第41章 氨基糖苷类抗生素.ppt

第41章氨基糖苷类及多粘菌素类抗生素,第一节氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类（aminoglycosides）天然来源链霉素streptomycin，庆大霉素gentamicin妥布霉素tobramycin，卡那霉素kanamycin半合成品阿米卡星amikacin，奈替米星netilmicin，“心连心庆那达慕”-“新链星庆那大布”,一、抗菌作用及机制,对各种需氧G-杆菌具有强大的抗菌活性。对耐药金葡菌(MRSA)和耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)的感染有较好疗效。绿脓杆菌只对庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素敏感，其中以妥布霉素为最强。结核杆菌对链霉素、卡那霉素、阿米卡星均敏感。,氨基甙类能影响蛋白质合成的全过程：（1）起始阶段：先抑制30S始动复合物形成，进一步抑制70S始动复合物的形成；（2）肽链延伸阶段，选择性地与30S亚基上靶蛋白结合，使mRNA上的密码错译，导致异常的、无功能的蛋白质合成；（3）释放阶段：阻碍终止因子（R）与核蛋白体A位结合，使已合成的肽链不能释放；（4）循环阶段：阻止70S核蛋白体的解离，导致循环利用受阻，抑制蛋白质合成。,二、耐药机制,1.产生钝化酶（modifyingenzyme）包括乙酰化酶、酰苷化酶、磷酸化酶，分别将乙酰基、腺苷、磷酸连接到氨基糖苷类的氨基或羟基上，使药物不能与核糖体结合而失效。不同类型的酶可以灭活不同的氨基糖苷类抗生素，有的酶可以灭活多种药物，有的只能灭活少数药物，这就是该类药物之间有的有交叉耐药性而有的则无的原因。,2.改变膜通透性改变外膜膜孔蛋白的结构，降低了药物的通透性，使菌体内药物浓度下降；3.靶位的修饰细胞核糖体30S亚基靶蛋白上S12蛋白质中一个氨基酸被取代，使之对链霉素的亲和力降低。,三.体内过程吸收：极性高、解离度大口服不宜吸收。分布：血浆蛋白结合率低，主要分布于细胞外液。在肾皮质、内耳淋巴液中浓度高，在外淋巴液中消除慢-肾毒性、耳毒性代谢与排泄：不被代谢，自肾排泄。,四、不良反应,1.耳毒性分布浓度高,排出慢前庭功能损害：有眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤、平衡障碍。耳蜗神经损害：表现为听力减退或耳聋。链霉素以前庭功能损害为主；卡那霉素、阿米卡星主要为耳蜗神经损害；庆大霉素、妥布霉素二方面均有损坏。避免与高效利尿药或其他耳毒性药物合用。,2.肾毒性浓度高损害肾小管，尤近曲小管上皮细胞溶酶体破裂：（1）酶对线粒体的损害（2）药物与钙离子形成络合物出现蛋白尿、管形尿、血尿，严重时无尿、氮质血症和肾衰。肾毒性顺序：新霉素最大，链霉素最小。年老、剂量过高以及与其他具有肾毒性药物合用时容易发生肾功能损害。,3.神经肌肉阻断作用与用药剂量和途径有关，大剂量胸、腹膜内或静滴速度过快多见。重症肌无力者尤易发生，可致呼吸停止。其机制可能是药物与突触前膜上“钙结合部位”结合，抑制ACh释放所致。引起神经肌肉麻痹的顺序：前三甲：阿米卡星霉素链霉素；妥布霉素最小。,严重时用钙剂或新斯的明静注抢救。避免合用肌松药、全麻药，血钙过低或重症肌无力者禁用或慎用4.过敏反应常见皮疹、药热、血管神经性水肿、口周发麻。也可引起过敏休克，尤其链霉素引起的过敏休克发生率仅次于青霉素G。,五、常用的氨基糖苷类抗生素,1.链霉素（streptomycin）对多数G-菌有强大抗菌作用，但因毒性与耐药性问题，限制了它的临床应用。对鼠疫与兔热病有特效，为首选；尤其与四环素合用成为治疗鼠疫的最有效手段；对草绿色链球菌引起的心内膜炎，与青霉素合用首选；对结核分枝杆菌作用最强，是最早的抗结核药，治疗多重耐药的结核病。,不良反应：最重要的是耳毒性，以前庭功能障碍最多见，头晕、呕吐、耳鸣、平衡失调和眼球震颤。耳蜗损害较少，发生较晚，严重者可致永久性耳聋变态反应以皮疹、发热和嗜酸性粒细胞增多较多见。过敏性休克发生率低于青霉素，但死亡率高，抢救用肾上腺素，加用葡萄糖酸钙静注。对肾脏的毒性轻，但肾功能不全者仍应慎用。,庆大霉素（gentamicin）治疗多数需氧G-杆菌感染，尤其对沙雷菌属作用更强，是氨基糖苷类中的首选。可与青霉素等抗生素合用，协同治疗严重的肺炎球菌、铜绿假单胞菌、肠球菌、葡萄球菌、草绿色链球菌感染。口服用于肠道感染或肠道术前准备。不良反应有前庭神经功能损害，但较链霉素少见，肾毒性，神经肌肉阻滞，偶有过敏性休克。,3.妥布霉素（tobramycin）对肺炎杆菌、肠杆菌属、变形杆菌属的抑菌作用是庆大霉素的4倍，杀菌作用是2倍；对铜绿假单胞菌的作用强，是庆大霉素的25倍，且对庆大霉素耐药菌株仍有效。不良反应较庆大霉素轻。,阿米卡星（amikacin，丁胺卡那霉素）抗菌谱在该类药物中最广。突出优点是对许多肠道G-杆菌和铜绿假单胞菌所产生的多种钝化酶稳定，故常首选治疗一些氨基糖苷类耐药菌株所致感染。当粒细胞缺乏或其他免疫缺陷患者合并严重G-杆菌感染时，与-内酰胺类合用的效果要比单用阿米卡星更好。不良反应中耳毒性庆大霉素，肾毒性庆大霉素。,第二节多粘菌素类polymyxins多粘菌素B（polymyxinB）多粘菌素E（抗敌素colistin）多粘菌素M（polymyxinM）药理作用及机制窄谱（某些G-菌）慢效杀菌药。作用于细菌胞浆膜通透性菌体内重要物质外漏细菌死亡。不耐药，各药间有交叉耐药性。,体内过程口服不吸收，肌注。穿透力差，脑脊液、胸腔、关节腔、感染灶内浓度低。经肾排泄，缓慢，连续用药易致蓄积中毒。应用主用于铜绿假单胞菌引起的败血症、尿路和烧伤创面感染；G-杆菌引起的脑膜炎、败血症；口服用于肠道术前准备和消化道感染；局部用于创面等处感染。,不良反应1.肾毒性常见且明显。损伤肾小管上皮急性肾小管坏死、肾衰。2.神