ICS LABA更好地实现COPD治疗目标

前言,ICS/LABA更好地实现COPD稳定期治疗目标,主要内容,GOLD2011COPD稳定期治疗目标如何更好地实现COPD稳定期治疗目标,GOLD2011COPD稳定期治疗目标,缓解症状改善运动耐量改善生活质量预防疾病进展预防和治疗急性加重降低死亡率,GOLD2011,症状控制不佳增加未来风险出现呼吸症状相关的患者，更可能发生急性加重,*vs.无；*vs.低度；vs.无。,Abstract,ERS2009,CCQ：ClinicalCOPDQuestionnaire临床COPD问卷,与无慢性咳嗽、咳痰的COPD患者相比,有慢性咳嗽、咳痰的COPD患者发生急性加重的风险显著增加,BurgelPR,etal.Chest.2009;135:975-982.,主要内容,GOLD2011COPD稳定期治疗目标如何更好地实现COPD稳定期治疗目标COPD稳定期治疗ICS/LABA优于单一长效支气管扩张剂ICS/LABA安全性,COPD稳定期主要治疗药物,GOLD2011,支气管扩张剂：控制COPD症状的最主要治疗措施。主要的支气管扩张剂有2激动剂、抗胆碱能药、茶碱类。糖皮质激素：减少COPD未来风险的主要治疗措施单一吸入激素口服激素吸入糖皮质激素联合支气管扩张剂，在中度至极重度COPD患者中，联合吸入糖皮质激素和长效2激动剂比各自单用效果更好，可以有效地改善肺功能和健康状况，并减少急性加重的发生。抗生素：只用于治疗感染所致的COPD急性加重。化痰药：治疗获益小，不推荐广泛用于稳定期COPD的治疗。镇咳药：不推荐常规用于稳定期COPD的治疗。白三烯调节剂：在COPD中的研究还不充分，不推荐作为常规治疗,主要内容,GOLD2011COPD稳定期治疗目标如何更好地实现COPD稳定期治疗目标COPD稳定期治疗ICS/LABA优于单一长效支气管扩张剂ICS/LABA抗COPD炎症作用,舒利迭：丙酸氟替卡松和沙美特罗在分子和受体水平的协同互补作用,丙酸氟替卡松,沙美特罗,无活性激素受体,预激活,b2受体蛋白合成,抗炎作用,无活性激素受体,转录因子作用,活性,M.Johnson.Currentallergy15:16,舒利迭（沙美特罗替卡松）同时针对发病机制和疾病特征的治疗,刺激物（如香烟烟雾）,气道炎症,GOLD2009AgustiAGN.RespirMed2005;99:670-682BakerAJetal.EurJPharmacol1994;264:301-306.HattotuwaKLetal.AJRCCM2002;165:1592-1596.EKAetal.Allergy1999;54:691-699.PangLandKnoxAJ.AmJRespirCellMolBiol2000;23:79-85.DevallaJLetal.PulmPharmacol1992;5:257-263.DowlllingRBetal.EurRespirJ1999;14:363-369.JohnsonMandRennardS.Chest2001;120:258-270.HotchkissJAetal.AmJRespirCellMolBiol1998;18:91-99.MioTetal.AmJPhysiol1996;270:829-835.CalverleyPetal.Lancet2003;361:449-453.,舒利迭:双效协同，具有更广泛抗炎作用,Barnesetal.AJRCCM2006;173:736-43.,丙酸氟替卡松/沙美特罗500/50mgbid,13周,支气管活检,痰中性粒细胞,p=0.037,8周,13周,舒利迭50/500g安慰剂(%),有利于SALM/FP的变化,有利于安慰剂的变化,肥大细胞p=0.022,安慰剂沙美特罗/丙酸氟替卡松,基线,8周,13周,基线,-29.36(-57.8-0.9),-31.68(-61.1-2.3),支气管粘膜活检标本中的CD8+T淋巴细胞,支气管粘膜活检标本中的巨噬细胞,舒利迭-FPP=0.01,舒利迭-安慰剂P0.001,FP-安慰剂,舒利迭-FPP=0.04,舒利迭-安慰剂P0.03,FP-安慰剂,FP=丙酸氟替卡松,-53.4(-96-9),-98.05(-143.1-53.0),-44.67(-90.01.6),200-20-40-60-80-100-120-140-160,治疗差异(95%CI),治疗差异(95%CI),40302010-0-10-20-30-40-50-60-70,-2.32(-32.5-27.8),舒利迭:双效协同，具有更强的抗炎作用,BourbeauJ,etal.Throax2007;62:938-943,主要内容,GOLD2011COPD稳定期治疗目标如何更好地实现COPD稳定期治疗目标COPD稳定期治疗ICS/LABA优于单一长效支气管扩张剂ICS/LABA抗COPD炎症作用控制当前症状症状运动耐量生活质量,舒利迭比氟替卡松更好缓解咳嗽症状,Vestboetal.Thorax2005;60:301-304.,治疗第3天时，舒利迭改善咳嗽症状显著优于沙美特罗，与沙美特罗组相比改善的OR=1.67（95%CI：1.15-2.42，P=0.007）,ODonnelletal.Chest2006;160:647-56.,注：目前在中国，舒利迭50/250规格没有获得治疗COPD适应证,舒利迭:双效协同，能更有效改善肺功能和肺过度充气,舒利迭比单一长效支气管扩张剂更好缓解呼吸困难,治疗药物与安慰剂相比对呼吸困难改善的OR值,第2天,第14天,Vestboetal.Thorax2005;60:301-304.,治疗2周后，舒利迭改善呼吸困难显著优于沙美特罗，与沙美特罗组相比改善的OR=1.4（95%CI：1.0-1.9，P=0.035）,安慰剂,SAL,FP,SFC,舒利迭比单一长效支气管扩张剂更好提高运动耐量,*p0.017vs安慰剂p=0.03vsSALM,沙美特罗/丙酸氟替卡松vs安慰剂,治疗后,第1天,第8周,131,132,*,49,86,0,20,40,60,80,100,120,140,治疗差异(秒),沙美特罗vs安慰剂,ODonnelletal.Chest2006;130;647-656,注：目前在中国，舒利迭50/250规格没有获得治疗COPD适应症,INSPIRE:舒利迭治疗2年，比单一长效支气管扩张剂显著改善生活质量，且持续保持改善,WedzichaJA,etal.AJRCCM2008;177:19-26,*P=0.021VS噻托溴铵*P=0.019VS噻托溴铵P=0.030VS噻托溴铵P=0.038VS噻托溴铵,主要内容,GOLD2011COPD稳定期治疗目标如何更好地实现COPD稳定期治疗目标COPD稳定期治疗ICS/LABA优于单一长效支气管扩张剂ICS/LABA抗COPD炎症作用控制当前症状减少未来风险急性加重疾病进展死亡率,TORCH:舒利迭治疗3年，比单一长效支气管扩张剂更显著减少中重度急性加重,Calverleyetal.NEJM2007,*与安慰剂相比p0.001;与沙美特罗相比p=0.002;与丙酸氟替卡松相比p=0.024,急性加重平均次数/年,1.13,0.97*,0.93*,0.85*,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,安慰剂,沙美特罗,丙酸氟替卡松,舒利迭,TORCH:舒利迭治疗3年，比单一长效支气管扩张剂更显著延缓疾病进展,*与安慰剂相比,P=0.003,*P0.001注：这是事后分析,CellietBRal.AJRCCM2008;178:332338,INSPIRE研究：与单一长效支气管扩张剂相比，舒利迭显著降低死亡风险达52%,WedzichaJA,etal.AJRCCM2008;177:19-26,治疗时间（周）,死亡风险下降52%,*在治疗结束后2周，7名患者被排除出分析(3名为SFC组,4名为TIO组),8,HR0.48(95%CI0.27,0.85),P=0.012,舒利迭:最大程度实现COPD的管理目标,主要内容,GOLD2011COPD稳定期治疗目标如何更好地实现COPD稳定期治疗目标COPD稳定期治疗ICS/LABA优于单一长效支气管扩张剂ICS/LABA安全性,TORCH（3年的研究）：舒利迭总体耐受性良好,SFC(N=1546),COPD急性加重,丙酸氟替卡松(N=1552),沙美特罗(N=1542),安慰剂(N=1544),0.92,0.76,0.78,0.67,上呼吸道感染,0.10,0.08,0.09,0.11,鼻咽炎,0.09,0.09,0.10,0.10,肺炎,0.04,0.04,0.07,0.07,支气管炎,0.05,0.05,0.05,0.05,头痛,0.08,0.06,0.06,0.05,背痛,0.04,0.04,0.04,0.04,鼻窦炎,0.03,0.03,0.04,0.04,咳嗽,0.03,0.03,0.04,0.03,高血压,0.03,0.03,0.03,0.02,发生率（每治疗年）,治疗中发生的常见不良事件,Calverleyetal.NEJM2007;356:775-89.,中国注册临床结果显示：舒利迭耐受性良好,*经研究者判断与试验药物有关；*其中1例心悸经研究者判断与试验药物有关。,JPZhengetal.APSR2006,TORCH：舒利迭治疗不增加骨质疏松的发生率,FergusonGT,etal.Chest2009;136:1456-1465,BMD:骨矿物质密度,调整后的髋骨BMD平均变化（%）,调整后的腰椎BMD平均变化（%）,No.ofpatientsPlacebo52474952SAL78697078FP65605965SFC82757182,Time(weeks),Placebo50454850SAL76676976FP63585663SFC81747281,No.ofpatients,Time(weeks),P=0.885,P=0.711,PlaceboSALFPSFC,PlaceboSALFPSFC,TORCH：舒利迭治疗使心血管不良事件发生率降低,CalverleyPMA,etal.Thorax2010;65:719-725,17%,患者数安慰剂沙美特丙酸氟替卡松舒利迭,安慰剂沙美特丙酸氟替卡松舒利迭,心血管不良事件发生概率（%）,1544123110749748838065211542129311501036946878593155213231175107498188456515461364122611271039963644,安慰剂组：24.2%,舒利迭组：20.8%,风险比=0.83P值：0.031,如何正确使用舒利迭准纳器吸入装置,正确打开舒利迭准纳器，握住并使之离开嘴边平稳呼吸前提下，先尽量呼气，注意不要将气体呼入准纳器中。将吸嘴放入口中，深深地平稳地吸入药物将准纳器从口中拿出，继续屏气1015秒钟,切记,保持准纳器干燥不用的时候，保持关闭状态不要对着准纳器呼气只有在准备吸入药物时才可推动滑动杆不要超过推荐剂量每次吸入后认真清洁口腔（漱口，喝水），以减少药物沉积口咽部,总结,GOLD2011指出COPD稳定期的治疗目标是缓解当前症状，更要降低未来风险COPD患者症状及疾病的进展与慢性增强的炎症反应密切相关；COPD的急性加重的本质也是慢性炎症的增强和单一长效支气管扩张剂相比，舒利迭能更有效的控制当前症状，预防急性加重，减少未来风险,backup,问题,为什么要用舒利迭50/500治疗COPD？50/500治疗COPD用药应该多久？,氟替卡松浓度增高，抑制炎症作用变强,*P0.0001，吸烟诱导的细胞vs.介质处理的细胞,#P0.05，#P0.01，未经处理的吸烟诱导细胞vs.经过氟替卡松处理过的吸烟诱导细胞,*P0.05，未经处理的吸烟诱导细胞vs.经过氟替卡松处理过的吸烟诱导细胞,MortazE.JMolMed2008;86:10451056HadiSarir,etal.EuropeanJournalofPharmacology2007;571:5561,高吸入激素剂量对延缓肺功能下降效果越好,一项Meta分析结果,(A)：所有研究(B)：予高剂量吸入激素的研究,Sutherland.Thorax2003;58;937-941,足量ICS/LABA治疗COPD的抗炎机制,IanM.AdcockandPeterJ.BarnesMolecularMechanismsofCorticosteroidResistanceChest2008;134;394-401MarwickJA,AdcockIM,ChungKF.Overcomingreducedglucocorticoidsensitivityinairwaydisease:molecularmechanismsandtherapeuticapproachesDrugs.2010May28;70(8):929-48.doi:10.2165,1.低剂量ICS治疗COPD时，由于HDAC-2活性及表达水平下降，减弱了ICS对炎症基因的转录抑制作用，表现ICS敏感性降低2.足量ICS+LABA治疗COPD时，LABA通过协同作用增加糖皮质激素（GR）在细胞核中的定位，从而增强ICS对抗炎基因的转录激活作用，表现为ICS敏感性恢复,更多循证依据支持使用舒利迭50/500治疗COPD,TRISTAN研究,TORCH研究,中国注册临床研究,CalverleyPM,etal.NEnglJMed.2007;356:775