病理考试Cellularsignal.ppt

细胞信号转导障碍与疾病(DysfunctionofCellularsignaltransductionindisease),病理生理室吴立玲,Clinicalexample,A37-year-oldwomanworkedasanursingassistantinthehospital.,Inrecentyearsshewasnoticedthatherlowjawprotruded（突出）andherteethseparated.,Thesechangesweremostapparentwhencomparedwithherhighschoolpicture.,Herhat,glove,andshoesizealsohadincreased.,Herfingersweresoenlargedthatitwashardforhertofastenthelittlesnapsandtiethetiesontheshirts.,Clinicalexample,Clinicalexample,Physicalexaminationrevealedalargewomanwithcoarse（粗糙）facialfeatures,aprominentjaw,andlarge,broadhandsandfeet.,Clinicalexample,QuestionWhathadhappenedonthepatient?Whatkindofexaminationshouldshetakefordiagnosis?,Cellularsignaltransduction,细胞信号转导,信息分子通过作用于受体及其信号转导分子而影响细胞生物学功能的过程。,Transmembranesignaltransduction,跨膜信号转导,胞外信息分子与膜受体结合，将信息传递至胞浆或核内，调节靶细胞功能的过程。,核受体介导的信号转导,信息分子与核受体结合启动靶基因转录的过程。,Nuclearreceptor-mediatedsignaltransduction,位于胞浆或核内的受体，激活后作为转录因子，在核内调节靶基因的转录。,Gproteincoupledreceptor(GPCR)canactivateMAPK,(Theprimarypathwaysofcellularsignaltransduction),第一节细胞信号转导的主要通路,(Gpretein-mediatedsignaltransduction),一、G蛋白介导的信号转导,(Adenylylcyclasesignaltransductionpathway),(一)腺苷酸环化酶信号转导通路,Adenylylcyclasesignaltransductionpathway,(二)磷脂酶C信号转导途径,(PhospholipaseCsignaltransductionpathway),靶蛋白磷酸化,PhospholipaseCsignaltransductionpathway,(Tyrosineproteinkinase-mediatedsignaltransductionpathway),二、受体酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径,(Receptortyrosineproteinkinasepathway),(一)受体酪氨酸蛋白激酶通路,生长因子受体TPK激活RasRafMEKERK丝裂原活化蛋白激酶(mitogenactivitedproteinkinase，MAPK),生长因子,Tyrosineproteinkinase-mediatedsignaltransductionpathway,(Non-receptortyrosineproteinkinasepathway),(二)非受体酪氨酸蛋白激酶信号转导通路,GH,GrowthhormonereceptorsignalingthroughtheJAK/STATpathway,(Nuclearreceptor-mediatedsignaltransductionpathway),三、核受体介导的信号转导通路,类固醇激素受体家族甲状腺素受体家族,Nuclearreceptor-mediatedsignaltransductionpathway,(Dysfunctionofcellularsignaltransductionindiseases),第二节细胞信号转导障碍与疾病,一、受体异常与疾病,（Receptor-baseddiseases）,受体病(receptordisease)：因受体的数量、结构或调节功能变化，使受体不能正常介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的疾病。,(Geneticdisordersofreceptor),(一)遗传性受体病,因编码受体的基因突变，使受体数量或功能异常而引起的遗传性疾病。,1家族性高胆固醇血症（familialhypercholesterolaemia,FH),因编码LDL受体的基因突变，使细胞表面LDL受体减少或缺失，引起脂质代谢紊乱和动脉粥样硬化。,(1)LDL受体的代谢(metabolismofLDLreceptor),受体合成装配与LDL结合内陷再循环(内质网)(高尔基体)(膜)(胞浆),ReceptorReceptorClusteringInternalizationRecyclingSynthesisProcessing(ER)(Golgi)(membrane)(cytoplasma),(2)LDL受体突变的类型及分子机制(classesoffunctionalLDL-receptordefects),(3)表现(manifestations),常染色体显性遗传LDL受体减少血浆LDL水平升高早发动脉粥样硬化,功能丧失性改变,(loss-of-functionalterations),受体下调(downregulation)：受体数量减少,受体减敏(desensitization）：靶细胞对配体刺激的反应性减弱,功能增强性改变,(gain-of-functionalterations),受体上调(upregulation)：受体数量增加,受体增敏(hypersensitivity)：在缺乏配体时自发激活或对正常配体反应性增强,2家族性肾性尿崩症,(familialnephrogenicdiabetesinsipidus),中枢性尿崩症：ADH分泌减少,肾性尿崩症：肾小管对ADH反应性降低,因遗传性ADH受体(V2型)及受体后信号转导异常引起的多尿。,Familialnephrogenicdiabetesinsipidus,(1)ADH的信号转导(signaltransductionofADH),ADHV2受体激活GsAC活性cAMPPKA激活水通道蛋白移向胞膜水重吸收,编码V2受体的基因突变使合成的ADH受体异常,(2)发病机制(mechanism),(3)表现(manifestations),性连锁隐性遗传男性儿童发病多尿，烦渴，多饮血浆ADH水平无降低,激素抵抗综合征,(hormoneresistancesyndrome),激素合成与分泌正常，因靶细胞对激素反应性减低或丧失而引起的疾病,(二)自体免疫性受体病,(Autoimmunereceptordisease),因体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病。,1.重症肌无力,(myastheniagravis),因存在抗n-Ach受体的抗体而引起的自身免疫性疾病。,(1)机制(mechanism),受累横纹肌稍行活动后即疲乏无力，休息后恢复。,(2)表现(manifestations),2.自身免疫性甲状腺病,(autoimmunethyroiddiseases),因抗TSH(thyroid-stimulatinghormone)受体的自身抗体引起的甲状腺功能紊乱。,TSH,(1)信号转导(signaltransduction),(2)机制(mechanism),抗TSH抗体刺激性抗体阻断性抗体,Effectsiteofanti-TSHantibodyonTSHreceptor,(3)表现(manifestations),弥漫性甲状腺肿(Gravesdisease),刺激性抗体模拟TSH的作用促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长女性男性甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼,桥本病(Hashimotosthyroditis),阻断性抗体与TSH受体结合减弱或消除了TSH的作用抑制甲状腺素分泌甲状腺功能减退、黏液性水肿,黏液性水肿,二、G蛋白异常与疾病,(Gprotein-baseddisease),G蛋白(Gprotein),可与鸟嘌呤核苷酸可逆性结合的蛋白质家族。,分类(Classification),G蛋白激活：GTP与G相结合G蛋白失活：GTP酶水解GTP,G蛋白活性的调节,(一)霍乱(Cholera),1.机制(mechanism),剧烈腹泻，脱水，休克,2.表现(manifestations),(Acromegalyandgigantism),(二)肢端肥大症和巨人症,1.生长激素（GH分泌的调节,GH释放激素,(regulationofgrowthhormonesecretion),编码Gs的基因(GNAS1)突变,1.机制(mechanism),3040垂体腺瘤,肢端肥大身材高大,2.表现(manifestations),（Disordersofmultiplesignalmoleculesduringdiseases）,三、多个环节细胞信号转导障碍与疾病,(Non-Insulindependentdiabetesmellitus,NIDDM),(一)非胰岛素依赖型糖尿病,糖尿病是由于胰岛素缺乏以及胰岛素抵抗，引起的糖、脂肪及蛋白质代谢紊乱的综合征。,I型糖尿病由于胰岛B细胞破坏，胰岛素绝对不足。,II型糖尿病由于胰岛素受体和受体后异常造成靶细胞对胰岛素反应性降低。,1.信号转导(signaltransduction),(1)胰岛素受体异常,受体数量减少受体与胰岛素的亲和力降受体TPK活性降低,2.机制(mechanism),(insulinreceptordisorder),(disordersofpostreceptorsignaltransduction),IRS-1/2下调编码PI3K的基因突变,(2)受体后信号转导异常,(Hypertension),(二)高血压病,血管活性物质和生长因子增加受体增敏细胞内多个信号分子激活肥大基因表达增加,表达生长因子样物质表达生长因子受体类表达蛋白激酶类表达信息传递分子类表达核内蛋白类,(三)肿瘤(Tumour),第三节细胞