2 ABX作用机制BC应用

纳米威粒，全球典范AddMREforPatientsAbraxane原研白蛋白紫杉醇非凡之路,王森,综合医院患者科室转诊,BCPtFlow,2019UrbanBreastCancerPatientsN=220,837(100%)1,Earlystage(StageI-III)N=191,207(86.6%),Latestage(StageIV)N=29,630(13.4%),Neo.N=18,165(9.5%),1.CACANCERJCLIN2016;66:1151322.IpsosOncologyMonitor2017W1+W23.IMSOAMAT3Q20154.ATUStudyWaveIV2017,RelapsedN=53,137,SurgeryN=186,044(97.3%),Adj.N=163,533(87.9%),Met-line2N=36,983(59.3%),Met-line3+N=14,238(38.5%),Met-Line1N=62,366(100%),63.7%3,AbraxaneN=961(2.6%),AbraxaneN=282(2%),AbraxaneN=299(2.1%),乳腺癌系统治疗药物的发展,FDA,USFoodandDrugAdministration;MBC,metastaticbreastcancer.,DrugsFDA.gov./scripts/cder/drugsatfda/index.cfm.AccessedOctober28,2013.,多西他赛11996,Cyclophosphamide11959,Methotrexate11953,Doxorubicin11974,Eribulin12010,1960,1970,1980,1990,2000,2010,1950,白蛋白紫杉醇12005,Trastuzumab11998,Epirubicin11999,Tamoxifen11977,Ixabepilone12007,5-Fluorouracil11962,紫杉醇11994,Capecitabine11998,Gemcitabine12004,Lapatinib12007,Exemestane11999,Fulvestrant12002,Letrozole11997,Pertuzumab12012,T-DM112013,Everolimus12012,Toremifene11997,Anastrozole11995,溶剂型紫杉醇引入晚期乳腺癌治疗,一线MBC患者的OS得到延长，基于乳腺癌筛查/诊断和新的治疗方法，包括紫杉类药物的引入1,2,FDA,USFoodandDrugAdministration;MBC,metastaticbreastcancer;OS,overallsurvival;sb,solvent-based.,1.GrennariA,etal.Cancer.2005;104:1742-1750.2.CancerFactsandFigures2013,AmericanCancerSociety./acs/groups/content/epidemiologysurveilance/documents/document/acspc-031941.pdf.AccessedOctober28,2013.,1994溶剂型紫杉醇获FDA批准,Pforheterogeneity0.0001,患者生存期(月),目录,一传统溶剂型紫杉醇的弊端二Abraxane不止是紫杉醇三Abraxane在乳腺癌治疗中的应用,传统溶剂型紫杉类药物的弊端,溶剂形成胶束包裹住紫杉醇：改变生物利用度非线性药代动力学1影响合并用药的疗效,溶剂自身的毒性反应：严重的过敏反应增加骨髓抑制，需要G-CSF支持神经轴突变性和脱髓鞘反应，延迟神经病变持续时间体液潴留,使用前须常规预处理等溶剂可使增塑剂滤出，需要特殊输液器输液时间延长，紫杉醇3小时以上,降低疗效,使用不便,增加毒性,紫杉类药物难溶于水，因此需要特殊的有毒溶剂：CrEL(聚乙烯蓖麻油)，用于溶解紫杉醇吐温80(美洲卜内门公司)，用于溶解多西他赛,1.SparreboomAetalClinCancerRes.2005;1111:4136-4143,目录,一传统溶剂型紫杉醇的弊端二Abraxane不止是紫杉醇不同的作用机制,MOREUnique,Abraxane原研白蛋白紫杉醇第一个基于纳米技术平台无需溶剂的靶向化疗药物,Abraxane白蛋白紫杉醇是第一个也是唯一一个被FDA批准用于乳腺癌的纳米技术药物，去除了传统紫杉醇中助溶剂的不良作用Abraxane白蛋白紫杉醇在人体内稳定的130纳米的结合形式存在，白蛋白的天然特性是nab平台技术的关键：白蛋白是人体内运送疏水营养物质的天然载体。白蛋白通过血管内皮的胞膜窖转运功能，携带着大分子物质穿过血管壁，到达组织中肿瘤组织对白蛋白的摄取具有高主动性，以获得难溶于水的营养物质白蛋白结合紫杉醇利用了白蛋白和肿瘤组织之间的输送物质的特殊自然属性,1.Desaietal.SABCS.2004abstract1071.2.Kratzetal.JControlRelease.2008;132(3):171-183.3.Ibrahimetal.ClinCancerRes.2002;8(5):1038-1044.,4-14nm,Abraxane独特作用机制：主动转运和肿瘤组织“靶向性”,肿瘤血管内皮细胞,肿瘤间质,gp60受体,由gp60受体和窖蛋白介导的跨细胞转运,白蛋白结合型紫杉醇随着与白蛋白结合蛋白的结合而在肿瘤组织中累积,紫杉醇诱导肿瘤细胞凋亡,细胞膜内陷并形成囊泡,与gp60受体结合,激活窖蛋白形成囊泡，通过胞吞转运作用穿过内皮细胞,与肿瘤间质的白蛋白结合蛋白结合,进入肿瘤细胞诱导凋亡,白蛋白紫杉醇给药后在肿瘤组织中的积聚较普通紫杉醇的积聚高33%,Hours,紫杉醇(nCi/g),140,80,60,40,0.1,1,10,100,0.01,120,100,肿瘤中白蛋白紫杉醇的曲线下面积(AUC)是传统紫杉醇的1.33倍(P.0001),nab-Paclitaxel,CrELPaclitaxel,纳米白蛋白紫杉醇和传统紫杉醇的给药剂量均为20mg/kg，实验在人类乳腺癌细胞的裸鼠移植瘤中进行,Desaietal.ClinCancerRes.2006;12:1317-1324.,荷瘤小鼠接受等剂量白蛋白紫杉醇后肿瘤组织总紫杉醇药物暴露剂量比泰素高33%,目录,一纳米抗肿瘤药物二Abraxane不止是紫杉醇不同的作用机制不同的药理学特征,MOREUnique,Abraxane总的血浆峰浓度Cmax是紫杉醇6.5倍但是，两者药物暴露的总量AUC相似,Nab-P的血浆峰浓度Cmax是传统紫杉醇6.5倍(P0.001)1Nab-P的达峰时间Tmax显著短于传统紫杉醇(0.36hvs2.65h；p0.001)，与两药的注射时间一致尽管给药剂量不同，但药物在体内的暴露AUC相似(14,789vs12,603ng/h.ml),1.SparreboomA,etal.ClinCancerRes.2005;11:4136-4143.2.GardnerER,etal.ClinCancerRes.2008;14(13):4200-4205.,ReprintedfromSparreboomA,etal.ClinCancerRes.2005;11(11):4136-4143,withpermissionfromAACR.,HoursAfterStartofInfusion,100,0,1000,10000,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,100000,Meantotalpaclitaxelconcentration(ng/mLSE)1,3,543ng/mL,22,969ng/mL,紫杉醇快速分布进入组织是由载体与紫杉醇形成的复合物决定的白蛋白与紫杉醇结合在一起分布更快、更广,14,Distributionofpaclitaxel-carriercomplexesatotissue,Tissuedistributionvolume(paclitaxel-carriercomplexaplusfreeandprotein-boundpaclitaxel),Rateconstant(1/h),Volume(L),白蛋白结合型紫杉醇比普通紫杉醇进入组织快7.5倍-,白蛋白结合型紫杉醇在组织分布比普通紫杉醇多3倍,nab-Paclitaxel,Paclitaxel,Paclitaxel-carriercomplexesb,aFolddifferenceswerecalculated.bPaclitaxel-carrierisalbuminfornab-paclitaxelandCrELforpaclitaxel.LiY,etal.MolPharmaceutics.2015;12(4):1308-1317.,目录,一纳米抗肿瘤药物二Abraxane不止是紫杉醇不同的作用机制不同的药理学特征不同的适应症,MOREUnique,胰腺癌组织,白蛋白紫杉醇可消融胰腺癌基质协同促进更多药物进入胰腺癌肿瘤组织,白蛋白紫杉醇可消除胰腺癌周围致密的基质,白蛋白紫杉醇+吉西他滨,白蛋白紫杉醇,基质,白蛋白紫杉醇使得吉西他滨在肿瘤内浓度升高2.8倍,VonHoffDD,etal.JClinOncol.2011;29:4548-4554.,Abraxane获得多个适应症，对胰腺癌治疗的贡献独一无二,Abraxane行销在全球50多个国家上市Abraxane获批多个适应症唯一可用于胰腺癌治疗的紫杉类药物,FDA批准Abraxane联合吉西他滨一线治疗晚期胰腺癌,2005,2009,2012,2013,Abraxane在中国获批上市,FDA准批Abraxane联合卡铂一线治疗晚期肺癌,日本PMDA批准Abraxane二线治疗晚期胃癌,注：Abraxane在中国批准的适应症为晚期乳腺癌,nab-P+G组的肿瘤内吉西他滨浓度较单独G组升高2.8倍,肿瘤微环境中I型胶原纤维蛋白减少，血管口径变粗,G、nab-P、nab-P+G组的肿瘤退缩率分别为24%,36%和55%,胰腺癌治疗的机制：白蛋白结合型紫杉醇消融基质，协助吉西他滨进入肿瘤组织,来自CA040研究的11个肿瘤标本移植到裸鼠模型，分为四组：空白对照、白蛋白结合型紫杉醇（nab-P）、吉西他滨（G）、白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨（nab-P+G）,VonHoffDD,etal.JClinOncol.2011;29:4548-4554.,提示：nab-P+G缩小肿瘤体积效果最佳，优于G单药,提示：肿瘤基质的减少和相伴的血管化程度增加促进了吉西他滨在肿瘤内的递送,提示：nab-P能够消除胰腺癌周围结缔组织增生性的基质,CA040移植瘤裸鼠模型研究提示：,目录,一纳米抗肿瘤药物二Abraxane不止是紫杉醇不同的作用机制不同的药理学特征不同的适应症不同的疗效,MOREUnique,国际多中心三期临床试验CA012证明：Abraxane与传统溶剂紫杉醇相比，所有患者有效率均显著提高,独立评价委员会确认了更好的总有效率,Gradisharetal.JClinOncol.2005;23:77947803,AbraxaneTaxol,229225,总有效率(95%CI),9789,132136,176175,176182,33.2%,42.3%,18.7%,27.0%,26.5%,13.2%,34.1%,18.3%,33.5%,18.7%,P=0.001,P=0.029,P=0.006,P=0.002,P=0.002,目录,一纳米抗肿瘤药物二Abraxane不止是紫杉醇不同的作用机制不同的药理学特征不同的适应症不同的疗效不同的安全性,MOREUnique,Abraxane在肿瘤组织中富集表现为“肿瘤靶向性”,1.HawkinsM,etal.AACR.2003.Poster1189.2.CelgeneCorporation.DataonfileDOF-A590.,与相同浓度的传统紫杉醇相比，白蛋白结合型紫杉醇的浓度在肿瘤组织中高26%；在其他非肿瘤正常组织中则浓度更低正常组织中细胞毒性药物少可改善药物耐受性,Abraxane的骨髓抑制发生率较溶剂型紫杉醇显著降低,目录,一传统溶剂型紫杉醇的弊端二Abraxane不止是紫杉醇三Abraxane在乳腺癌治疗中的应用,AbraxanevsPaclitaxel(全球III期)：CA012AbraxanevsPaclitaxel(中国注册)：CA201AbraxanevsDocetaxel(欧美II期)：CA024Abraxane治疗特殊人群,Abraxane纳米白蛋白紫杉醇治疗晚期转移性乳腺癌,纳米白蛋白紫杉醇用于早期乳腺癌新辅助化疗的GeparSeptoETNA:对比序贯蒽环后纳米白蛋白紫杉醇与溶剂型紫杉醇用于HER2高风险乳腺癌新辅助化疗的III期研究,Abraxane纳米白蛋白紫杉醇治疗早期乳腺癌,内容,主要研究数据汇总,Abraxane纳米白蛋白紫杉醇治疗晚期转移性乳腺癌,纳米白蛋白紫杉醇对比聚乙烯蓖麻油紫杉醇治疗转移性乳腺癌的III期随机研究,Abraxane欧美多中心临床研究CA012,Gradisharetal.JClinOncol.2005;23:77947803,iv,静脉给药,研究设计,随机分组(1:1)n=460,纳米白蛋白紫杉醇260mg/m2静脉滴注30分钟每3周给药一次无标准预处理,溶剂型紫杉醇175mg/m2静脉滴注3小时每3周给药一次标准预处理：地塞米松、抗组胺药物和H2受体拮抗剂,研究目的,比较纳米白蛋白紫杉醇(ABRAXANE)和传统的溶剂紫杉醇(TAXOL泰素)治疗转移性乳腺癌的抗肿瘤活性主要终点总有效率（ORR）所有治疗的患者和一线治疗的患者（计划的分析）RECIST标准安全性和耐受性次要终点至肿瘤进展时间(TTP)总体生存时间(OS),Gradisharetal.JClinOncol.2005;23:77947803,TTP,肿瘤进展时间OS,总生存,给药剂量,Gradisharetal.JClinOncol.2005;23:77947803,Abraxane组的剂量强度与累积剂量比紫杉醇注射液组高49%,Cochran-Mantel-Haenszeltest,Gradisharetal.JClinOncol.2005;23:77947803,白蛋白紫杉醇总体有效率(ORR)较紫杉醇显著增加,无论治疗状态（一线治疗或一线以上治疗）或者是否接受过蒽环类化疗，患者接受Abraxane治疗均能获益,独立评价委员会确认了更好的总有效率,Gradisharetal.JClinOncol.2005;23:77947803,白蛋白紫杉醇泰素,229225,n,总有效率(95%CI),9789,132136,176175,176182,33.2%,42.3%,18.7%,27.0%,26.5%,13.2%,34.1%,18.3%,33.5%,18.7%,P=0.001,P=0.029,P=0.006,P=0.002,P=0.002,Note:Pvaluefromlog-ranktest,ABRAXANE(n=229),TAXOL(n=225),中位=23.0weeks(19.426.1),中位=16.9weeks(15.120.9),P=0.006HR=0.75,所有患者疾病进展时间(TTP)明显延长,1.00,0.75,0.50,0.25,0.00,未进展患者比例,周,081624324048566472808896104112120,HR,风险比,Gradisharetal.JClinOncol.2005;23:77947803,总生存(所有患者),中位OS=65.0周(52.176.9),中位OS=55.7周(48.066.4),1.00,0.75,0.50,0.25,0.00,生存概率,周,081624324048566472808896104112120128136144,P=0.374HR=0.90(95%CI0.721.12),Note:Pvaluefromlog-ranktest.,ABRAXANE(n=229),TAXOL(n=225),Gradisharetal.JClinOncol.2005;23:77947803,二线以上的患者总生存明显延长(OS),ABRAXANE(n=131),TAXOL(n=136),中位=56.4周(45.176.9),中位=46.7周(39.055.3),1.00,0.75,0.50,0.25,0.00,生存概率,周,081624324048566472808896104112120128136144,P=0.024HR=0.73,Gradisharetal.JClinOncol.2005;23:77947803,治疗相关毒性,对所有级别进行了Cochran-Mantel-Haenszel检验,Gradisharetal.JClinOncol.2005;23:77947803,散失数据,1.000.750.500.250.00,从3级降至较低级别的天数,纳米白蛋白紫杉醇中位缓解时间:22days(95%CI:1722天),0102030405060708090100110120130,未缓解患者的比例,ABRAXANE(n=24),3度神经病变迅速缓解,Gradisharetal.JClinOncol.2005;23:77947803,3度感觉神经病变发生率和缓解时间,*AEdataonfile,Gradisharetal.JClinOncol.2005;23:77947803,结论,显示CA012研究显示：纳米白蛋白紫杉醇与溶剂型紫杉醇组相比，有效率明显提高，TTP明显延长与溶剂型紫杉醇组相比，二线治疗的转移性乳腺癌患者生存期明显延长一线患者的有效率更高，客观缓解率达到42%，相比溶剂型紫杉醇组显著提高尽管紫杉醇的剂量增加了49%，4度中性粒细胞减少发生率明显低于溶剂型紫杉醇组纳米白蛋白紫杉醇组3度神经病变较快缓解尽管未使用预防给药而且输注时间较短，纳米白蛋白紫杉醇组未发生超敏反应,Gradisharetal.JClinOncol.2005;23:77947803,Abraxane中国注册临床研究CA201（管忠震等）,Guanetal.AsiaPacificJournalofClinicalOncology2009;5:165174,试验设计,随机分组N=210(1:1),紫杉醇注射液175mg/m2静脉滴注3小时，每3周一疗程病人接受标准预处理（地塞米松、抗组胺药物等）,纳米白蛋白紫杉醇260mg/m2静脉滴注30分钟，每3周一疗程，病人不需进行预处理,晚期乳腺癌,Guanetal.AsiaPacificJournalofClinicalOncology2009;5:165174,患者接受疗程数、累积剂量和剂量强度,Abraxane组的剂量强度与累积剂量比紫杉醇注射液组高49%,白蛋白紫杉醇总体有效率(ORR)较紫杉醇显著增加,Guanetal.AsiaPacificJournalofClinicalOncology2009;5:165174,中国病人与欧美病人随机对照临床研究结果比较,*DatabasedonGradisharetal.,JCO,2005;23:7794andAbraxanepackageinsert*Significantdifferentcomparedtosolventbasedpaclitaxelwithinitsownstudy,Abraxane在中国患者中的疗效结果与欧美患者基本一致；但中国患者两治疗组的PFS与OS的差异未达显著性，考虑与样本数有关。安全性结果除皮肤反应多见于中国患者外，其余的安全性表现与欧美患者基本一致。,讨论和结论,CA024:纳米白蛋白紫杉醇150mg/m2每周疗法对比多西他赛100mg/m2每3周疗法一线治疗转移性乳腺癌显著延长无进展生存期,W.J.Gradishar,D.Krasnojon,S.Cheporov,A.Makhson,G.Manikhas,A.Clawson,P.Bhar,Gradisharetal.JClinOncol2009;27:3611-9.,纳米白蛋白紫杉醇对比多西他赛一线治疗转移性乳腺癌试验设计,qw3/4,每4周的前3周;q3w,每3周;,D组:多西他赛100mg/m2q3wn=74,A组:纳米白蛋白紫杉醇300mg/m2q3wn=76,C组:纳米白蛋白紫杉醇150mg/m2qw3/4n=74,B组:纳米白蛋白紫杉醇100mg/m2qw3/4n=76,随机化N=300,主要终点:ORR次要终点:DCR,PFS,OS疗效由独立影像学医生和研究者共同评估采用降阶统计方法对四个试验组进行配对比较,Gradisharetal.JClinOncol2009;27:3611-9.,客观缓解率(纳米白蛋白紫杉醇150mg/m2一线治疗转移性乳腺癌较多西他赛显著延长),Docetaxel100mg/m2q3w(D:n=74),300mg/m2q3w(A:n=76),100mg/m2qw3/4(B:n=76),150mg/m2qw3/4(C:n=74),A对比DNS,63%,74%,39%,%,46%,B对比DP=0.002,C对比DP16周)(纳米白蛋白紫杉醇150mg/m2一线治疗转移性乳腺癌较多西他赛显著延长),Docetaxel100mg/m2q3w(D:n=74),300mg/m2q3w(A:n=76),100mg/m2qw3/4(B:n=76),150mg/m2qw3/4(C:n=74),A对比DNS,83%,91%,69%,%,72%,B对比DP=0.009,C对比DP=0.005,A对比B:NSA对比C:P=0.014B对比C:NS,纳米白蛋白紫杉醇,NS,无统计学差异,Gradisharetal.JClinOncol2009;27:3611-9.,AvsB;P=0.076,HR=0.702BvsC;P=0.001;HR=1.972,PFS(纳米白蛋白紫杉醇150mg/m2一线治疗转移性乳腺癌较多西他赛显著延长),Gradisharetal.JClinOncol2009;27:3611-9.,纳米白蛋白紫杉醇对比多西他赛一线治疗转移性乳腺癌CA024最终生存数据,研究者评估的150mg/m2qw纳米白蛋白紫杉醇组对比100mg/m2组显示中位总生存期显著延长150mg/m2qw纳米白蛋白紫杉醇组对比多西他赛组的中位总生存期更长，但差异无统计学显著性纳米白蛋白紫杉醇150mg/m2组与100mg/m2组的总生存期获益在各亚组中保持一致:年龄1年,PhaseII(n=180),晚期一线TNBCb女性,18岁ECOGPS0-1RECIST标准可测病灶无2级的外周神经病变,nab-P/Gnab-P125mg/m2+Gem1000mg/m2d1,8q3w(n=60),G/CGem1000mg/m2+CarboAUC2d1,8q3w(n=60),RANDOMIZE1:1:1,nab-P/Cnab-P125mg/m2+CarboAUC2d1,8q3w(n=60),PHASEII研究终点首要终点:研究者评估PFSa次要终点:研究者评估ORRa,进入第6周期接受双药联合治疗的患者比例%，OS,安全性,DaniseYardley,etal.2016SABCSP5-15-03.,nab-P/C组的PFS最长，且有统计学差异,DaniseYardley,etal.2016SABCSP5-15-03.,tnAcityII期研究结果：OS，RR,DaniseYardley,etal.2016SABCSP5-15-03.,a与nab-P/C组相比.,nab-P/C组的OS与缓解率有延长趋势,DaniseYardley,etal.2016SABCSP5-15-03.,a与nab-P/C组相比.,中性粒细胞减少,安全性,3级不良反应TEAEs,贫血,血小板减少,白细胞减少,发热性中性粒细胞减少,乏力,周围神经病变,DaniseYardley,etal.2016SABCSP5-15-03.,结论,白蛋白紫杉醇联合卡铂治疗组(nab-p/C)作为晚期TNBC一线治疗，与其他两组(nab-p/G或G/C)相比，PFS显著延长，且风险获益比更佳三个治疗组治疗的周期和药物暴露剂量，nab-P/C组高于其他两组(nab-P/G或G/C）白蛋白紫杉醇联合卡铂治疗组(nab-p/C)对晚期TNBC具有显著疗效，可用于该亚型患者的治疗由于该治疗领域的不断发展，包括正在进行的免疫治疗的III期研究，以及新药的开发，该研究不再继续进行其III期研究在晚期TNBC和新辅助治疗中，白蛋白紫杉醇已经成为化疗与新药联合的骨架药物(NCT02425891,NCT02685059,NCT02620280),正在进行的多中心临床研究GAP,AP组（21天/疗程）,Abraxane治疗晚期乳腺癌方案小结,CA012：全球III期研究，疗效及安全性全面超越泰素CA201：中国注册研究，设计与CA012完全一致，达到主要终点，获得中国适应症批准CA024：比较了Abraxane三周方案以及不同剂量的每周方案以及多西他赛，每周方案两个剂量组均优于多西他赛对于既往紫杉失败患者，Abraxane也是一个可以考虑的优选方案CALGB40502：TNBC组白蛋白紫杉醇组相比紫杉醇有PFS、OS有延长的趋势tnAcity：白蛋白紫杉醇联合卡铂治疗组(nab-p/C)作为晚期TNBC一线治疗，与其他两组(nab-p/G或G/C)相比，PFS显著延长，且风险获益比更佳,Abraxane纳米白蛋白紫杉醇治疗早期乳腺癌,ThispresentationistheintellectualpropertyofGBGandAGO-B.Contactpublicationsgermanbreastgroup.deforpermissiontoreprintand/ordistribute.,对比纳米白蛋白紫杉醇与溶剂型紫杉醇用于早期乳腺癌新辅助化疗的随机对照III期研究GBG69-GeparSepto,AndreasSchneeweiss,ChristianJackisch,BettinaConrad,BahriyeAktas,CarstenDenkert,HolgerEidtmann,HermannWiebringhaus,SherkoKmmel,JrnHilfrich,MathiasWarm,StefanPaepke,MarianneJust,ClausHanusch,JohnHackmann,Jens-UweBlohmer,MichaelClemens,SerbanDanCosta,BerndGerber,GuntervonMinckwitz,ValentinaNekljudova,SibylleLoibl,MichaelUntchAGO乳腺癌研究组和德国乳腺癌协作组(GBG)的联合研究,手术,12周,12周,N=1200,R,分层因素：HER2+/HR-vs.HER2+/HR-vs.HER2-/HR-vs.HER2-/HR+Ki67（20%vs.20%）SPARC（阳性vs.阴性）,紫杉醇80mg/m2每周,白蛋白紫杉醇150mg/m2每周(入组464例患者后)125mg/m2每周,如果HER2阳性:曲妥珠单抗如果HR阳性:他莫昔芬,芳香化酶抑制剂根据AGO指南,空芯针活检*(入组研究之前),ArmA,ArmB,Untchetal.LancetOncol2016,研究设计,主要入选标准,单侧或双侧原发乳腺癌患者分期cT2-cT4a-dcT1c及高危因素cN+或pNSLN+或ER-和PR-或Ki6720%或HER2+组织蜡块送中心实验室检测HER2、HR、Ki67和SPARC1,1LindnerJ,AnnOncol2014,研究终点,主要终点:pCR(ypT0ypN0)次要终点:不同定义下pCR比率:ypT0/isypN0;ypT0ypN0/+无疾病生存期（DFS）无远处疾病生存期（DDFS）总生存（OS）毒性和依从性SPARC不同表达状态下的pCR（Novocastra公司NCL-O-NECTIN抗体1:100）,主要患者基线特征(入组期2012.72014.1),白蛋白紫杉醇显著增加了pCR,由29%提高到38%,白蛋白紫杉醇（nP）替代溶剂型紫杉醇作为新辅助化疗，显著增加了总人群的病理完全缓解率(pCR;ypT0ypN0),由29%提高到38%(P0.001)pCR率提高最为显著的是三阴性乳腺癌亚型，增加的绝对值为22%(26%48%;p0.001),pCR9%P0.001,Untchetal.LancetOncol2016,N=600,N=606,不同亚组中的pCR,根据分层因素划分的亚组中的pCR,白蛋白紫杉醇替代传统溶剂型紫杉醇可显著提高患者DFS,中位随访时间49个月（IQR44.6，52.9）HR（nP-ECvs.P-EC）=0.69（95%CI0.54-0.89）需要治疗人数（NNR;3年）=16病人,无论是三阴性还是HR+/HER2+亚型，都观察到相同获益,TNBC,HR+HER2-,白蛋白紫杉醇对低增殖肿瘤（Ki6720%,HER20/1+,orHER22+andISHnegative.eDefinedasKi67from14%to20%.GianniL,etal.OralatASCO2016abstract502.,手术,肿瘤与血液的相关性研究HR+肿瘤术后内分泌治疗