药理学之胆碱受体激动药

.,第六章胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药,药理学pharmacology,.,胆碱受体激动药又称拟胆碱药，是一类作用与Ach相似的药物。能激动胆碱能神经支配的效应器、神经节及神经肌肉接头等部位的胆碱受体，产生拟胆碱作用。,.,哈尔滨商业大学药学院,第一节胆碱受体激动药一、M、N胆碱受体激动药代表药：乙酰胆碱,.,药物性质内源性乙酰胆碱属于外周和中枢胆碱能神经递质，特异性作用于各类胆碱受体；外源性乙酰胆碱不易透过血脑屏障，无明显中枢作用；作用广泛，选择性低，副作用多，无临床应用价值，主要用于实验研究；经胆碱酯酶水解灭活。,.,药理作用1.M样作用：激动M胆碱受体，产生胆碱能全部节后纤维兴奋作用。表现为：心率减慢、血管扩张、心肌收缩力减弱、血压下降，胃肠道、泌尿道及支气管等兴奋，腺体分泌增加，瞳孔括约肌和睫状肌收缩等作用。2.N样作用：(1)激动N1胆碱受体：产生全部自主神经节兴奋作用，包括交感和副交感神经节后纤维的兴奋、肾上腺髓质嗜铬细胞的兴奋释放肾上腺素等。表现为：胃肠道、膀胱等平滑肌收缩增强，腺体分泌增加，心肌收缩力加强，小血管收缩，血压上升。大剂量表现为由兴奋转为抑制。,.,(2)激动N2胆碱受体：激动运动神经肌肉接头处的N2胆碱受体。表现为：兴奋产生骨骼肌收缩。大剂量出现肌肉弥漫性收缩、肌肉痉挛，严重可导致肌肉麻痹。3.中枢作用：拟胆碱药表现为行为上的变化，如学习记忆增强。外源性乙酰胆碱无明显中枢作用。,.,二、M胆碱受体激动药代表药：毛果芸香碱其他：槟榔碱、毒蕈碱、震颤素,.,药理作用激动M胆碱受体，产生M样作用。对眼及腺体作用强，对心血管系统作用弱。1.眼：(1)缩瞳：瞳孔括约肌M胆碱受体瞳孔扩大肌受体（图）毛果芸香碱激动虹膜内瞳孔括约肌的M胆碱受体，括约肌收缩，瞳孔缩小。(2)降低眼内压：缩瞳后，扩大了前房角的空隙，房水易于流入巩膜静脉窦，使眼内压降低。（图）,.,.,.,.,(3)调节痉挛,睫状肌M受体兴奋,睫状肌收缩,睫状肌向眼中心部方向拉紧,悬韧带松弛,晶状体变凸,屈光度增大,近物清楚,远物模糊称调节痉挛。睫状肌悬韧带,晶状体,.,.,2.腺体：毛果芸香碱激动腺体的M胆碱受体，分泌增加。表现为：汗腺和唾液腺分泌增加较为明显；其次胃肠道粘液腺、胰腺分泌增加。3.平滑肌：毛果芸香碱激动M胆碱受体，使平滑肌收缩。表现为：消化道平滑肌收缩增加或出现痉挛；呼吸道平滑肌收缩；其他：子宫、膀胱及胆囊平滑肌收缩。,.,临床应用用于眼科，局部用药1.青光眼：毛果芸香碱是青光眼首选药物。特点：作用快、温和、短暂，刺激性小，渗透性好。用于治疗闭角型和开角型青光眼2.虹膜炎：与扩瞳药（如阿托品）交替使用治疗虹膜炎，防止炎症时虹膜与晶状体粘连。,闭角型(充血性青光眼)：前房角间隙狭窄。青光眼开角型(单纯性青光眼)：巩膜静脉窦血管硬化。,.,.,三、N胆碱受体激动药,烟碱：尼古丁，由烟草中提取N胆碱受体激动药的代表药，对N1、N2受体及中枢神经系统均有作用。对人有毒性，无临床应用价值。,.,第二节胆碱酯酶抑制剂,胆碱酯酶与胆碱酯酶抑制剂1、胆碱酯酶（1）分类：乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶（2）存在部位：主要存在于胆碱能神经末稍突触后膜上。（3）结构：阴离子部位、酯解部位（4）胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程,.,胆碱酯酶水解乙酰胆碱过程示意图,Glu:谷氨酸Ser:丝氨酸His:组氨酸,.,2、胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂能抑制AchE，使胆碱能神经末梢释放的Ach免遭水解而大量堆积，表现出M和N样作用。根据胆碱酯酶抑制剂与AchE结合后水解速度的快慢，可将其分为两类：易逆性胆碱酯酶抑制剂，如新斯的明和毒扁豆碱；难逆性胆碱酯酶抑制剂，如有机磷酸酯类。,.,新斯的明为人工合成品体内过程1、本品具有季胺基团，不通过血脑屏障，无中枢作用；不透过角膜，对眼睛无明显作用。2、口服吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大10倍以上。临床可采用皮下或肌肉注射，静脉注射有一定危险性。注射后515min起作用，维持1h。,一、易逆性胆碱酯酶抑制剂,.,药理作用新斯的明引起副交感神经兴奋作用，主要有：腺体分泌增加，气管收缩，血压降低及瞳孔缩小。对神经节，低剂量兴奋，高剂量抑制。对心血管、腺体、眼和支气管平滑肌作用弱，对胃肠道和膀胱平滑肌作用较强，对骨骼肌作用最强。原因：1、抑制胆碱酯酶，增强乙酰胆碱的作用；2、直接与骨胳肌运动终板上的N2受体结合，激动N2受体，加强骨胳肌收缩作用；,.,作用机制新斯的明与胆碱酯酶结合能力要强于乙酰胆碱，竞争性的与胆碱酯酶结合所形成的复合物水解速度非常慢，导致胆碱酯酶长时间抑制，无法发挥分解乙酰胆碱的作用，使乙酰胆碱积蓄，出现明显的生物效应（M样和N样）。,.,临床应用1、重症肌无力：是一种自身免疫性疾病,主要为机体对自身突触后运动终板的Ach受体产生免疫反应，在患者血清中可见抗Ach受体的抗体，从而导致Ach受体数量减少。使用过量易产生“胆碱能危象”，加重肌无力症状。该危象可用阿托品和胆碱酯酶复活药解救。2、手术后腹气胀及尿潴留：促进术后排气排尿。3、阵发性室上性心动过速：降低窦房结和异位起搏点节律使心率减慢。4、肌松药的解救：非去极化型肌松药筒箭毒碱中毒的解救。5、用于治疗青光眼和青少年假性近视。,.,.,.,不良反应副作用较少，出现恶心、呕吐、出汗、心动过缓、肌肉震颤或肌麻痹等症状。禁用于支气管哮喘、机械性肠梗阻和尿路梗死等。毒扁豆碱与新斯的明比较:1、毒性大，易通过血-脑屏障，对中枢小剂量兴奋，大剂量抑制。可用于中枢胆碱阻断药中毒解救。2、临床主要用于局部治疗青光眼，强于毛果芸香碱，但刺激性大。,.,二、难逆性胆碱酯酶抑制剂有机磷酸酯类主要用于农业及环境杀虫剂以及神经毒气。毒性较大，易引起机体中毒。中毒机制有机磷酸酯类进入进入人体内后，分子中的P原子以共价键与胆碱酯酶酯解部位丝氨酸上的羟基进行共价键结合，形成的磷酰化胆碱酯不易水解酶，此酶难以恢复活性。中毒过久会出现酶的“老化”现象。,.,中毒症状1、M样作用症状：兴奋虹膜括约肌、增加腺体分泌及加强平滑肌收缩。表现为：瞳孔缩小、视觉模糊、呼吸困难、血压下降等。2、N样作用症状：激动N2受体肌肉震颤等激动N1受体血压升高3、中枢神经系统症状：