-人工合成抗菌药修改版

.,第三十九章人工合成抗菌素Artificialsyntheticantibacterialdrugs,.,人工合成抗菌药,喹诺酮类药物磺胺类药物其他合成抗菌药物,.,喹诺酮类药物,第一代萘啶酸（1962，已弃用）第二代吡哌酸（1974）第三代（含“F”）1990年前上市诺氟沙星（1979）培氟沙星环丙沙星依诺沙星氧氟沙星,.,第四代曲伐沙星（肝毒，停生产）莫西沙星克林沙星（肝毒，停生产）,1990年后上市左氧氟沙星氟罗沙星洛美沙星托氟沙星司氟沙星那氟沙星阿拉沙星巴洛沙星帕珠沙星西他沙星吉米沙星替马沙星（可致肾衰、肝脑毒性）格帕沙星（心血管毒性）,欧美已撤出市场,.,基本结构,.,构效关系,1增强抗菌活性：C6引入氟药物与DNAgyrase的亲和性C5引入氨基药物对G+和G-菌的活性最高2扩大抗菌谱：N1引入环丙基对衣原体、支原体杀灭作用C7引入哌嗪环对绿脓杆菌、金葡菌活性3提高药物脂溶性：C7引入甲基哌嗪环提高生物利用度、对细菌穿透力若同时C8引入氟t1/2延长,.,4光敏反应:C8引入氟以甲氧基取代C8的氟降低光敏反应5中枢神经系统毒性：与C7的取代基有关,.,共同特点,1、抗菌作用（1）抗菌谱广：G+、G-细菌、厌氧菌、军团菌、衣原体、支原体、分枝杆菌（环丙、司帕等）（2）作用机制独特（抑DNA回旋酶），与其他抗菌药无明显交叉耐药性（3）PAE较长2、给药途径广（口服、注射均可）3、生物利用度较高，通透性较好4、不良反应较小,.,药动学,吸收：吸收迅速、完全，除诺氟沙星外，其余吸收率80%，T1/2相对较长，大多在3-7h以上分布：蛋白结合率低，组织穿透性好，分布广。可进入骨、关节、前列腺、脑（氧氟、环丙、培氟）达治疗浓度代谢与排泄：差异较大（见表）,.,.,抗菌作用（第三代）,1、抑菌谱广G-菌：大肠、痢疾、伤寒、变形、产气杆、淋球强；绿脓（环丙、氧氟）G+菌：金葡、链球敏感分枝：（环丙、氧氟、左氧氟、司帕）支原体、衣原体、立克次体敏感,.,（一）抑制细菌拓扑异构酶1DNA回旋酶（DNAgyrase）：喹诺酮类抗G的重要靶点2拓扑异构酶IV（topoisomeraseIV）喹诺酮类抗G+的重要靶点（二）诱导DNA的SOS修复（三）使细菌产生新的肽聚糖水解酶或自溶酶,2.抗菌作用机制,.,SOS修复(错误倾向修复)DNA受到严重损伤、细胞处于危急状态时所诱导的一种DNA修复方式，修复结果只是能维持基因组的完整性，提高细胞的生成率，但留下的错误较多，细胞突变率较高。DNA损伤修复与细胞突变、寿命、衰老、肿瘤发生、辐射效应、某些毒物的作用都有着密切的关系。着色性干皮病就是第一个发现的DNA修复缺陷性遗传病。,.,.,作用机制：抑制DNA回旋酶，杀菌。,.,3、耐药性：存在交叉耐药，有增长趋势机理回旋酶基因突变：药物与回旋酶亲和力细胞膜通透性（通道蛋白的改变或缺失）菌体内药浓主动排出机制细菌中自然存在的质粒也可能介导耐药,.,临床应用,敏感菌感染1、泌尿生殖道感染单纯性、复杂性尿路感染，细菌性前列腺炎，淋菌性尿道炎，宫颈炎等显效2、肠道感染细菌性肠炎、菌痢、伤寒、副伤寒3、呼吸道感染（肺炎球菌、支原体）肺部及支气管感染4、TB：氧氟、环丙、左氧、司氟（帕）（二线药）5、绿脓：氧氟、左氧氟、环丙6、其他骨髓炎、关节感染五官科感染、伤口感染化脓性脑膜炎（氧氟、环丙、培氟）,.,不良反应,1胃肠道紊乱2对CNS的作用（头痛、眩晕、失眠、视觉异常、抽搐、惊厥等）-氨基丁酸3对肌肉骨骼系统的影响软骨毒性（诺氟沙星、环丙沙星）Schaad报道，Rubio报道跟腱炎4皮肤过敏反应及光毒性（司帕沙星、氟罗沙星、洛美沙星）,.,5对心脏的毒性（低血压、心动过速、Q-T间期延长）6泌尿系统毒性（结晶尿、血尿、肌酐及尿素）环丙沙星、诺氟沙星7肝脏毒性诺氟沙星,.,常用药物特点,诺氟沙星（Norfloxacin，氟哌酸）第一个含“F”喹诺酮类F为3545%，血浓度较低主用于肠道、尿路感染，亦可用于呼吸道皮肤软组织、眼科感染，疗效一般,.,环丙沙星（Ciprofloxacin）,F为60%80%，仅比诺氟高，比其他喹诺酮低。抗菌作用：对G-杆菌最强：如大肠、痢疾、流感、绿脓等，对产酶淋球、耐药金葡有效，伤寒及TB杆菌有效应用：胃肠道、泌尿道、呼吸道、骨关节及皮肤软组织感染，第二线治疗伤寒及抗TB药,.,氧氟沙星（Ofloxacin，氟嗪酸）,F比诺氟沙星高1倍，分布广：肺、痰液、骨、耳鼻喉、前列腺均可达有效浓度尿液浓度高（与左氧氟沙星并列首位）抗菌作用：比诺氟沙星强（一般菌）应用：泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织、耳鼻喉、眼科感染等治疗伤寒及抗TB杆菌第二线药,.,左氧氟沙星（Levofloxacin，可乐必妥）1、为氧氟沙星的左旋异构体2、抗菌谱同氧氟，作用强，为氧氟沙星（消旋体）的2倍3、不良反应少,.,洛美沙星（Lomefloxacin）,特点：1、生物利用度高（90100%）2、抗菌活性同氧氟沙星3、t1/2长，存在PAE，1次/d4、光敏反应发生率较高,.,氟罗沙星（Fleroxacin，多氟沙星）,特点：1、抗菌谱广：除一般敏感菌外，对厌氧菌，支、衣原体强2、体内抗菌活性强，（氧氟、环丙）3、生物利用度高（近100%）4、t1/2长，1次/d应用：似氧氟，去TB，加厌氧菌，支、衣原体感染,.,司帕沙星（Sparfloxacin，司氟沙星）,特点：1、抗菌活性及抗菌谱（1）对G+菌作用强（葡萄球、链球环丙），对MRSA高浓度抑制（2）对支原体、衣原体强；分支杆菌有效2、t1/2长（17.6h），1次/d3、应用（1）敏感菌（含厌氧菌）及耐药菌（2）支原体、衣原体感染（3）第二线抗TB药4、不良反应光敏性皮炎,.,第四代喹诺酮类,莫西沙星（moxifloxacin）克林沙星（clinafloxacin）,特点：1、对G-菌、厌氧菌具有高活性，优于环丙2、对金葡、肺炎球菌亦优于环丙、司氟3、对MRSA有效,.,磺胺类药物,SulfonamidesProntosil，1935,.,优点：1、抗菌谱较广2、某些感染有显效：流脑（SD）伤寒（SMZ+TMP）3、使用方便（口服制剂），稳定性强,缺点：1、不良反应较多：肾损害，过敏2、抗菌活性不高，易耐药且存在交叉耐药性,.,构效关系,磺胺类的基本化学结构是对氨基苯磺酰胺,具有磺酰胺基(N1)和对位氨基(N4)两个重要集团.,.,.,体内过程,吸收:主要在胃和小肠吸收，吸收率通常在90%以上分布:广泛渗入各种细胞外液，但不能进入细胞内液，能透过血脑屏障、乳汁和胎盘屏障代谢与排泄：在肝脏经乙酰化代谢，经尿排泄,.,抗菌谱较广（多数G+、G-菌）,敏感：溶血性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、淋球菌、鼠疫杆菌（链霉素首选）次敏：G-杆菌：大肠、痢疾、变形、肺炎、布鲁、流感、伤寒（SMZ）、绿脓（SML、SD-Ag）沙眼衣原体疟原虫（SDM）无效：G+杆菌；立克次体、螺旋体、支原体,.,选择性：SD脑膜炎球菌SMZ伤寒SDM疟原虫（麻风、结核）SML、SD-Ag绿脓,.,作用原理抑制二氢叶酸合成酶抑制核酸、蛋白质合成,.,TMP,(-),.,叶酸合成过程PABA二氢蝶啶,二氢蝶酸合成酶,(),磺胺,四氢叶酸,TMP,还原酶,(),抗菌机制：磺胺药与PABA结构相似，以假底物作用于二氢蝶酸合成酶，干扰敏感菌叶酸合成，为抑菌药。,二氢蝶酸,二氢叶酸,L-谷氨酸,.,临床应用,1、流脑首选SD，PNCG次选氯霉素、第二、三代头孢菌素2、呼吸道感染选用中、短效如SD，SMZ+TMP3、尿路感染SIZ，SMZ+TMP,.,4、肠道感染溃疡性结肠炎SASP肠炎、菌痢SMZ+TMP伤寒SMZ+TMP5、外用（1）创面感染（化脓、绿脓）、烧伤SML，SD-Ag（后者强、刺激性小、兼有收敛作用）（2）眼部感染SA6、疟疾预防SDM（防疟片2号：SDM+乙胺嘧啶）,.,不良反应,1、肾损害：在酸性尿中易形成结晶，刺激肾，致结晶尿、血尿、管型尿，以SD多见（1）多饮水：大于1.5l/d尿量、药浓（2）碱化尿液（NaHCO3）；预防结晶尿（3）老年、肾功能不全慎用2、过敏反应：皮疹、固定型药疹、药热等，注意用药史,.,3、造血系统：粒细胞，血小板，再障，缺G-6-PD可致溶血性贫血4、消化系统：恶心、呕吐，饭后服减轻5、神经系统：头晕、乏力6、肝损害:黄疸、肝功能减退,.,常用磺胺类抗菌药特点及应用,.,分类,1、用于全身感染的磺胺（易吸收）短效（t1/210h）：磺胺异噁唑（SIZ）4次/d磺胺二甲嘧啶（SM2）4次/d中效（10-24h）：磺胺嘧啶（SD）2次/d磺胺甲噁唑（SMZ）2次/d长效（t1/224h）：磺胺多辛（SDM）1次/3-7d2、用于肠道感染的磺胺（难吸收）柳氮磺吡啶（SASP）3、外用磺胺磺胺米隆（SML）磺胺醋酰（SA）磺胺嘧啶银（SD-Ag）,.,各种磺胺药特点,SIZ（菌得清）：乙酰化物在尿中溶解度高SD（磺胺哒嗪、地亚净）：首选治疗流脑、诺卡菌属引起的肺部感染、脑膜炎与乙胺嘧啶联用治疗弓形虫病,.,SMZ（新诺明、新明磺）脑脊液浓度SD尿中浓度SIZSDM（周效磺胺）T1/2为150200hr（69天）与乙胺嘧啶联用预防抗氯喹的恶性疟（咯萘啶）与乙胺嘧啶联用预防免疫缺陷者卡氏肺孢子虫病,.,SASP（柳氮磺吡啶)磺胺吡啶:有微弱抗菌活性5-氨基水杨酸盐:抗炎和免疫抑制作用,.,SA-Na(磺胺醋酰)无刺激性、穿透力强，适于眼科感染SML（甲磺灭脓）对铜绿假单胞菌、金葡菌和破伤风梭菌有较强作用不受PABA影响，易渗入创面和焦痂抑制碳酸酐酶可致酸中毒SD-Ag（烧伤宁、磺胺嘧啶银）对铜绿假单胞菌作用显著强于SML不受PABA影响有收敛、促进创面干燥、结痂与愈合作用,.,SMZ-TMP（SMZco，复方新诺明）1SMZ：TMP为5：12双重阻断机制3用于：泌尿系感染、呼吸道感染、肠道感染、霍乱、伤寒、卡氏肺孢子虫肺炎、诺卡菌病,.,其他合成抗菌药,.,甲氧苄啶（Trimethoprin,TMP