生物药剂学药物代谢

第五章药物的代谢,荆楚理工学院张冕,本章要求,掌握药物的代谢酶及代谢部位；掌握药物的代谢反应类型；掌握药物代谢的影响因素；了解药物代谢在制剂设计中的应用,药物的代谢,概念：药物在体内被吸收、分布的同时，在体内各种酶或体液环境的作用下，其化学结构发生了转变的过程，称为代谢，也叫生物转化。意义：机体摄取的药物或因某种原因在机体内生成异常成分时，必须转变成容易排泄的形式，亦即降低脂溶性，变成极性大的物质，以便于排泄，这就是代谢的过程。结果：代谢使药物的药理活性发生改变。,二、药物代谢与药理效应1.代谢使药物失活(普鲁卡因水解成无效物）；2.代谢使药物活性降低（氯丙嗪去甲氯丙嗪）；3.代谢使药物活性增强（非那西丁对乙酰氨基酚）；4.代谢使药理作用激活（前体药物活性成分，如左旋多巴）；5.代谢产生毒性代谢物（异烟肼）。药物代谢药效强弱，时间长短，影响用药安全性,代谢使药物失活(普鲁卡因）,抗精神失常作用降低,代谢使药物活性降低（氯丙嗪）,代谢使药物活性增强（非那西丁）,解热镇痛药解热镇痛药,硝酸异山梨酯,5-单硝酸异山梨酯,2-单硝酸异山梨酯,缓解心绞痛作用更持久,异烟肼,乙酰异烟肼,乙酰肼,乙酰化,水解,抗结核药,有肝毒性,COCH3,代谢产生毒性代谢物（异烟肼）,一、药物代谢酶,药物在体内进行代谢时，大多数情况下要依赖酶的催化，主要位于细胞的内质网、微粒体、溶酶体等位置上，依据药酶的存在位置分为两大类：,微粒体药物代谢酶系,微粒体是肝细胞匀浆超速离心后的沉淀物，实际上是内质网碎片形成的微粒。光面内质网：含有大量药物代谢酶，与药物的氧化代谢密切相关粗面内质网：含大量核糖体，主要与蛋白质合成有关哺乳动物肝微粒体中存在一类氧化反应类型极为广泛的氧化酶系，称为肝微粒体混合功能氧化酶系统，或称单加氧酶。,在药物代谢中P-450是氧化反应催化过程中的重要物质。P-450是人们在肝脏微粒体中发现的一种色素，它与一氧化碳结合后在450nm处有明显的吸收，故得名。肝微粒体混合功能氧化酶系统催化氧化反应特异性不强，可作用于多种反应。,底物与氧化型P-450结合形成复合物，接受从辅酶II传递的电子，然后与氧结合生长成底物-P-450-活性氧复合物，再接受第二个电子，将含氧复合物还原。,非微粒体酶系,存在部位广泛：肝脏、血浆、肾、肠黏膜等只催化少数药物如：阿司匹林水杨酸、葡萄糖醛酸结合物,二、代谢部位,1.肝肝细胞微粒体中有代谢酶；肝脏血流量大，药物大量分布肝脏是药物代谢的主要部位2.消化道胃肠中消化酶、肠道菌丛微生物产生的酶类如：异丙去甲肾上腺素，药理活性OPIV肠壁中形成硫酸结合物3.肺与药物相关的代谢酶浓度较低4.皮肤表皮也可进行几种药物代谢反应。肾上腺固醇类，5-氟脲嘧啶可在皮肤代谢。,二、代谢部位,5.脑代谢活性不高，但血脑屏障的脑毛细血管的内皮细胞中代谢酶活性高。如：左旋多巴多巴胺（多巴胺脱羧酶）治疗帕金森病6鼻粘膜代谢酶活性低，挥发性物质进入体内最初的接触部位。如：烟草中二乙基亚硝胺代谢产生毒性癌变7.肾脏-分布着细胞色素P-450的单氧化酶和前列腺素过氧化物合成酶。,首过效应与肝提取率,首过效应是指药物被吸收后未到达全身循环之前即被代谢的现象。肝脏提取率药物在肝中减少的比例,肝清除率CLh-单位时间内有多少体积血浆中所含的药物被肝脏清除掉。单位是ml/min或L/hQ肝血流量,三、代谢反应的类型,第一相反应氧化、还原、水解大多脂溶性药物代谢后生成极性基团，极性增大，脂溶性降低，利于排泄。第二相反应结合反应药物的极性基团；第一相反应生成极性基团（第一相反应生成物可能直接排泄出去，或经结合反应以结合物形式排泄）。,氧化反应,1、微粒体酶系的药物氧化侧链烷基的氧化O、N、S-烷基的氧化N-氧化、S-氧化芳环、非芳环的羟化脱氨基化、脱硫作用2、非微粒体酶系的药物氧化醇、醛的氧化胺的氧化嘌呤类的氧化,侧链烷基的氧化（甲基被氧化成CH2OH后进一步氧化生物醛或酸）,O、N、S-烷基的氧化,对乙酰氨基苯乙醚（非那西丁）,N-氧化、S-氧化（可导入硫氧键各氮氧键）,羟化反应（对羟基化）,苯丙胺,苯丙酮,脱氨、脱硫作用,eg.苯丙胺苯丙酮硫喷妥戊巴比妥,醇、醛的氧化（肌肉松弛药-麦酚生,醇被氧化成羧酸）,胺的氧化（单胺氧化酶和二胺氧化酶作用下氧化脱胺，并进一步氧化成羧酸）,嘌呤类的氧化作用（黄嘌呤氧化酶参与下）,还原反应,羰基的还原（由非微粒体酶催化,醛酮化合物可被醛酮还原酶所催化，分别还原成伯醇和仲醇。）,偶氮基的还原,水解反应,酯的水解,酰胺的水解,第二相变化（结合反应）,葡萄糖醛酸结合硫酸结合氨基酸结合（甘氨酸）乙酰化（醋酸结合）甲基结合谷胱甘肽结合葡萄糖结合,葡萄糖醛酸结合（醚型葡萄糖醛酸苷-OH）,葡萄糖醛酸结合（酯型葡萄糖醛酸苷-COOH）,葡萄糖醛酸结合（N-葡萄糖醛酸苷结合-NH2）,硫酸结合（硫酸结合的基团主要是羟基和氨基。与羟基结合的称为硫酸酯，与氨基结合的称为氨基磺酸酯）,氨基酸结合（-COOH）,醋酸结合（乙酰化过程，其中氨基的乙酰化过程最多）,甲基结合,四、影响代谢的因素,1.生理因素年龄；性别；种族和个体差异；饮食；疾病。2.药物因素给药途径；给药剂量和剂型；药物的光学异构；酶抑制和诱导作用。,?,1.生理因素（一）、年龄,新生儿代谢慢,（二）、性别,如：利多卡因在女性体内的半衰期比男性长；阿司匹林、利福平在女性体内的血药浓度高于男性盐酸雷诺嗪在雄性和雌性大鼠中主要药代动力学参数比较,（三）、种族和个体差异,不同种属之间，药物代谢速度、代谢途径有较大差别。如：羟基保泰松的代谢速度人与狗相差140倍。而保泰松差12倍，狗速度快。在苯丙胺的代谢中，大鼠进行羟基化，兔进行脱氨基反应。人则以原形和脱氨基化物从尿中排泄。,当给与相同剂量同种药物时，常出现药理效应的显著差别。例如给异烟肼后，白种人中常出现多发性神经炎，而亚洲人极少见。因白种人中乙酰转移酶活性较低。（种族差异，体内酶的活性差异）快乙酰化：日本人、因纽特人、印第安人慢乙酰化：斯堪的纳维亚人、犹太人、高加索人,（四）、饮食,饮食中的蛋白质对药物代谢活性有所影响。一般禁食、低蛋白或无蛋白食物可使P-450以及NADPH-细胞色素C还原酶的活性降低。高蛋白食物可使药物代谢酶活性明显增加。食物中脂肪或维生素缺乏时，药物代谢酶的活性降低。,（五）、疾病,如果疾病引起肝功能障碍，则药物代谢能力会出现下降。肝硬化病从服用氯霉素后，其半衰期可增加4倍。,2.药物因素（一）、给药途径,普萘洛尔（-受体阻滞剂，心律不齐）,普萘洛尔口服代谢可产生4-羟基普萘洛尔，两者均有作用。口服药理作用是静注2-5倍。,（二）、给药剂量与剂型（剂量大，代谢酶饱合）,剂型,人口服不同剂型水杨酰胺尿中硫酸酯量由于颗粒剂吸收前要崩解、溶出，吸收较慢，不易出现硫酸结合反应的饱合状态。,（三）、药物的光学异构特性,475种天然来源的半合成药物种，有469种具有光学异构体，如阿托品、吗啡、布洛芬等。华法林R-对映体：CYP3A4代谢为10-羟基华法林，并经CYP1A2代谢为6-羟基华法林S-对映体：CYP2C9代谢为7-羟基华法林,（四）、酶抑制和诱导作用,促进药物代谢（酶诱导作用）某些药物使药物代谢酶浓度或活性增强，因此促进药物代谢，称酶诱导。引起诱导的化合物称诱导剂。抑制药物代谢（酶抑制作用）某些药物使药物代谢酶浓度或活性降低，因此抑制药物代谢，称酶抑制。引起抑制的化合物称抑制剂。,一般剂量下，一次给药不足以引起酶的诱导和抑制，但长期用药会出现。有酶抑制作用的药物，可使酶活性下降，导致全用药物的代谢水平下降，出现毒副作用。,酶诱导作用,临床常见的酶诱导剂：乙醇（双香豆素抗凝药）苯巴比妥（口服避孕药、双香豆素类、苯妥英、苯巴比妥等）苯妥英钠（甾体类、双香豆素类、口服避孕药等）利福平（口服避孕药、双香豆素类、甲磺丁脲等）灰黄霉素（华法林）产生的结果加强自身或其它药物的代谢，减少了游离药物和总体药物的血药浓度，最终导致治疗作用的下降或失败。,（二）、酶抑制作用,临床常见的酶抑制剂：氯霉素（甲磺丁脲、苯妥英钠等）异烟肼双香豆素对氨基水杨酸西咪替丁（普萘洛尔),产生的结果减少了自身或其它药物的代谢，加大了游离药物和总体药物的血药浓度，往往使治疗作用增强，但一定要注意血药浓度过大造成的其它不良影响（如中毒）。,药物代谢的两相作用,药物往往促进代谢或抑制代谢，但也有些药服用后随着时间的推移，往往呈现抑制和诱导两种作用，即起诱导剂亦起抑制剂作用，这种现象称药物影响代谢的两相作用。eg.SKF-525A典型的药物代谢酶抑制剂但给药48h后，再给予某些药物（巴比妥或甲丙氨酯）时，反而会起酶诱导作用。,五、药物代谢和制剂设计,前体药物设计代谢饱和代谢抑制剂剂型改革,前体药物设计,FT-207是在5-FuN1位置上接一个四氢呋喃的衍生物。前者体外抗菌性和抗癌活性较弱，但在体内能