抗菌药临床应用思路与制定.ppt

抗菌药临床应用思路与制定科学的抗菌方案,树立正确的抗感染思路菌.药.人.,尽早确定致病原规范留取标本培养病原测定药敏结合临床评价依据临床特点判断病原参考经验疗法针对致病原制定较理想的抗菌方案对抗菌作用独特在感染部位药物浓度足够高患者安全科学的给药方案剂量途径次数疗程联合用药,“理想”抗菌方案,抗菌作用独特在感染部位药物浓度足够高对患者安全,1.抗菌药最突出的特点,独特的抗菌特点耐药革兰阳性菌万古、去甲万古霉素替考拉宁夫西地酸利福平磷霉素二甲胺四利奈唑胺产ESBLG(-)菌碳青霉烯类、酶抑制剂复合剂、头霉素耐庆大G(-)菌异帕米星、阿米卡星、奈替米星嗜麦芽窄食单胞菌特美汀、舒普深、氟喹诺酮类感染部位药物浓度高安全,2009年中国CHINET细菌耐药监测,主要地区14所教学医院收集43670株KB法药敏，CLSI2009版判断结果G29%,G-71%,感染变化,G-(71%)肠杆菌科耐药产ESBLs增加葡萄糖非发酵菌耐药增加(绿脓、不动、产碱)G(29)耐药葡(MRSAMRSE)，PISP,肠球菌混合感染多真菌增加,MRSA占52.7,儿童医院8.5%,22.9对磷、SMZ-TMP的敏感率分别为65.2和72.2%MRCNS（溶血葡萄菌）占71.7儿童医院相仿对利福平、磷、唑啉、氨苄/舒巴坦的敏感率分别为89、66、65.2和66.7%肺炎球菌PSSP(青敏）成人95、儿童68.9.儿童脑膜炎8/10PISP(青中）成人3.8、儿童17.5.儿童脑膜炎1/10PRSP（青不）成人1.3、儿童13.7%.儿童脑膜炎1/10肠球菌粪肠球菌46.8%屎肠球菌42.6%,其他10.6%,2009年CHINET耐药监测,MRSA,产ESBLs菌大问题,中国产ESBLs菌耐药问题形式严峻200856.2%,43.6%200956.5%,41.4%,导致问题的原因是大量使用对-内酰胺酶不稳定的头孢类,肠杆菌科产ESBLs比例2009,大肠杆菌56.5%肺杆41.4%奇异变形16.0%,E.coli/ELBLs,ESBLs(，)菌株耐药率,肺杆大肠杆菌奇异变形E+E-E+E-E+E-噻肟81.59.785.810.456.97.6他定49.010.531.26.419.35.4吡肟38.77.736.96.513.95.8哌拉97.325.997.849.581.315.8环丙42.316.671.042.469.230.5SMZ-TMP71.225.774.056.189.053.9,ESBLs(，)菌株耐药率,大肠杆菌肺杆奇异变形E+E-E+E-E+E-亚胺培南0.20.62.13.10.91.4美罗培南0.30.52.53.101.6厄他培南0.51.13.76.003.0哌拉三唑5.04.122.89.01.93.6哌酮/舒7.42.417.65.93.61.6西丁13.27.223.06.37.04.2阿米卡星10.14.323.97.922.26.6,ESBLS感染的用药,*碳青霉烯类*酶抑制剂复合剂（含克拉维酸、他唑巴坦）*头霉素类*三、四代头孢不确切,非发酵菌是医院感染重要病菌,5702,6502,5152,5089,4805,5515,7101,9395,9725,11606,25184,40.1%,33.60%,33.70%,32.20%,28.60%,30%,28%,23%,23.60%,25.60%,25.10%,5%,10%,15%,20%,25%,30%,35%,40%,1991,1992,1993,1994,1995,1996,1997,1998,1999,2000,2008,1461,1632,1215,1171,1369,1661,2028,3028,3273,3905,10319,革兰阴性杆菌(株数),非发酵菌(株数),汪复，等.中国抗感染化疗杂志.,非发酵菌的耐药率,非发酵菌的耐药率,亚胺培南,碳青霉烯类临床重大价值,碳青霉素类主要适应证,产ESBLs多重耐药菌严重感染需氧菌与厌氧菌的混合感染，腹腔、盆腔感染等不明致病菌所致的免疫缺陷者严重感染、院内感染,碳青霉烯类,亚胺培南美罗培南帕尼培南泰能Meropenem克倍宁Imipenem比阿培南PanipeneBiapenemG+肠杆菌科+绿脓杆菌+厌氧菌+对去氢肽酶不稳稳定尚稳稳定性中枢毒性+,铜绿假单胞/亚胺培南耐药,酶抑制剂复合剂对产酶耐药菌独特的抗菌作用,酶抑制剂灭活-内酰胺酶,酶抑制剂头孢或青,头孢或青到达青霉素结合蛋白,头孢或青可能被-内酰胺酶降解,优力新力百汀特美汀舒普深特治星肠杆菌科+绿脓、沙雷+不动杆菌肠球菌+嗜麦芽窄食单胞菌+中枢感染+,氨苄西林阿莫西林替卡西林头孢哌酮哌拉西林舒巴坦克拉维酸克拉维酸舒巴坦三唑巴坦,酶抑制剂复合剂适应证,1.革兰阴性杆菌产酶株、耐药株包括部分产ESBLS菌株、非发酵菌所致各种感染，主要为严重感染、院内感染、免疫缺陷者感染。2.混合感染：G+与G，需氧菌与厌氧菌混合感染、包括腹腔、盆腔、口腔感染3.不宜选用氟喹诺酮类、氨基糖苷类、甲硝唑等药的人群发生的革兰阴性杆菌为主的耐药感染，严重感染,头霉素,二代头孢+抗厌氧菌头孢西丁Cefoxitin头孢美唑Cefmetazole头孢替坦Cefotetan头孢拉宗Cefbuperazone头孢咪诺Cefminox主要用于产ESBLs阴性菌感染需氧菌与厌氧菌混合感染,案例介绍,一例患者男62岁来自SARS流行疫区，出现发热、咳嗽，咳痰、呼吸困难、两肺多叶弥漫性渗出病变、SARS-COVIgM(+),诊断明确。入院后给予甲泼尼龙、阿奇霉素和无创正压机械通气等治疗，20天后病情明显改善而停用阿奇霉素、激素和机械通气。2天后患者再次出现发热，呼吸困难，伴有咳嗽，咳痰、胸痛，痰涂片、痰培养有溶血性葡菌球菌和铜绿假单胞菌生长。先后给予左氧氟沙星、阿莫西林-克拉维酸、头孢他啶和磷霉素治疗，病情未见好转。,SARS合并曲霉,疑有肺部真菌感染，予胸部影像学和痰液涂片、痰培养追踪检查。胸部CT出现右肺上叶新月形、右肺中叶楔形和右肺中叶外带、心膈角和左肺舌叶空洞性病灶；连续12天痰涂片发现曲霉菌丝、痰培养曲霉生长，对氟康唑等耐药。拟诊SARS合并曲霉投用伏立康唑首日600mg静脉给药，次日起改为400mg/日。3周后空洞见闭合，随即改为口服400mg/日维持，总疗程6周，患者痊愈出院。可见反复痰液涂片、培养明确病原菌的重要,案例介绍,患者，男，72岁。因中上腹剧痛、恶心、呕吐伴发热半天来院急诊。既往无消化性溃疡及胆囊炎史，无类似发作史。查体：体温38.2，神清、神萎。心、肺（）。腹肌紧张，中上腹压痛明显，反跳痛（），移动性浊音（），肾区叩痛（）。血常规：白细胞13000/mm3，中性粒细胞84。尿常规（），血淀粉酶明显增高，腹部B超显示胰腺明显肿大，未见腹水。诊断为急性胰腺炎,急性胰腺炎胰腺脓肿,予禁食、胃肠减压；解痉止痛；静滴胰酶抑制剂；头孢噻肟抗感染；维持水、电解质平衡等综合治疗后腹痛等症状似见缓解，无明显恶心、呕吐，但体温未见明显下降。病程2周时患者又出现高热伴腹痛，疼痛呈持续性。查血常规：白细胞增高至1800022000/mm3，中性粒细胞高达90%以上。B超显示“胰腺脓肿”，双肾未见明显异常。先后二次手术，予胰腺脓肿切开并引流，并选用头孢他定2gbid及阿米卡星0.3bid静滴抗感染未见奏效。患者高热39-40不退，神态萎靡，腹腔引流液呈脓性，量多、达百毫升，且恶臭、并出现手足湿冷、血压下降。血中白细胞居高不降，血肌酐：115mol/L，尿素氮：7.0mmol/L，肝功能基本正常，腹腔引流重复培养见阴沟肠杆菌，对青霉素类、头孢菌素类（包括头孢他定、头孢噻肟、头孢曲松等）、氨曲南、庆大霉素、阿米卡星、氯霉素等多种抗菌药耐药，仅对环丙沙星中度敏感，亚胺培南高敏。血培养（）,阴沟肠杆菌为主的严重腹腔感染,阴沟杆菌对多种三代头孢菌素及氨曲南耐药，故为产ESBL菌株脓液具恶臭的特点，加上在腹腔消化系统，应想到有厌氧菌参与的混合感染通常选碳青霉烯类、内酰胺酶复合制剂和头霉素为选用药,急性胰腺炎胰腺脓肿,根据临床表现特点,用抗菌药后感染加重并出现休克,为产ESBLs阴沟肠杆菌合并厌氧菌感染即予补充血容量，保持有效循环及水、电解质平衡，并改用亚胺培南1gq8h静滴抗感染，体温稍见下降，血压恢复正常用药第三天患者病情明显缓解,约2周后稳定,主要抗G+菌药物比较,万古霉素去甲万古替考拉宁夫西地酸抗菌G+菌作用强相似相似，对对MRSA更强凝固酶（-）对其他稍差葡稍差耐药少少已出现单用，易产生入CSF可透过可透过少少T1/2（h）664714毒性耳肾相似、红低、局部痛低微人综合症TDM必要时必要时不需不需给药途径.IM.PO.外用,利奈唑胺Linezolid,噁唑烷酮类合成抗菌药属抑菌剂主要对MSS（甲氧敏感）、MRS(耐甲氧）、肠球菌属，包括耐万古菌株，耐药肺炎球菌具良好抗菌作用作用于核糖体50S亚基，浓度依赖性口服全吸收主要用于耐万古的葡萄球菌，肠球菌感染,病例介绍,患者，女性，22岁。因“反复发热1月”入院。患者无风湿、心脏病史。于1月前出现发热，体温38左右，伴畏寒，不伴咳嗽、咽痛、皮疹等，发热时感全身酸痛不适。发热次日至当地医院查WBC11.8109/L，N85.6%，予静滴青霉素、阿莫西林/克拉维酸，治疗两天无效，体温上升至39.5，遂予静滴头孢唑啉等治疗三天，体温降至正常。停药三天后再次发热，达38.5并伴有腹痛，呕吐等，当地医院拟“发热待查、腹痛待查”收入院。予静滴头孢唑啉、克林霉素、奈替米星等三天后体温正常，观察一天后出院。三日后，患者再次高热达39.2急诊予阿奇霉素、利巴韦林等无明显好转。遂转至某中医院，予头孢曲松钠、甲硝唑、鱼腥草静滴七天，体温正常。两天后再次发热，予左氧氟沙星、鱼腥草、甲硝唑静滴三天后左氧氟沙星单药口服2天，体温平稳，为进一步明确诊断收入院。反复询问病史，患者回忆在发热前5天手腕部皮肤曾搔破。,体格检查,T36.8，P84次/分,R20次/分,BP110/70mmHg。神清,精神可。皮肤巩膜无黄染,未见出血点及皮疹。未扪及肿大浅表淋巴结。双肺呼吸音清,无干湿啰音。心律齐,主动脉瓣第二听诊区，心尖区闻及吹风样3-4/6级收缩期杂音。腹平软,全腹无压痛,Morphy征阴性，肝区无叩痛，肝脾肋下未及,肠鸣音可。双肾区无扣痛。双下肢无浮肿。病理征未引出,检查,血常规:白细胞、中性粒细胞、红细胞均在正常范围内肝肾功能、电解质正常小便常规：RBC1748.9/L,WBC31.6/L。ESR:12mm/hr心电图、胸片均正常,病例特点,年轻女性发热前有皮肤破损史反复发热38，发热前有畏寒，用药前周围血象白细胞总数和中性粒细胞比例升高除用青霉素类外多种抗菌药物有效体格检查可闻到病理性心脏杂音心超证实有赘生物附着两次分别留取的血培养标本中持续有MRSA存在,治疗,根据病史、体检考虑诊断为感染性心内膜炎为明确致病原，停用口服左氧氟沙星，在24小时内抽血培养3次患者于次日再次发热达40.1.根据外院使用头孢及左氧氟沙星均有效，予用头孢唑啉2.0vgttbid+左氧氟沙星0.3vgttbid联合治疗，治疗前再次予以血培养1次。当日下午心超证实临床诊断：二尖瓣后叶脱垂，瓣尖部分连枷，赘生物附着，伴中度二尖瓣返流。应用抗菌治疗1天后，体温渐降至正常。用药4日后，血培养结果：前2次均阴性，后2次均为耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌。临床根据这一结果，改为去甲万古霉素0.8gvgttbid联合磷霉素8gvgttbid,分析,临床用药疗效和药敏试验的结果似乎并不吻合，这一矛盾可以用异质性耐药来解释异质性耐药即在体外的药敏试验中，发现细菌的大部分亚群属于敏感，但有一小部分亚群属于耐药，极少数的亚群甚至出现高水平耐药，这部分耐药亚群可以导致临床应用抗生素的失败细菌的异质性耐药大多出现于长期应用某一种药物的患者体内，在长期的药物选择性压力作用下，细菌的基因或染色体发生变异，从而导致表型的变化。因而虽然临床在药物敏感试验结果出来前的用药似乎有效，但考虑到异质性耐药的因素，就及时调整选用对MRSA具确切杀菌作用的抗菌药,泛耐药菌株,近年来，在国内某些大的教学医院出现了对常用抗菌药都耐药的菌株，称为泛耐药菌（PDR）主要为绿脓假单胞菌、鲍曼不动杆菌、弗氏柠檬酸杆菌和肺炎克雷伯菌,约占同类菌中的0.35。09年大肠杆菌中也出现PDR有的定义为：对第三、四代头孢、内酰胺酶抑制剂复合剂、碳青霉烯类、氟喹诺酮类和氨基糖苷五类抗菌药仅剩一类呈敏感的菌株称为MDR对上述五类抗菌药物全部耐药的称为PDR对所有抗菌药物包括多粘菌素都耐药的则称为极耐药菌株（XDR）,PDR一旦引起严重感染，有效的抗菌药仅有多粘菌素、替加环素或采用药敏呈耐药的抗菌药以联合用药提高抗菌效果的办法治疗：酶抑制剂复合剂、阿米卡星、利福平某些由PDR所致感染的预后并不差，而某些病例的预后不佳，已成为临床治疗上的难题,2.感染部位达有效浓度,严重感染药物难以达到部位的感染,感染部位药物浓度足够高,骨克林、林可、磷、氧氟、依诺、环丙前列腺氟喹诺酮、红、SMZ、TMP、四胆汁大环内酯、林可、利福、哌酮、曲松；庆大等、氨苄、哌拉浆膜腔大多药物可入，除包裹积液或脓稠,抗菌药在CSF中的浓度,脑膜无炎症时脑膜炎时脑膜炎时CSF中浓度难测CSF浓度MICCSF浓度MICCSF浓度MIC氯青链苄星青SD氨苄庆大林可TMP哌拉西林妥布克林美洛西林曲松红克拉拉氧头孢他定苯唑阿奇吡嗪酰胺唑肟酮康唑多粘INH噻肟（0.8/d）伊曲康唑利福平呋新两性B乙胺丁醇西丁乙硫异烟胺氨曲南氟康唑美罗培南5FC四甲硝唑氧氟沙星阿昔洛韦环丙伏立康唑培氟阿米卡星万古磷霉素,病例介绍,女，29岁，因“发热伴头痛12天，神志不清4天”于2月4日入院。患者于12天前出现凌晨起发热，最高体温可达40.0，伴有头痛，咳嗽，咳少量白色粘液痰，热退后头痛可缓解.无胸闷气急，无恶心、呕吐，于当地医院就诊，拟上呼吸道感染，予头孢、青霉素抗感染治疗近10天，症状无明显缓解.5天前至市六医院住院治疗，查血常规：WBC8.4109/L，N80。予青霉素、头孢曲松抗感染治疗，甘露醇降低颅内压，2月1日患者头痛加剧，查CSF常规：WBC180106/L,多核55，蛋白1.71g/l，糖1.61mmol/l，氯115mmol/l，涂片抗酸杆菌未检出，OT试验（）。考虑结核性脑膜炎可能，给予抗结核治疗，2.2患者出现神志不清，呼之不应，予调整抗感染药物加强抗感染治疗（具体不详），2.3胸部X线提示：两肺粟粒性肺结核可能大。2.4请呼吸科会诊，考虑“血行播散性肺结核、结核性脑膜炎”可能大，逐转入我院,患者既往体质一般。否认肝炎、结核、伤寒病史。否认高血压、糖尿病病史，患者目前为孕304/7周，G2P0。患者未到过疫区及牧区。无血吸虫疫水接触史。无结核病接触史。无其他异嗜物和麻醉毒品摄入史，无重大精神创伤史。否认家属结核病史，否认其他家族性遗传疾病史,既往史,入院查体,T37P108次/分R15次/分BP110/70mmHg。发育正常，营养一般，神志欠清，烦躁，能简单对答，自主体位，查体合作。全身皮肤粘膜无黄染、无瘀点瘀斑、无皮疹。全身浅表淋巴结不肿大。头颅五官正常，巩膜无黄染，结膜无充血，角膜透明，双瞳孔等大等圆，对光反射迟钝。外耳道无脓性分泌物，听力正常。口唇无发绀，伸舌居中，咽无充血，双侧扁桃体大。颈抵抗，无颈静脉怒张，气管居中，甲状腺不大。胸廓无畸形，呼吸运动节律规则，语颤无增强及减弱，无胸膜摩擦感。双肺叩诊清，肝浊音界位于右锁骨中线第5肋间，双肺呼吸音粗，未闻及干湿罗音，未闻及胸膜摩擦音。心前区无膨隆，心尖搏动位于第五肋间锁骨中线内0.5cm，无抬举性搏动，未触及震颤，心界不大，心率108次/分，心音有力，律齐，各瓣膜区均未闻及病理性杂音，P2=A2。腹隆，无腹壁静脉曲张，未见肠型及蠕动波。腹软，全腹无压痛及反跳痛，肝脾肋下未扪及，未触及包块。肝脾区及双肾区无叩痛，移动性浊音阴性。肠鸣音4次/分。肛门、外生殖器检查患者不配合。脊柱无畸形、无压痛及叩击痛。四肢无畸形，无杵状指、趾。双下肢无凹陷性水肿。四肢肌张力及肌力正常，关节无红肿及运动障碍。腹壁反射、膝腱反射等浅反射均正常。巴氏征等病理反射均未引出。,200924：剩余碱-4.40mmol/L；二氧化碳20.50mmol/L；碳酸氢根19.60mmol/L；氧饱和度98.4%；二氧化碳分压3.84KPa；酸碱度7.450；氧分压15.40KPa；白蛋白35.1g/L；碱性磷酸酶69U/L；谷丙转氨酶28U/L；尿素1.8mmol/L；氯103.0mmol/L；肌酐47umol/L；直接胆红素6.8umol/L；球蛋白29.0g/L；葡萄糖8.7mmol/L；钾3.6mmol/L；钠132.0mmol/L；总胆红素15.8umol/L；总蛋白63.6g/L；PTA99.00%；凝血酶原时间12.80秒；血红蛋白93.30；中性粒细胞84.3；血小板总数281.00；红细胞计数3.37；白细胞计数6.00；甲胎蛋白265.40；CA12571.36；CA15-314.65；CA19-914.31；癌胚抗原1.55。,入院辅助检查,分析重点,诊断、鉴别诊断针对病原药物的选择孕妇的药物应用,各种脑膜炎的CSF,结脑的诊断标准,A.临床：发热和头痛14天（必备条件）；呕吐、感觉改变或部分丧失（非必备条件）B.脑脊液：淋巴细胞数20个，淋巴细胞占优势0.6，蛋白1000mg/L，糖MICCSF浓度MICCSF浓度MIC氯青链苄星青SD氨苄庆大林可TMP哌拉西林妥布克林美洛西林曲松红克拉拉氧头孢他定苯唑阿奇吡嗪酰胺(Z)唑肟酮康唑多粘INH(H)噻肟（0.8/d）伊曲康唑利福平(R)呋新两性B乙胺丁醇(E)西丁乙硫异烟胺氨曲南氟康唑美罗培南5FC四甲硝唑氧氟沙星阿昔洛韦环丙培氟阿米卡星万古,抗微生物药在妊娠期应用时的危险性分类,A.在孕妇中研究证实无危险性B.动物中研究无危险性，但人类研究资料不充分，或对动物有毒性，但人类研究无危险性青霉素类头孢菌素类青霉素类内酰胺酶抑制剂氨曲南美罗培南厄他培南红霉素阿奇霉素克林霉素磷霉素两性霉素B特比萘芬利福布丁乙胺丁醇甲硝唑呋喃妥因C.动物研究显示毒性，人体研究资料不充分，但用药时可能患者的受益大于危险性亚胺培南/西司他丁氯霉素克拉霉素万古霉素氟康唑伊曲康唑酮康唑氟胞嘧啶磺胺药/甲氧苄啶氟喹诺酮类利奈唑胺乙胺嘧啶利福平异烟肼吡嗪酰胺.,治疗经过,入院后完善相关检查，予3HREZ/9HR方案抗结核治疗甘露醇降低颅内压头孢呋新抗感染治疗（中枢神经系统感染）对症支持治疗神志转清，头痛明显好转,3.药物的安全性,同组药物相比，选毒副作用小的品种同样的药物选毒副作用小的剂型同组的药物选耐药性不易产生的品种,氨基青霉素,氨苄阿莫金葡、链球、大肠相似相似流感杆菌、厌氧菌稍强肠球、沙门强2倍杀菌作用稍强、快峰浓度(0.5)510生物利用度高皮疹等(%)10205,碳青霉烯类,亚胺培南美罗培南帕尼培南泰能Meropenem克倍宁Imipenem比阿培南PanipeneBiapenemG+肠杆菌科+绿脓杆菌+厌氧菌+对去氢肽酶不稳稳定尚稳稳定性中枢毒性+,氟喹诺类品种比较,GG血浓度不良交互给药反应作用氟哌酸诺氟+1.6有口氟啶酸依诺+3.7稍多较多口甲氟哌酸培氟+3.8稍多有口氟嗪酸氧氟+5.6较少少口注环丙氟哌环丙+2.6有口注,抗微生物药在妊娠期应用时的危险性分类,A.在孕妇中研究证实无危险性B.动物中研究无危险性，但人类研究资料不充分，或对动物有毒性，但人类研究无危险性青霉素类头孢菌素类青霉素类内酰胺酶抑制剂氨曲南美罗培南厄他培南红霉素阿奇霉素克林霉素磷霉素两性霉素B特比萘芬利福布丁乙胺丁醇甲硝唑呋喃妥因C.动物研究显示毒性，人体研究资料不充分，但用药时可能患者的受益大于危险性亚胺培南/西司他丁氯霉素克拉霉素万古霉素氟康唑伊曲康唑酮康唑氟胞嘧啶磺胺药/甲氧苄啶氟喹诺酮类利奈唑胺乙胺嘧啶利福平异烟肼吡嗪酰胺.,肝功能减退者抗菌药应用,肾功能减退者抗菌药物应用,结合实际落实指导原则,1.切实实行抗菌药分级管理2.制定“实施细则”便于临床用药3.建章立规严格管理4.给临床留有一定余地,严格执行抗菌药物分级管理制度,按照指导原则中“非限制使用”、“限制使用”和“特殊使用”的分级管理原则，建立健全分级管理制度，明确各级医师使用抗菌药物的处方权限根据具体情况可增加“特殊使用”类别抗菌药物品种“特殊使用”抗菌药须经由药事管理委员会认定、具有抗感染临床经验的感染或相关专业专家会诊同意，由具有高级专业技术职务任职资格的医师开具处方后方可使用医师在临床使用时要严格掌握适应证，药师要严格审核处方。紧急情况下未经会诊同意或需越级使用的，处方量不得超过1日用量，并做好相关病历记录,外科预防用药,一般不用药特定情况可用药（污染机会多、重要脏器或异物植入术、高龄、免疫缺陷）,清洁污染手术污染手术,清洁手术针对切口感染,针对性规范用药,手术部位感染或术后全身感染