13价肺炎球菌多糖结合疫苗 审评报告

国家食品药品监督管理国家食品药品监督管理局药品审评中心局药品审评中心 2017 年年 1 月月 2 一、基本信息 . 4 1.申请人信息 . 4 2.原料药及制剂基本情况 . 4 3.审评程序及审评与审核人员信息 . 5 4.审评经过 . 5 5.其他 . 5 二、核查与检验等情况 . 6 1.研制现场核查情况 . 6 2.样品检验情况 . 6 3.申请人获得申报剂型的 GMP 证书情况 . 6 4.临床试验核查情况 . 6 三、综合审评意见 . 7 （一）.适应症/功能主治 . 7 （二）.药理毒理评价 . 8 （三）.药学评价 . 8 （四）支持上市申请的关键性临床数据及评价 . 8 1.注册临床试验汇总及概述. 8 2.安全有效性评价 . 8 3.风险分析与控制 . 16 4.获益与风险评估 . 17 （五）评价过程中发现的主要问题及处理 . 19 3 四、三合一审评情况 . 20 (一)生产现场检查情况 . 20 （二）抽样检验情况 . 20 （三）遗留问题的解决情况. 21 （四）技术审评的总体评价. 21 五、技术审评意见 . 22 （一）技术结论 . 22 （二）上市后要求 . 22 （三）上市后风险控制： . 23 （四）提请注册司关注的相关问题 . 23 4 批准批准日期：日期：20162016 年年 1010 月月 2525 日日 批准文号：批准文号：S20160042S20160042 13 价肺炎球菌多糖结合疫苗价肺炎球菌多糖结合疫苗 （JXSS1400001） 申请上市技术审评报告申请上市技术审评报告 一、一、基本基本信息信息 1 1. .申请人信息申请人信息 名称名称 地址地址 企业企业名称名称 Pfizer Limited Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, UK 生产企业生产企业 Pfizer Ireland Pharmaceuticals Grange Castle Business Park ,Clondalkin , Dublin 22, Ireland 2 2. .原料药及制剂基本情况原料药及制剂基本情况 通用名 十三价肺炎球菌多糖结合疫苗 英文名 13-Valent Pneumococcal Polysaccharide Conjugate Vaccine 剂型及规格 0.5ml/支，每 0.5ml 各型多糖含量为：1、3、 4、5、6A、7F、9V、14、18C、19A、19F 和 23F 型各 2.2g，6B型 4.4g。 作用和用途 本品接种用于婴幼儿的主动免疫，以预防由肺 炎球菌血清型 1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、 14、18C、19A、19F 和 23F 引起的侵袭性疾病 （包括菌血症性肺炎、脑膜炎、败血症和菌血 症等）。肺炎链球菌是引起侵袭性疾病以及肺 炎和上呼吸道感染的最常见病因。本品只能对 该疫苗所含肺炎球菌血清型具有预防保护作 5 用，不能预防本品以外的血清型别和其它微生 物导致的侵袭性疾病、肺炎或中耳炎。 受理的注册分类 预防用生物制品 完成的临床试验内 容 期期期 其他： 临床试验的合规性 临床试验批件号：2011L00260 伦理审查批件：有无 知情同意书：有无 特殊审批 是 否 优先审评 是 否 3 3. .审评程序及审评与审核人员信息审评程序及审评与审核人员信息 （略略） 4 4. .审评经过审评经过 NDA总局受理日期：2014 年 3 月 24 日 药审中心承办日期：2014 年 3 月 24 日 召开会议情况： 序号序号 会议名称会议名称 会议时间会议时间 1 1 专家咨询会 2015年 7月 16日 2 2 临床试验数据核查结果讨论会 2016年 1月 27日 2016 年 1 月 9-12 日，对临床试验进行现场核查 5 5. .其他其他 无 6 二、二、核查核查与检验等与检验等情况情况 1.1.研制现场核查情况研制现场核查情况 国家总局查验中心组织专家于 2014 年 9 月 15 日19 日对辉瑞 公司爱尔兰 Grange Castle 生产场地进行现场检查。 2.2.样品样品检验情况检验情况 中检院于 2014 年 11 月 15 日进行了本品进口注册质量标准（编 号：JS20140065）的核定。在原 JS20090089 标准基础上，增加结合 抗原检测，其他未变。根据修订后的注册标准对 3 批成品进行复核 检定，结果符合拟定的标准要求。 3.3.申请人获得申报剂型的申请人获得申报剂型的 GMPGMP 证书情况证书情况 提供了本品 5 个生产场地通过欧盟和美国 GMP 检查的证明性文 件及核查声明。 4.4.临床试验核查情况临床试验核查情况 本品属于总局 2015 年 117 号公告核查品种。总局审核查验中心 于 2016 年 1 月 9 日-12 日依照药物临床试验质量管理规范和 药物临床试验数据核查要点对 13 价肺炎结合疫苗临床试验进行 了现场核查，根据检查组提交的现场检查资料和审评专家集体审查 意见，审核查验中心最终的审核意见为：“审核认为该项目存在知 情同意书关于生物样本使用描述不规范、AE 及合并用药记录设计存 在缺陷、生物样本运输出境违规等问题。”均为规范性问题。 7 三三、综合审评意见综合审评意见 本 品 由 辉 瑞 投 资 有 限 公 司 代 理 ， Pfizer Ireland Pharmaceuticals 申报。 本品为白色、均匀混悬液。本疫苗每剂 0.5 ml，各型多糖含量 为：6B 型 4.4 g，1、3、4、5、6A、7F、9V、14、18C、19A、19F 和 23F 型各 2.2 g；各型多糖与 CRM197 载体蛋白结合后吸附于磷 酸铝佐剂（铝含量 0.125 mg）。另含氯化钠、琥珀酸、聚山梨脂 80 和注射用水。 本品与申请人既往在国内上市使用的 7 价肺炎球菌结合疫苗 （PCV7）相比，生产工艺相同，新增 6 个血清型多糖抗原（1、3、5、 6A、7F 和 19A）。 国外同类产品上市情况：截止 2014 年 1 月本品共在 122 个国家 获准上市。本品 2009 年首先在欧盟上市。本品于 2010 年 2 月获 FDA 批准用于 6 周龄-71 月龄儿童预防肺炎球菌性疾病，2011 年 50 岁及以上老年人群获批准；2013 年 6-17 岁青少年人群获批准； 2016 年 7 月 18-49 岁人群获批准；至此，PCV13 已被 FDA 批准用于 6 周龄的全年龄人群预防肺炎球菌性疾病。FDA 批准的现行说明书 显示 6 周-5 岁推荐于 2、4、6 月龄及 12-15 月龄共接种 4 剂，其他 年龄段同已上市 7 价疫苗（7-11 月龄 2+1 共接种 3 剂，12-23 月龄 共接种 2 剂）。6-17 岁及 50 岁以上均接种 1 剂。 （一）（一）. .适应症适应症/ /功能主治功能主治 本品适用于 6 周龄至 15 月龄婴幼儿。推荐常规免疫接种程序： 2、4、6 月龄进行基础免疫，1215 月龄加强免疫。 8 （二）（二）. .药理毒理评价药理毒理评价 （略）（略） （三）（三）. .药学评价药学评价 （略（略） （四）（四）支持上市申请的关键性临床数据支持上市申请的关键性临床数据及评价及评价 1 1. .注册临床试验汇总及概述注册临床试验汇总及概述 本品期、期临床试验由江苏省疾病预防控制中心牵头完成， 试验日期分别为：2011 年 10 月-2012 年 1 月和 2012 年 9 月至 2014 年 4 月。 申请人已开展的申请人已开展的 13 价价肺炎球菌多糖结合疫苗肺炎球菌多糖结合疫苗临床试验基本情况临床试验基本情况 临床试验临床试验 登记号登记号 阶阶 段段 时间时间 地地 点点 人群人群 设计设计样本量样本量 负责负责 机构机构 方案特方案特 点点 NCT01531322 I期 2011.10 -2012.1 江 苏 省 淮 安 市 42 天 55 周岁 健康中 国人 共 72 例。 江苏省 疾病预 防控制 中心 单中心、 开放性 I 期临床试 验 NCT01692886 （国内： CTR20130331） 期 2012.9 -2014.4 江 苏 省 淮 安 市 42 天岁 (最小 年龄) 至 77 天岁 (最大 年龄) 共入选 1674 例。 江苏省 疾病预 防控制 中心 平行组、 随机、活 性对照 期临床试 验 2.安全有效性评价安全有效性评价 2.1 期临床研究期临床研究 本试验为单中心、开放性的 I 期研究，评价单剂量本品在健康 成人（18-55 岁）、儿童（3-5 岁）、婴儿（42-98 天）3 个年龄组 9 接种后 1 个月的安全性和耐受性。按照年龄由大到小的顺序入选受 试者，每组 24 人，共 72 人入组。于上臂三角肌或大腿前外侧肌内 注射。肌肉注射剂量为 0.5ml，含各型肺炎球菌多糖共 30.8g（多 糖总量）：除 6B 型为 4.4g 外，其余 12 型各 2.2g。主要安全 性终点为不良事件发生率。 本试验研究汇总了免后 7 天内的不良反应，未提供更长时间的 安全性数据。局部反应主要是轻度和中度的红肿、成人组的注射部 位疼痛及婴幼儿组的触痛；全身反应主要是成人组轻度和中度的肌 肉疼痛、疲乏、头痛和关节痛；儿童组的睡眠增多；婴儿组的烦躁 和睡眠时间增多或减少。报告了 1 例与接种疫苗无关的 SAE（支气 管肺炎）。本 I 期临床试验观察到的局部反应和全身反应均为轻度 到中度，单剂量本品在健康成人、儿童、婴幼儿中的耐受性基本可 以接受。 2.2 期临床研究期临床研究 本试验为平行组、随机、活性对照的期试验，用于评价试验 疫苗（PCV13）与对照疫苗（PCV7）相比在中国健康婴儿中的安全性、 耐受性和免疫原性。其中试验疫苗和对照疫苗按照 3、4、5、12 个 月免疫程序进行免疫的受试者分组为双盲设计，试验疫苗按照 2、4、 6、12 个月龄和 3、5、12 个月龄免疫程序接种的试验组均为开放设 计。免疫原性检测要求在盲态下进行。1654 例受试者（13vPnC 接种 者 1182 例，7vPnC 接种者 472 例）入组研究并接受了至少一剂基础 免疫，其中 1556 例受试者（13vPnC 接种者 1120 例，7vPnC 接种者 436 例）接受了加强免疫。 期临床试验设计期临床试验设计 10 人群人群 研究疫苗接种计划研究疫苗接种计划 （月）（月） 各各剂剂次的接种次的接种人数人数N (%) 健康婴儿， 男性： 52.1-55.4% 女性： 44.6-47.9% 人种： 100%亚洲人 平均年龄： 1.96-2.12月龄 第1组（对照）： 7vPnC，于 3、4、5、12月龄接种 第1组（对照）： 7vPnC 第1剂 472 (98.7) 第2剂 466 (97.5) 第3剂 462 (96.7) 第4剂 436 (91.2) 第2组（试验）： 13vPnC，于3、4、5、 12月龄接种 第2组（试验）：13vPnC 第1剂 472 (98.7) 第2剂 469 (98.1) 第3剂 467 (97.7) 第4剂 447(93.5) 第3组（试验）： 13vPnC，于2、4、6、 12月龄接种 第3组（试验）：13vPnC 第1剂 476 (99.4) 第2剂 467 (97.5) 第3剂 464 (96.9) 第4剂 448 (93.5) 第4组（试验）： 13vPnC，于3、5、12月 龄接种 第4组（试验）：13vPnC 第1剂 234 (97.9) 第2剂 232 (97.1) 第3剂 225 (94.1) 本试验的主要目的是免疫原性： （1）试验疫苗按 3、4、5、12 月龄免疫程序完成 3 剂次基础免疫 1 个月后对 13 种肺炎球菌血清型 诱导的 IgG 免疫应答与对照疫苗按相同免疫程序完成基础免疫诱导 的 IgG 免疫应答相比的非劣效性。 （2）试验疫苗按 2、4、6、12 月 龄免疫程序完成 3 剂次基础免疫 1 个月后对 13 种肺炎球菌血清型诱 导的 IgG 免疫应答与对照疫苗按 3、4、5、12 月龄免疫程序完成 3 剂次基础免疫诱导的 IgG 免疫应答相比的非劣效性。 主要安全性指标：通过局部反应、全身反应以及不良事件（AE） 发生率评价试验疫苗安全性。 次要目的： （1）试验疫苗按 3、4、5、12 月龄免疫程序完成加 强免疫 1 个月后对 13 种肺炎球菌血清型诱导的 IgG 免疫应答与对照 疫苗按照相同免疫程序完成加强免疫诱导 IgG 免疫应答的比较。 （2） 试验疫苗按 2、4、6、12 月龄免疫程序完成加强免疫 1 个月后对 13 种肺炎球菌血清型诱导的 IgG 免疫应答与对照疫苗按 3、4、5、12 月龄免疫程序完成加强免疫诱导 IgG 免疫应答的比较。 （3）试验疫 11 苗按 3、5、12 月龄免疫程序对 13 种肺炎球菌血清型诱导的 IgG 免 疫应答与对照疫苗按照 3、4、5、12 月龄免疫程序诱导的 IgG 免疫 应答比较。 （4）试验疫苗按 3、4、5、12 月龄，2、4、6、12 月龄及 3、5、12 月龄的不同免疫程序分别在基础免疫、加强免疫 1 个月后 对 13 种肺炎球菌血清型诱导的免疫应答。 本试验样本量的确定是基于 6096A1-004 研究（美国注册临床试 验）免疫原性数据结果设定非劣效界值并模拟分析，建议需要 1666 例受试者每组 380 例（包括对照组，3、4、5、12 个月龄和 2、4、6、 12 个月龄免疫程序试验组） 。样本量的估算满足 WHO 标准并且在这 样的方法下，由几何平均浓度和应答比例的假设（97.5%CIs）平 分。 1654 例受试者（13vPnC 接种者 1182 例，7vPnC 接种者 472 例） 入组研究并接受了至少一剂基础免疫，其中 1556 例受试者（13vPnC 接种者 1120 例，7vPnC 接种者 436 例）接受了加强免疫。 本试验入选年龄为 42-77 天（大约 2 个月）的健康受试者。试 验排除了既往接种过上市或试验性的肺炎球菌疫苗以及对任何疫苗 或疫苗相关组分有过敏反应者，并明确了其他排除标准。 临床研究的主要终点为基础免疫后 1 个月血清型特异性 IgG 浓 度0.35g/ml 的受试者比例（阳转率）及基础免疫后 1 个月血清 型特异性 IgG 的 GMC；试验组与对照组比较的非劣效。次要终点为 第 4 组基础免疫后、加强免疫前及加强免疫后 1 个月 IgG 浓度阳转 率和 IgG GMC；以及各试验组基础免疫后、加强免疫前和加强免疫 后 OPA GMT 及 OPALLOQ 的受试者比例。探索性进行了功能性抗体 OPA 检测。 12 基础免疫后各组相关评价指标的达标情况基础免疫后各组相关评价指标的达标情况 指标 评价标准 3、4、5、12 月 试验疫苗组 2、4、6、12 月 试验疫苗组 3、5、12 月 试验疫苗组 IgG0.35g/ml （%） 率差的 97.5%CI 下限-0.10 符合 符合 6B 和 23F 不符合 IgG GMC (g/ml) 率比的 97.5%CI 下限0.50 符合 符合 6B 和 23F 不符合 OPA LLOQ (%) 率差的统计学比 较 符合 符合 6B 和 9V 不符合 OPA GMT 率比的统计学比 较 符合 6B、14 不符合 6B、9V、14、18C 和 23F 不符合 本品试验疫苗采用 3、4、5、12 月龄及 2、4、6、12 月龄免疫 程序组在 IgG 浓度0.35g/ml 和 IgG GMC 指标与对照组（PCV7 按 照 3、4、5、12 月龄免疫程序接种）比较满足非劣效评价的标准。3、 5、12 月龄免疫程序试验组 IgG 阳转率和 IgG GMC 部分血清型（6B 和 23F）略低，6B 的 IgG 阳转率为 70.1%，IgG GMC 为 0.74；23F 的 IgG 阳转率为 90.6%，IgG GMC 为 2.29 ，OPA 检测指标与 IgG 类似； 6B、9V、18C 和 23F 非劣效也不成立。2、4、6、12 月龄免疫程序组 OPA GMT 血清型 6B 和 14 非劣效不成立；加强免疫后免疫原性指标 高于加强免疫前和基础免疫后。 本次临床试验的有效性方面，按照临床试验方案中的标准成立， 即试验疫苗 3、4、5、12 月龄及 2、4、6、12 月龄免疫程序组在 IgG 浓度0.35g/ml 和 IgG GMC 指标上较对照组（PCV7 按照 3、4、 5、12 月龄免疫程序接种）满足非劣效评价的标准（血清型 IgG 阳 转率的 97.5%CI 下限-0.10；IgG GMC 的比值的 97.5%CI 下限 0.5）。免疫原性结果汇总如下： 各组不同时点免疫原性指标的变化情况（最低数值及相应血清型）各组不同时点免疫原性指标的变化情况（最低数值及相应血清型） 13 IgG0.35（%） IgGGMC(g/ml) OPA LLOQ(%) OPA GMT 共同 新增 共同 新增 共同 新增 共同 新增 基础免疫后 第 1 组 89.2(19F) 1.8（1） 2.88(6B) 0.01(1) 97.2(19F) 0.0(1） 889(19F) 第 2 组 93.2(6B) 98.2（6A） 2.64(6B) 3.43(5） 97.3(9V) 95.5(1） 1561(19F) 98(1) 第 3 组 94.7(6B) 97.3（3） 3.21(6B) 1.68(3） 96.9(23F) 95.0(5） 1087(19F) 132(1) 第 4 组 70.1(6B） 97.3（6A） 0.74(6B) 2.59(3） 79.8(6B) 95.1(1、19A） 452(6B) 95(1) 加强免疫前 第 1 组 84.7(23F) 12.6(1) 0.83(23F) 0.04(1) 23.0(19F) 0.8(5) 12(19F) 4(1、5) 第 2 组 89.2(9V) 73.6(3) 0.80(23F) 0.49(3) 28.1(19F) 23.9(1) 16(19F） 7(1) 第 3 组 85.1(9V) 60.4(3) 0.76(9V) 0.40(3) 35.8(19F) 30.0(1) 20(19F) 9(1) 第 4 组 72.6(23F) 63.6(3) 0.59(23F) 0.44(3) 26.9(6B) 28.0(1) 17(6B) 7(1) 加强免疫后 第 1 组 98.5(23F) 16.5(3) 8.36(9V) 0.06(1) 97.3(19F) 2.7(1) 1410(19F) 4(1、5) 第 2 组 98.3(23F) 99.0(3、7F) 6.79(9V) 1.73(3) 98.1(19F) 97.2(1) 2694(14) 289(3) 第 3 组 98.6(23F） 98.8(3) 7.04(9V) 1.41(3) 97.1(23F) 99.0(1、5) 2776（14） 309(3） 第 4 组 97.7(23F) 98.6(3) 7.23(9V) 1.63(3) 95.2(23F) 98.3(1) 2713(6B) 351(3) 安全性评价 （1）总体不良事件/反应发生情况 对于总体不良反应（局部反应或全身性反应），对照组和各试 验组的发生率分别为 28.0%、23.4%、40.1%、19.2%，以 2、4、6、 12 月龄免疫程序试验组最高。总体不良反应主要发生在第 1 剂接种 后，未见随接种剂次增加的趋势。 每剂接种后每剂接种后 7 天内的总体不良反应天内的总体不良反应 总体不良事件 第 1 组 第 2 组 第 3 组 第 4 组 % （95%CI） % （95%CI） % （95%CI） % （95%CI） 任何剂量 28.0 （24.0,32.3） 23.4 （19.6,27.4） 40.1 （35.6,44.7） 19.2 （14.4,24.9） 第 1 剂 16.6 （13.3,20.3） 12.3 （9.5,15.6） 27.1 （23.1,31.3） 14.2 （10.0,19.3） 第 2 剂 11.3 （8.6,14.6） 8.4 （6.1,11.4） 11.3 （8.6,14.6） 2.6 （3.0,9.4） 第 3 剂 9.5 （7.0,12.5） 8.1 （5.8,11.0） 10.9 （8.2,14.1） - - 14 每剂接种后每剂接种后 7 天内的总体不良反应（天内的总体不良反应（CFDA 标准）标准） 总体不良事件 第 1 组 第 2 组 第 3 组 第 4 组 % （95%CI） % （95%CI） % （95%CI） % （95%CI） 任何剂量 38.8 （34.4,43.3） 35.2 （30.9,39.7） 51.1 （46.5,55.6） 29.5 （23.7,35.8） 第 1 剂 22.1 （18.5,26.2） 16.5 （13.3,20.2） 34.6 （30.3,39.1） 18.9 （14.1,24.5） 第 2 剂 17.6 （14.2,21.4） 14.5 （11.4,18.0） 15.9 （12.7,19.5） 13.8 （9.6,18.9） 第 3 剂 13.4 （10.4,16.8） 14.3 （11.3,17.9） 18.0 （14.6,21.9） （2）局部/全身不良反应发生情况 1）局部不良反应发生情况 基础免疫每剂接种后 7 天内，各组局部不良反应发生率分别为 18.0%、14.6%、19.4%和 12.4%。总体上及每次免疫后，第 2 组与对 照组局部不良反应的差异均无统计学意义（P0.05） 。第 3 组总体 上与对照组局部不良反应的差异有统计学意义，任何和一般级别的 压痛高于对照组（P=0.046，P=0.013） ；第 1 剂和第 2 剂免疫后，任 何和一般级别的压痛高于对照组且差异有统计学意义（P0.05） 。 第 3 组总体上和第 1、2 剂免疫后任何和一般级别的压痛也高于第 2 组且差异有统计学意义（P0.05） 。第 4 组总体上、每剂接种后与 对照组的局部不良反应发生率差异均无统计学意义。 加强免疫后 7 天内，对照组局部反应的发生率为 7.9%，不同免 疫程序试验组的局部反应发生率分别为 6.5%、7.2%和 5.8%。局部症 状以轻、中度为主。各组间差异无统计学意义。 2）全身不良反应发生情况 各组总体上全身不良反应发生率分别为 15.0%、13.2%、28.5%和 9.8%。总体上，第 2 组睡眠增加高于对照组且差异有统计学意义 （P=0.010） 。第 3 组易激惹、睡眠增加和减少高于对照组且差异有 统计学意义（P0.05） 。第 3 组全身不良事件食欲减退、易激惹、 15 睡眠增加和减少均高于第 2 组且差异有统计学意义（P0.05） 。第 4 组食欲减退明显低于对照组且差异有统计学意义（P=0.016） 。 加强免疫后 7 天内，对照组的全身不良反应发生率为 7.4%；各 试验疫苗组全身不良反应的发生率分别为 9.2%、8.3%和 8.9%。 （3）不良事件 安全性人群中基础免疫期间共发生 396 例受试者出现 553 例不良 事件。对照组的发生率为 23.5%，各试验组的发生率分别为 25.2%、 25.7%和 18.8%。最常见的不良事件可归类为感染和传染（18.4% 25.5%）、胃肠功能紊乱（4.9%9.6%）。按单个不良事件分析， 鼻咽炎（11.0%17.6%）、上呼吸道感染（6.8%8.1%）和腹泻 （3.0%4.7%）。共 20 名受试者出现 24 例严重不良事件。对照组 1 例，各试验组分别为 8 例、8 例和 6 例。最常见的严重不良事件为 支气管炎和细支气管炎，经判定均与研究疫苗接种无关。 6 个月安全性随访情况:对照组共发生 2 例不良事件，均与研究 疫苗无关。其中 1 例为不良事件，另 1 例为严重不良事件，上述 2 例不良事件均未退出安全性随访（同 1 名受试者报告肠炎和支气管 炎）。 2.3 小结小结 免疫原性数据显示,经基础免疫和加强免疫后，试验疫苗 3、4、 5、12 月龄及 2、4、6、12 月龄免疫程序组在 IgG 浓度0.35g/ml 和 IgG GMC 指标上较对照组（PCV7 按照 3、4、5、12 月龄免疫程序 接种）满足非劣效评价的标准（血清型 IgG 阳转率的 97.5%CI 下限 -0.10；IgG GMC 的比值的 97.5%CI 下限0.5）。 16 安全性数据显示, 本品不良反应多为轻度，发生频率较低，本品 具有较好的安全性。 3.风险分析与控制风险分析与控制 3.1 已知风险：已知风险： 本品共完成了两项临床试验，共有 1726 例受试者参加实验， 472 例受试者接种活性对照, 1254 名受试者接种本品， 其中 1556 例受试者（13vPnC 接种者 1120 例，7vPnC 接种者 436 例）接受了加 强免疫。婴儿为大腿前外侧（股外侧肌）肌肉注射接种，幼儿及成 人为上臂三角肌肌肉注射接种。 本品接种后主要全身不良反应表现为婴儿组发热、食欲减退、 易激惹、睡眠增加或减少等，儿童组的睡眠增多，成人组轻度和中 度的肌肉疼痛、疲乏、头痛和关节痛；局部不良反应主要为注射部 位发红、肿胀、触痛。绝大多数为轻度或中度，不用处理。针对临 床试验中观察到的不良反应，应如实纳入本产品的说明书，并在今 后的临床试验和上市应用中给予关注和对症处理。 审评认为本试验收集不良反应方法有遗漏。但考虑到国内有限 人群的安全性监测差异均属于常规不良反应，未超出说明书范围； 待上市后大规模人群应用后应按相关法规要求进行重点监测并及时 提交本品定期安全性报告。 3.2 潜在风险：潜在风险： 在本品 I 期临床试验中报告了严重不良事件中，研究报告了 1 例与接种疫苗无关的 SAE（支气管肺炎）。但审评认为，目前提交 的证据不能完全排除上述哮喘与疫苗接种的关系，建议申请人在后 17 续研究和使用时针对本品特征和临床研究中提示的风险进一步完善 本品风险控制计划并严格遵照执行。 期临床试验中，共 20 名受试者出现 24 例严重不良事件。对照 组 1 例，各试验组分别为 8 例、8 例和 6 例。最常见的严重不良事件 为支气管炎和细支气管炎，经判定均与研究疫苗接种无关。但审评 认为，目前提交的证据不能完全排除上述支气管炎和细支气管炎与 疫苗接种的关系，建议申请人在后续研究和使用时针对本品特征和 临床研究中提示的风险进一步完善本品风险控制计划并严格遵照执 行。 4.获益与风险评估获益与风险评估 肺炎链球菌是引起侵袭性疾病如脑膜炎、败血症、关节炎、骨 髓炎等的重要病原，也是2 岁以下儿童死亡的主要原因之一。WHO 在2005年估计,全球每年有70100万5岁以下儿童死于肺炎球菌性疾 病, 2岁以下儿童的死亡率则更高。肺炎球菌在儿童中的高携带率增 加了肺炎球菌性疾病传播和致病的机会, 在发展中国家儿童中无症状 鼻咽带菌者比较普遍,因而很易扩散至其他易感人群或发展为疾病。 2岁以下的儿童、尤其是早产儿,低出生体重儿,有慢性疾病的儿童是 肺炎球菌的易感人群。在疫苗可预防的疾病中,肺炎球菌性疾病所导 致的5岁以内儿童死亡率最高。在中国,肺炎是导致5岁以内儿童死亡 的首位病因,而肺炎球菌是社区获得性肺炎的重要致病菌。肺炎球菌, 脑膜炎双球菌和b型流感嗜血杆菌是引起儿童细菌性脑膜炎的三大主 要病原体,其中肺炎球菌引起的脑膜炎的病死率和致残率居首位。 根据肺炎链球菌荚膜多糖抗原的差异，已发现有46个血清群， 90种亚型，致病的血清型在不同的年龄和地理位置的分布是不同的。 在全球范围内,有20 种血清型与各年龄组 80 %的侵袭性肺炎球菌感 18 染有关。我国19821985年18省市10446人肺炎球菌发生侵袭性疾病 （如脑膜炎）、肺炎和中耳炎的流行病学数据，显示儿童常见的6个 血清型排序为：5、6、19、2、4及23，其中4个（6、19、4和23）包 括在本疫苗血清型中，但由于时间较远，已不能反应目前的状况。 经过对70 多组发表数据的文献回顾,确定最常见的7 个肺炎球菌血清 型为4 、6B、9V 、14 、18C、19F、23F。这7 个血清型在美国、加 拿大、大洋洲、欧洲、非洲的覆盖率达70 %88 %。在我国进行的 呼吸道分泌物和痰标本中肺炎球菌培养菌株血清分型的研究中,上述 7 个血清型覆盖率为50 %81 %。国内目前还缺乏侵袭性肺炎球菌 培养菌株的血清分型的报告。 肺炎球菌感染后主要采用抗生素治疗,但抗生素不加控制的使用, 一方面给病原学诊断造成困难,另一方面也使得肺炎球菌对抗生素的 耐药性增加。 全球由于导致疾病的血清型的发生率随着地域的不同而异，目 前可用于预防肺炎球菌性疾病的疫苗有两种:23 价肺炎球菌多糖疫苗 （含血清型 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F, 33F）和 7 价肺炎球菌结合疫苗 。23 价 多糖苗由 23 个不同血清型的荚膜多糖组成,不含载体蛋白,在我国作 为二类疫苗。由于 2 岁婴幼儿的免疫系统尚未发育成熟,对单纯的 荚膜多糖抗原不能产生有效的免疫应答,因此 23 价多糖苗主要用于 65 岁的老年人和2 岁的高危人群。而 7 价结合苗是国内目前唯 一可用于 2 岁婴幼儿的肺炎球菌疫苗。 本次申请的 13 价结合苗与 7 价结合苗比较覆盖血清型更多，与 23 价多糖苗比,仅 6A 不同（在欧洲，血清型 6A 是导致 IPD 的最重 19 要的血清型之一，其所导致病例的百分数为 4.9%。此外，血清型 6A与抗生素敏感性的降低有关），控制感染理应更加优于 7 价苗。 申请人提供了 1 个注册期临床试验总结报告，为一项随机双 盲、与 7 价肺炎球菌结合疫苗阳性对照比较以评价 13 价肺炎球菌结 合疫苗在中国健康婴儿中的安全性、耐受性和免疫原性。主要目的 是证明 13 价结合疫苗中所包含的 7 种肺炎球菌血清型所诱发的免疫 反应非劣效于 7vPnC 所诱发的免疫反应；新增 6 种肺炎球菌血清型 1、3、5、6A、7F 和 19A 诱发的免疫反应，非劣效于 7vPnC 所含 7 种血清型诱发的最低免疫反应；通过比较免前后的抗体浓度，证实 13vPnC 加强接种后的抗体浓度增加；安全性符合要求。 本试验进行了 3 种免疫程序的比较（3、4、5、12 月龄 447 人； 3、5、12 月龄 448 人；2、4、6、12 月龄 225 人）。本试验按临床 方案主要终点满足事先设定的非劣效标准，本品试验疫苗采用 3、4、 5、12 月龄及 2、4、6、12 月龄免疫程序组在 IgG 浓度0.35g/ml 和 IgG GMC 指标与对照组（PCV7 按照 3、4、5、12 月龄免疫程序 接种）比较满足非劣效评价的标准。 审评认可本品与已上市对照疫苗相比的有效性和安全性。审评 认为, 国外 2 月龄仅批准一种免疫程序（2、4、6 月龄），3、4、5、 12 月龄及 3、5、12 月龄免疫程序在有效性和安全性未体现优势。请 本品进行上市后大规模人群保护效果研究和群体免疫影响的研究以 评估临床获益。 （五）（五）评价过程中发现的评价过程中发现的主要主要问题及处理问题及处理 1.本品替代临床终点 IgG 浓度0.35g/ml 主要基于 IPD 的国 外保护效力试验确立，目前我国尚无保护效力研究相关数据（包括 PCV7）；加之我国肺炎球菌优势血清型与国外可能不同,缺少肺炎球 20 菌优势血清型充分的流行病资料。审评建议，本品上市后进行大规 模人群保护效果研究和群体免疫影响的研究以评估临床获益；并进 一步验证替代终点（ELISA、OPA）与保护的相关性及判定标准的合 理性，同时应考察本品的免疫持久性。继续进行国内肺炎球菌血清 型的流行性病学研究，分析不同人群中（一般人群、高危人群和疾 病患者人群）相关血清型特点。 2.本品国外批准 6 周-5 岁人群接种免疫程序,但国内仅开展了 自 2、3 月龄开始的基础免疫的研究，尚未进行 7 月龄以上人群补种 的相关临床试验。考虑到本品实际应用的需要，应在国内上市后进 行本品应用于 7 月龄以上婴幼儿和儿童人群的临床试验研究。明确 说明书应严格按照国内临床试验批准目标人群，即 6 周龄至 15 月龄 婴幼儿。待完成相应年龄段临床试验后可补充申请增加免疫程序。 四四、三合一三合一审评情况审评情况 ( (一一) )生产现场检查情况生产现场检查情况 国家总局查验中心组织专家于 2014 年 9 月 15 日19 日对辉瑞 公司爱尔兰 Grange Castle 生产场地进行检查。 （二二）抽样检验情况抽样检验情况 申请人提供了连续三批产品的检定结果，包括磷酸铝佐剂、各 血清型多糖、活化糖、多糖结合物原液以及制剂成品的质量控制检 验结果，均合格。结合可比性研究提供的新场地生产数据，证实拟 上市生产场地生产工艺稳定，产品质量可控，具备上市基础。 中检院于 2014 年 11 月 15 日再次进行了本品进口注册质量标准 （编号：JS20140065）的核定。在原 JS20090089 标准