得到的酯具有类似的抗心律失常作用，体内半衰期短(3.5min和7.1min )，易被酯酶