肾素-血管紧张素系统药理.ppt

第二十三章肾素-血管紧张素系统抑制剂，肾素-血管紧张素-醛固酮系统激肽系统血浆组织血管紧张素原(肝)肾素(肾)激肽释放酶血管紧张素(血浆)缓激肽(BK)心脏，糜酶血管紧张素(肺/血浆)血管紧张素(血管紧张素)肾，心，脑和血管失活B2-RPLC(最AT1-R少数AT2-R长期细胞内一氧化氮合酶钙IP3醛固酮心肌细胞凋亡NOPLA2血管，钙增生性水钠储存血管扩张前列腺素I2血压，抗心脏，血管增生组织和细胞内分泌中的自分泌和旁分泌。直接促生长作用：增加细胞内脱氧核糖核酸和核糖核酸的含量及代谢转化；细胞内蛋白质合成增加导致心肌肥大。2.在心肌血管平滑肌细胞中快速诱导原癌基因(c-myc，c-fos，c-jun)表达促进细胞生长和增殖，并在重塑肥大中起主要的介导作用。血浆血管生成素组织AT1-R(心脏、血管)磷脂酶(PLC)、酪氨酸蛋白激酶(PTK)、丝裂原活化蛋白激酶(MSPK)IP3、DAG介导的转录因子活化的核蛋白磷酸化的胞内钙核糖核酸聚合酶II磷酸化的c-myc、c-fos活化和调节细胞周期中的重要基因以促进细胞生长、第一节RAS及其功能。高血压、心肌肥厚、充血性心力衰竭等病理过程中。RAAS功能亢进导致心肌肥大、血管增生和硬化，降低心肌和血管的顺应性，并且是这些患者恶性发展的重要体液因素。AT1受体，血管紧张素兴奋AT1受体：1。直接收缩血管，促进血管增生和心肌肥大。促进肾上腺髓质释放儿茶酚胺3。促进肾上腺皮质释放醛固酮4。促进交感神经突触前膜释放去甲肾上腺素、AT2受体，拮抗AT1功能，具有抗细胞生长和心肌肥大、促进细胞分化和凋亡、扩张血管、降血压等作用。(1) AngII对血管和血压的影响增加外周阻力，促进交感神经作用，收缩血管平滑肌，促进高血压，促进血管平滑肌细胞增殖和肥大，并引起血管重塑。(2)心绞痛对心脏有正性肌力和正性频率作用，在心肌肥厚和重构中起关键作用。(AngII对肾脏的作用使肾小球小动脉和肾小球小动脉收缩，促进肾小球血管基质细胞增殖和基质合成。(4) AngII对肾上腺皮质的影响促进醛固酮的释放，导致水和钠潴留。肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)抑制剂，1。肾素抑制剂2。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)3。血管紧张素受体(AT1)阻断剂4。醛固酮抑制剂。缓激肽增强剂(肽)是1965年从巴西蛇毒中发现的，能抑制激肽释放酶2。该肽还抑制血管紧张素转换酶，并证明血管紧张素转换酶是激肽释放酶2。1973年，第一个ACEI -蒂普利啶被人工合成。卡托普利，1981年第二次ACEI合成；1984年，合成了第二代ACEI -埃拉普利，随后是各种第二代ACEI。1991年，第三代ACEI福辛普利被合成，随后是各种第三代ACEI。1.ACEI是一种含有Zn2的金属蛋白酶。ACEI必须含有与Zn2 (1)巯基结合的有效基团：卡托普利(2)羧基：依那普利、雷米普利、培哚普利(3)磷酸酯基团：福辛普利药物与Zn2的亲和力和“额外结合位点”的数量决定了药物的作用强度和持续时间。含羧基的ACEI具有强烈而持久的效果。血管紧张素、c、h、2、c、h、c、h、3、o、n、c、c、h、z、n、2、-、s、h、c、o、o、血管紧张素、转换酶、活性药物和前药：与Zn2的结合必须是-sh、- POO、- COOH。一些药物(依那普利、福辛普利等。)是前体，必须在体内转化才能生效。(1)抑制循环和局部组织中的血管紧张素转化酶，抑制血管紧张素转化酶的产生；(2)减少缓激肽降解，促进缓激肽血管舒张，抑制血小板聚集，并抗心血管重塑。(3)保护血管内皮细胞，抗动脉粥样硬化和氧自由基的形成，抑制低密度脂蛋白氧化，抑制血管平滑肌的增殖和迁移，抑制巨噬细胞功能，保护内皮细胞。(2)ACEI的药理作用和应用，(4)心肌保护，抗心肌缺血，(5)胰岛素增敏，(6)肾保护，其增加肾血流量，扩张肾小球小动脉，并降低肾毛细血管压力和体积；抑制肾小球血管基质增生。抑制肾小球损伤和肾小球硬化。缓激肽灭活肽，血管紧张素转换酶抑制剂，血管内皮B2受体，前列腺素I2NO，内皮依赖性血管舒张功能的恢复，ACEI保护血管内皮细胞的机制，ACEI临床应用：1。高血压的治疗低血压稳定，无心率加速，低血压反应少，无水钠潴留，耐受性差，作用时间长。它具有保护器官的功能，是高血压合并心力衰竭、糖尿病或肾病的首选。ACEI的临床应用。2.治疗充血性心力衰竭和心肌梗死可改善预后，降低死亡率，效果优于其他血管扩张剂和强心药物。3.糖尿病肾病和其他肾病的治疗与抗高血压作用无关，可能与肾保护作用有关，如延髓小动脉的缓激肽扩张。然而，它会对双侧肾动脉闭塞或硬化产生不利影响。药理作用醛固酮用于减少血管舒张NA，ca用于防止心血管疾病的合理重塑，保护血管内皮细胞免受as(包括SH，其具有抗氧化作用)、心肌缺血和心肌保护、胰岛素增敏作用、高血压、充血性心力衰竭和心肌梗死、糖尿病肾病和其他肾病、血压、缓激肽积累、减少血管紧张素的生成、心脏和血管保护，且不良反应轻微。(1)第一次给药时低血压(3%): PO吸收快，F值高，建议从少量开始。2.对肾功能的影响：对于肾动脉闭塞/肾动脉硬化引起的双侧肾脏疾病，使用后会加重肾功能损害。血管紧张素对球小动脉收缩和肾灌注压降低的影响，使滤过率和肾功能下降。3.咳嗽(5-20%):无痰和干咳是停药的主要原因，可能与肺中缓激肽和前列腺素的积累有关。依那普利、赖诺普利、卡托普利、福辛普利。4.血管神经性水肿：在给药后1个月内出现，主要在面部、口部和鼻部，与缓激肽增加有关。5.低血糖：卡托普利尤其增强胰岛素敏感性。醛固酮减少6。高钾血症：心绞痛减少，导致醛固酮减少，个体差异，同时在肾功能不全和保钾利尿剂中更常见。妊娠和哺乳：妊娠中晚期的致畸性。亲脂性ACEI可以通过牛奶分泌。含有巯基的卡托普利会导致味觉障碍、瘙痒性丘疹、白细胞减少等。血管紧张素减少，缓激肽增加，几种常见的ACEI结构和市场条件(第一代、第二代和第三代)，卡托普利(卡托普利)施贵宝(美国)/1981/德国，依那普利(美国)/1984/德国，雷米普利(德国)/1989/法国，赖诺普利(美国)/1987/新西兰，培哚普利(德国)/1989/法国，贝那普利(瑞士)/1990/丹麦几种常见的ACEI结构和市场条件(第一代、第二代和第三代)，西拉普利(Cilapril)Hoffman/1990/瑞士，福辛普利(SQUIBB)(美国)/1991/英国，Trandolapril Rossel-UCLAF/1993/德国，英国和美国。1995/芬兰，卡托普利，1。药理作用：降压作用见效快，给药后1小时降压效果达到峰值，患者的RAS系统活动状态、肾素水平高/低盐饮食/利尿剂有明显作用，降压8-12小时含有巯基，具有清除自由基的作用，对缺血再灌注损伤有保护作用。在体内过程中，口服吸收快，生物利用度为75%。食物影响其吸收，应在饭前服用。它广泛分布于世界各地对患有慢性肾功能不全、充血性心力衰竭、冠心病和脑血管疾病的高血压患者有良好的疗效，并能降低高血压患者的死亡率。充血性心力衰竭。通过扩张动脉和静脉血管、减少血容量、减轻前部和后部心脏负荷、改善心脏功能和抑制心肌重塑，降低了死亡率。心肌梗塞。保护缺血心肌，减少再灌注损伤。4.糖尿病肾病毒性低，耐受性好，主要不良反应为咳嗽和青霉胺样反应，依那普利，其特点是：1。依那普利的代谢产物依那普利酸对血管紧张素转换酶的抑制作用是卡托普利的10倍。2.依那普利的作用出现缓慢，但持续时间较长(24h)。3.毒性低，对血糖和脂质代谢影响小，口服容易吸收，不受食物影响。因为它不含-SH、味觉障碍、瘙痒性丘疹、白细胞减少症等。很少见。4.可用于治疗高血压和慢性心功能不全。赖诺普利):1，口服吸收30%，不受食物影响。2.含-COOH，可直接起效，其作用和维持时间略强于依那普利。3.应用和不良反应与依那普利相同。福辛普利):1，口服吸收36%，是前药，需要转化作用。2.高亲脂性，对心脑作用强而持久，对肾脏作用弱而短暂。3.通过肝和肾通道排泄。在肝肾功能减退的情况下，不需要减少，并且较少引起蓄积中毒。4、依那普利的应用及不良反应。第二种血管紧张素受体阻滞剂对AT1受体选择性高，亲和力强，作用特异持久。代表性药物氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦和坎地沙坦，1。药理作用和应用，1。直接阻断AngII与受体的结合。(1)拮抗血管紧张素转换酶和糜酶旁路产生的血管紧张素转换酶，阻断作用更完全，(2)拮抗血管紧张素转换酶的促生长作用，(3)反馈肾素增加，激活AT2受体，进一步激活缓激肽-一氧化氮途径，舒张血管，降低血压。2.目的类似于ACEI。3.无咳嗽和胰岛素增敏作用。(1) AT1受体拮抗剂不抑制ACEI，不产生缓激肽增加，并且不引起咳嗽。对于不能耐受ACEI的咳嗽患者，可以使用AT1受体拮抗剂。2.拮抗糜酶旁路产生的血管紧张素转换酶和血管紧张素转换酶，阻断作用更完全。3.然而，它缺乏ACEI缓激肽-一氧化氮的心血管保护作用，并且没有胰岛素增敏作用或血浆纤维蛋白原减少作用。AT1受体抑制剂和ACEI各有利弊。这两种药物的联合作用相加，不良反应没有增加。氯沙坦)1。口服吸收，生物利用度33%，14%可被EXP3174代谢，活性比氯沙坦强10-40倍。2.高选择性阻断AT1受体对肾血流量的影响与ACEI相同，对高血压、糖尿病和肾功能不全有保护作用；促进尿酸排泄对使用利尿剂的人有益。长期使用可以逆转左心室肥厚和血管增生。3.可用于治疗高血压和充血性心力衰竭。4.无咳嗽、血管神经性水肿，无胰岛素增敏作用，对血脂和血糖影响小。综上所述，RAS抑制剂的主要优点：抗高血压药物具有显著的靶器官保护作用(这种保护作用并不依赖于其抗高血压作用)，并且可以降低心血管事件的发生率和死亡率。动作特征：1。低血压不伴有反射性心率加快，心输出量不减少，并具有扩张肾血管和增加肾血流量的功能。2.长期服用无耐受性，不易引起电解质紊乱和脂质代谢紊乱，并可降低糖尿病、肾病等肾实质损害患者肾小球损伤的可能性。3.它能预防和逆转高血压患者血管壁增厚和心肌细胞肥大，发挥直接和间接的心脏保护作用，提高高血压患者的生活质量，降低死亡率。，肾素抑制剂，肾素抑制剂作为抗高血压药物应该类似于或优于ACEI和AT1受体拮抗剂，因为它阻断了RAAS的最初环节，但目前尚无肾素抑制剂在临床上成功应用，主要原因是肾素活性具有种属特异性，使得人体肾素抑制剂的抗高血压药效学试验只能在灵长类动物中进行，这既困难又昂贵，阻碍了其研究和开发。目前，瑞士S