精神分裂症长期治疗原理 201X-4-7PPT课件

.,精神分裂症长程治疗原理从精神药理学到临床治疗学的理解,上海交通大学医学院上海市精神卫生中心黄继忠,.,精神分裂症是一组临床综合征组合,病因学?基因产前事件头部损伤大麻滥用环境影响出生并发症,亚型?缺陷综合征偏执型Kraepelinian分型早发或晚发型急性或隐匿起病药物治疗有效者病前功能,.,精神疾病病因学演进,基因:多因素易感性等位基因每一个小效应累积,细胞:细微的分子水平异常改变,组织:异常的信息处理过程,精神病,行为:复杂的功能性交互作用和引发的临床表现,个性,认知,Weinberger2005,.,精神病性障碍的基因/环境交互作用,城市化,创伤,应激性生活事件,大麻等,高等级交互作用,+易患性,+易患性,12%upto4%,VanOsetal2005,30%,20%,15%,50%,精神病性障碍,.,精神分裂症病因学构成?,神经发育神经变性,易感素质,前驱期状态,精神病状态,衰退,.,精神分裂症发病和进展机制认识,可疑致病基因产前事件高龄双亲胎儿遗传编程,易感素质,前驱期状态,精神病状态,衰退,.,精神分裂症衰退机制认识,精神病未接受治疗神经生长因子失调凋亡,易感素质,前驱期状态,精神病状态,衰退,.,精神分裂症病理学重要脑区,DA系统,NMDA系统,.,精神分裂症：一组复杂的脑病,精神分裂症患者在5年随访中较对照组存在明显的灰质密度减低,VanHarenetal2007,.,多巴胺递质系统异常与精神病性障碍发病从药理学到临床症状学,KapurSetal.AmJPsychiatry.2003:160:13-23,.,主要多巴胺神经通路与临床治疗学基础,1.KandetERetal.PrinciplesofNeuralScience2.StahlSM.EssentialPsychopharmacology,.,精神分裂症临床症状的精神药理学基础,临床症状DA5-HTNE谷氨酸阳性症状群阴性症状群情感症状群认知症状群,.,非典型抗精神病药的DA系统效应,.,精神分裂症治疗短期和长期目标,病程,前驱期,急性发作或加重,相对稳定,急性期治疗：精神病（Psychosis）兴奋激越（Agitation）,长期治疗：症状缓解（Symptomaticremission）耐受性（Tolerability）依从性（Adherence）功能恢复（Functionalrecovery）,.,至少46周,急性期治疗,恢复期（巩固期）治疗,精神分裂症全病程治疗概念,至少36个月,疗程视患者个体情况而定，一般不少于25年,维持期（康复期）长期持续治疗,.,精神分裂症长期持续治疗的意义,1年维持期治疗的复发率研究,复发率(%),KaneJM.NEnglJMed.1996:334:34-41,33,55,10,29,7,35,15,20,30,32,.,精神分裂症患者面临双重健康风险,肥胖糖尿病高血压高血脂吸烟,精神卫生部门照料者患者自身当出现临床提示时未转换更安全的抗精神病药,心血管疾病高风险发生率,患者躯体健康状况不被重视,缺乏早期识别高死亡率寿命缩短过早死亡,.,抗精神病药治疗依从性差的原因,Fentonetal1997;Lacroetal2002,患者相关因素症状认知功能健康保健理念物质滥用史以往不依从经历,药物相关因素缺乏疗效不良反应突出剂量过高药物剂型用药方法复杂,环境因素照料者的支持家庭和社会支持费用现实阻碍,临床医生相关因素治疗联盟的不理想治疗人员的态度,.,阳性症状阴性症状认知/神经心理学症状情感症状敌对/攻击性总体疗效复发预防生活质量耐受性和依从性其他：睡眠障碍和自杀,抗精神病药治疗的临床目标,临床治疗学的任务：掌握疾病病因学、临床学基础对目前临床治疗方法的基本原理与疾病症状和生物学基础进行综合理解运用具体治疗的循证研究证据和针对患者个体情况的全面分析，设计符合疾病生物学基础的、以临床症状群为靶目标的治疗方案通过具体、规范的治疗手段的实施，完成主要治疗目标和改善患者结局,.,非典型抗精神病药不同的受体作用,抑制D2受体下调5-HT2受体5-HT1A受体去甲肾上腺素转运体(NET)1受体2受体,Goldstein1999;Goldsteinetal2007;Jensenetal2007,增加突触DA水平增加突触5-HT水平不同药物具有不同作用或不同亲和力,.,抗精神病药受体作用与临床效应,D1抗阴性症状，抑制TDD2抗阳性症状、止吐EPSs、泌乳D4抗阳性症状1镇静低血压、性障碍2抗抑郁性功能障碍5HT1a抗抑郁、抗焦虑5HT1b镇静、抗躁狂5HT2抗阴性症状、抗EPS体重增加(5HT2c)5HT3改善认知、抑制呕吐H1镇静、抗焦虑过度镇静、体重增加M1抗EPSs认知损害、自主神经系统症状,受体治疗作用不良反应,.,非典型抗精神病药对体重的长期影响,DanW.Haupt.Differentialmetaboliceffectsofantipsychotictreatments.EuropeanNeuropsychopharmacology(2006)16,S149S155.,基于基线的体重变化(lb),周,基于基线的体重变化(kg),52,48,44,40,36,32,28,24,20,16,12,8,4,0,0,0,5,10,15,20,25,30,0,2,4,6,8,10,12,14,精神分裂症患者服用非典型抗精神病药一年中体重变化图示,.,非典型抗精神病药的代谢风险,SGA,CVD,胰岛素抵抗,高血脂,高血糖,体重增加,糖尿病,.,代谢异常影响患者长程治疗依从性,肥胖或其他代谢副反应导致的不耐受停药,停药比例,Weiden,P,etal.SchizophrRes.2004；66,5157.LiebermanJA,etal.NEnglJMed.2005;353(12):1209-23.,.,齐拉西酮药理学、药动学特点,齐拉西酮安全性及不良反应处理,齐拉西酮临床适用人群,齐拉西酮临床疗效评估与使用策略,齐拉西酮国内外临床应用指导意见,.,齐拉西酮独特多受体作用与广谱临床疗效,5-HT1A部分激动作用,5-HT2C强效拮抗作用,5-HT1D强效拮抗作用,对5-HT和NE再摄取有中等程度抑制作用,5-HT2A/D2受体亲和力比值最高,显著改善阳性、阴性、情感症状，改善认知功能等,StephenM.Stahl.AntipsychoticsandMoodStabilizers.170MatteiC,etal.JournalofCentralNervousSystemDisease,2010,2:1-16,.,齐拉西酮与其他非典型抗精神病药异同点,CaseyDE,etal.JClinPsychiatry.2001;62(suppl7):4-10,.,齐拉西酮药物代谢动力学参数,TandonR.BrJClinPharmacol2000;49(suppl1):1S-3S.SummaryofProductCharacteristics.Dataonfile.PfizerInc.,(20mg,进食状态下),在肝脏内被广泛代谢，主要代谢途径是醛氧化作用，只有很少部分经CYP3A4和1A2同工酶代谢，药物间相互作用的风险极少；66%经粪便排泄，20%经尿液排泄；血浆蛋白结合率99%,.,中国齐拉西酮治疗精神分裂症临床适用人群,首次发作患者/慢性病程急性发作患者,担心代谢风险、功能恢复、回归社会愿望迫切的患者,伴有代谢相关疾病或相关家族史的患者和长程治疗中因出现代谢、体重问题需要换药的患者,年轻患者或女性患者,StephenM.Stahl.精神药理学精要：处方指南，2009:450-454黄继忠等。中国新药与临床杂志，2011，30（9）：641-49中国精神分裂症防治指南，2007,.,齐拉西酮临床治疗学要点,01,齐拉西酮临床疗效证据,02,临床使用中相关问题处理,03,临床使用策略和方法,.,齐拉西酮120mg/d时有效率更高,KeckPJr,etal.Psychopharmacology1998,140(2):173-84,有效率：BPRS总分减分30%；或CGI-S得分为1分或2分,.,缓解时间(周),未缓解患者累积比例,齐拉西酮80-160mg/d组(N=227),齐拉西酮80-120mg/d组(N=221),氟哌啶醇5-20mg/d组(N=151),*P0.05vs氟哌啶醇组,*P0.01vs氟哌啶醇组,StahlSM,etal.JClinPsychopharmacol.2010;30(4):42530,有效缓解阴性症状的定义：持续6个月PANSS量表N1-N7(情感迟钝，情绪退缩，情感交流障碍，被动/淡漠，抽象思维困难，交谈缺乏自发性和流畅性，刻板思维)评分均3(轻微或更少),齐拉西酮长期治疗改善阴性症状更优,持续6个月阴性症状临床缓解率比较,.,52周随机双盲、安慰剂对照研究,安慰剂,齐拉西酮40mg/d,齐拉西酮80mg/d,齐拉西酮160mg/d,P0.003,P0.001,P0.001,复发风险,P值均与安慰剂对比,BernardoM.etal.ClinDrugInvest2006;26(8):447-455,N=75,N=75,N=72,N=71,N=218,齐拉西酮长期治疗降低患者复发风险,.,齐拉西酮长期治疗有效改善认知功能,认知功能的评分变化,*P0.05与基线相比认知功能评分变化=(6个月或终末值-基线值)/基线值100,注意力指数,记忆指数,执行功能指数,信息处理速度指数,运动能力指数,总体认知功能指数,AnatolyGibel,etal.ClinNeuropharmacol.2008;31:204-220.,为期12个月的随机开放研究,N=70,改善,.,10项研究汇总分析：换用齐拉西酮后疗效与获益更多,对10项共计1395例精神分裂症患者从其他抗精神病药转换为齐拉西酮治疗的临床研究的汇总分析认为：无论是从第一代抗精神病药还是第二代抗精神病药转换为齐拉西酮，所有研究都支持转换齐拉西酮治疗能进一步保证疗效的改善和维持，包括学习、记忆和注意及执行功能等认知水平和社会能力的改善，同时还使耐受性得以改善，如心血管、体重、脂质代谢指标在短期和长期治疗中获益。,ROSSIA，etal。PostgradMed，2011，123（1）：135156,.,01,齐拉西酮临床疗效证据,02,临床使用中相关问题处理,03,临床使用策略和方法,齐拉西酮临床疗效与使用策略,.,齐拉西酮120-160mg/d是临床常用有效剂量,推荐剂量：120-160mg/天快速控制精神分裂症的各种症状治疗脱落率低副作用发生率低,.,CitromeL.AdvTher2009;26(8):739-748.,食物可增加齐拉西酮的生物利用度齐拉西酮必须与食物同服以快速达到有效症状控制所需的血药浓度剂量加倍不能补偿空腹服药导致的生物利用度下降,齐拉西酮口服剂量(mg/d),空腹服用齐拉西酮,齐拉西酮与至少500千卡的食物同服,空腹和进食状态下口服齐拉西酮模型图,齐拉西酮血药浓度,a：达到最佳抗精神病疗效所需的血药浓度阈值,与食物同服是齐拉西酮临床使用易被忽视的问题,.,1,1.SimpsonGM,etal.AmJPsychiatry,2004,161:1837-1847.2.TandonR.BrJClinPharmacol,2000,49Suppl1:1S-3S.3.Stahl.精神药理学精要：处方指南,2009:454.,推荐剂量滴定法1,2,研究显示可在一周内达到目标剂量,食物可使齐拉西酮吸收率增加100%，餐后半小时服用，每日服用2次2在临床实践中，齐拉西酮经常用量不足，临床治疗需要足剂量用药3,齐拉西酮应在一周内滴定到目标剂量,第三步,40mg/d,120-160mg/d,第二步,第一步,80mg/d,.,齐拉西酮用于首发患者的剂量策略,首发患者属药物易感人群,从小剂量40mg/d开始一周内加至目标剂量120mg/d,分别在午餐和晚餐后分2次立即服用,如果用药后出现白天思睡或过度困倦，可调整至午餐时40mg，晚餐时80mg,如果患者存在兴奋激越或焦虑不安等急性期症状时，应同时联合使用苯二氮杂卓类如劳拉西泮(2-6mg/d)或氯硝西泮(4-12mg/d)和/或-受体阻滞剂如普洛奈尔(20-60mg/d)，将有利于齐拉西酮治疗的建立和精神症状的控制,BUCKLEYPF，CORRELLCUJClinPsychiatry，2008，69Suppl1：417,.,齐拉西酮用于复发患者的剂量策略,复发患者(相对耐受性要比首发患者强),起始剂量可从40-80mg/d开始，一周内加至目标剂量160-200mg/d,分别在午餐和晚餐后分2次立即服用,如果用药后出现白天思睡或过度困倦，可调整至午餐时60-80mg，晚餐时80-120mg,如果治疗中出现静坐不能或类帕金森氏症时，应及时给予-受体阻滞剂或抗胆碱能药物如苯海索(2-6mg/d),BUCKLEYPF，CORRELLCUJClinPsychiatry，2008，69Suppl1：417,.,齐拉西酮用于急性发作患者的剂量策略,BUCKLEYPF，CORRELLCUJClinPsychiatry，2008，69Suppl1：417,注：肾上腺素受体阻滞药禁用于支气管哮喘及器质性窦性心动过缓患者,.,齐拉西酮用于慢性稳定或残留期患者的剂量策略,BUCKLEYPF，CORRELLCUJClinPsychiatry，2008，69Suppl1：417,慢性稳定期或残留期患者的用药可以更从容一些,在充分评估使用齐拉西酮的必要性和合理性之后，确定起始剂量和目标剂量，12wk内完成剂量滴定和治疗药物的转换。,一旦选择齐拉西酮治疗并达到合适目标剂量时，通常应至少连续使用3wk以上而不要轻易换药，抗精神病药的最佳疗效在大多数病例中通常一直要到出院后才能显现。因此，住院治疗和出院后门诊治疗应尽可能续以贯之,.,以往药物反应,之前药物反应,患者对药物信心,疾病严重度,新给药方案,药物疗效,可预估的不良反应,患者的环境,最佳换药时机：复发住院期间、门诊患者治疗期间病情平稳、强大的社会支持、患者愿意接受换药,PeterF.Buckley,etal.JClinPsychiatry2008;69suppl1:417,换药因素,临床医生换药时主要考虑因素,.,剂量/血药浓度%,临床转换药物治疗常用方法比较,两种交叉滴定法,剂量,时间,换药前药物,换药后药物,优点,缺点,简便易于操作避免不良反应加重风险,增加了换药期间病情恶化风险,优点,缺点,减少症状波动风险,增加了药物相互作用风险增加了不良反应风险,换药前药物,换药后药物,时间,换药前药物血药浓度,换药后药物血药浓度,RossiA,etal.AlessandroRossi,2011,123(1):135159,.,10项换用齐拉西酮的汇总分析推荐采用重叠（平台）-交叉换药法,换药前药物,换药后药物,剂量/血药浓度%,时间(天),RossiA,etal.AlessandroRossi,2011,123(1):135159,2,换药步骤,换药前药物血药浓度,换药后药物血药浓度,建议在交叉换药过程中阶段性联合使用苯二氮杂卓类药、-受体阻滞剂或抗胆碱能药，以防原治疗药物因撤药所致潜在的反跳作用和齐拉西酮起始治疗时可能的激活作用的发生,.,转换用药时应考虑抗精神病药的等效剂量,换用齐拉西酮时，应关注换药前和换药后药物间的等效剂量，以优化疗效并降低潜在的不良反应和药物间相互作用的发生风险,ROSSIA，etal。PostgradMed，2011，123（1）：135156,.,换药中可能发生的撤药症状问题,撤药症状,从对某种受体拮抗作用强的药物转换为另一种对该受体没有明显拮抗作用的药物,静坐不能或焦虑、恶心、呕吐、腹泻或全身不适感等,精神症状改变、激越、震颤麻痹/静坐不能、失眠和焦虑,RossiA,etal.AlessandroRossi,2011,123(1):135159,.,抗精神病药撤药症状的预防与处理,加用一种苯二氮卓类药减轻激越或焦虑症状,撤药症状,加用丙戊酸盐减轻兴奋激越和攻击性行为，加快新的抗精神病药物起效速度,加用一种抗组胺药改善睡眠和静坐不能,加用苯甲托品减轻胆碱能阻断突然中止所致相关症状,采用时间较长的交叉换药期或延长治疗药物转换时间避免过快撤药所致临床症状,加用-受体阻滞剂减轻静坐不能或焦虑症状,RossiA,etal.AlessandroRossi,2011,123(1):135159,.,抗精神病药联合用药应充分考虑药物特性,原则上不宜与高效价DA拮抗剂如氟哌啶醇、高效价5-HT/DA拮抗剂如利培酮等合用，以免增加锥体外系不良反应的发生或加重锥体外系症状,原则上不应与硫利达嗪、氯丙嗪及匹莫齐特(哌咪清)这类较易导致心脏传导阻滞或体位性低血压发生的抗精神病药合并使用,齐拉西酮为中等效价5-HT和DA平衡拮抗剂,少数患者可能导致静坐不能、类帕金森氏症等锥体外系症状,齐拉西酮潜在影响少数患者的心脏传导或引起体位性低血压发生,BUCKLEYPF，CORRELLCU.JClinPsychiatry，2008，69Suppl1：417,.,以齐拉西酮为主的抗精神病药联合用药时须保证充分的治疗剂量,联合用药时，以哪一个抗精神病药为主,如果以齐拉西酮为主，就必须保证充分的治疗剂量，然后再考虑针对患者临床症状及不良反应所应采用的联合用药的药物及其剂量的合理选择,主张以某一个抗精神病药作为重要治疗药物，即剂量应达到足够的治疗剂量范围，另一个抗精神病药则作为次要治疗药物，剂量应相对较低(治疗剂量低限或低于治疗剂量)）,起到对临床症状和严重程度的联合治疗或增效作用，同时能避免不良反应的叠加,BUCKLEYPF，CORRELLCU.JClinPsychiatry，2008，69Suppl1：417,.,齐拉西酮联合用药的优势组合,齐拉西