J-聚乙二醇干扰素α-2b注射液 审评报告

聚乙二醇干扰素 -2b 注射 液（CXSS1300028） 国家食品药品监督管理总局药品审评中心国家食品药品监督管理总局药品审评中心 2016 年年 10 月月 2 目录目录 一、基本信息 . 5 （一）申请人信息 . 5 （二）原料药及制剂基本情况 . 5 （三）审评程序及审评与审核人员信息（略） . 6 （四）审评经过 . 6 （五）其他 . 7 二、研制现场核查与检验等情况 . 7 三、综合审评意见 . 8 （一）适应症/功能主治 . 9 （二）药理毒理评价 . 9 （三）原料和/或制剂评价（略） . 10 （四）支持上市申请的临床数据及评价 . 10 1.注册临床试验汇总及概述 . 10 2. 临床药理学研究 . 10 3 3. 剂量探索研究 . 11 4. 关键性临床试验 . 14 5.风险分析与控制 . 26 6. 获益与风险评估 . 29 （五）评价过程中发现的主要问题及处理 . 30 四、三合一审评情况 . 34 （一）生产现场检查情况 . 34 （二）抽样检验情况 . 34 （三）临床试验数据核查情况（三）临床试验数据核查情况 . 35 （四）遗留问题的解决情况 . 38 （五）技术审评的总体评价 . 38 五、技术审评意见 . 38 （一）技术结论 . 38 （二）上市后要求 . 39 （三）上市后风险控制 . 39 （四）提请注册司关注的相关问题（略） . 39 4 5 批准批准日期：日期：2016 年 9 月 2 日 批准文号：批准文号：国药准字 S20160001 聚乙二醇干扰素 -2b 注射液（CXSS1300028）申 请上市技术审评报告 一、一、基本基本信息信息 （一）（一）申请人信息申请人信息 名称名称 地址地址 生产企生产企业业 厦门特宝生物工程股份有限公司 福建省厦门市海沧新阳工业区翁角路 330号 （二）（二）原料药及制剂基本情况原料药及制剂基本情况 通用名 聚乙二醇干扰素 -2b 注射液 英文名 Peginterferon alfa-2b Solution for Injection 剂型及规格 注射剂。180g(60 万 U)/0.5 ml/支(西林瓶)、180g(60 万 U)/0.5 ml/支(预充式) 适应症/功能主治 本品适用于治疗之前未接受过干扰素治疗或既往干扰 素治疗有应答的慢性丙型肝炎成年患者。患者必须无 肝脏失代偿表现，慢性丙型肝炎须经血清标记物确证 6 （抗 HCV 抗体和 HCV RNA）。治疗本病时，本品应 与利巴韦林联合使用。当本品和利巴韦林合用时，请 同时参见利巴韦林的产品信息。在对利巴韦林不耐受 或禁忌时，可以采用本品单独治疗。 受理的注册分类 治疗用生物制品 1类 完成的临床试验内容 期期期 其他： 临床试验的合规性 临床试验批件号：2009L03438, 2012L00475 伦理审查批件：有无 知情同意书：有无 特殊审批 是 否 优先审评 是 否 （三）（三）审评程序及审评与审核人员信息审评程序及审评与审核人员信息（略略） （四（四）审评经过审评经过 总局受理日期：2013 年 12月 23日 药审中心承办日期：2014 年 1 月 17 日 2014 年 9 月 17 日应企业申请，CDE与其召开了沟通会。 经审评于 2015年 2月 27 日发出补充资料通知，2015 年 3月 20 日补回资 料。 2015.9.22 完成技术审评建议批准本品生产，需要进行生产现场检查并发 出生产现场检查通知。2015.10.8，企业递交了生产现场检查申请书。2015年 7 10 月 19-22 日和 11月 3-5日审核查验中心分别组织了两个阶段的生产现场检 查，结论为“通过”。 2016.6.21 收到现场检查报告重新启动审评。 2016.8.3完成审评，送局审批。 召开会议情况： 序号序号 会议名称会议名称 会议时间会议时间 1 应企业申请召开了沟通会 2014年 9 月 17日 2 临床专业审评会 2016年 7 月 11日 （五）（五）其他其他 2014 年 9 月 17 日应企业申请，CDE与其召开了沟通会。申请人说明， 本品原报资料为基因、 型慢性丙型肝炎临床试验总结。现申请人又完成 了非基因、 型以基因型为主的慢性丙型肝炎临床试验及免疫学研究， 并申请将此部分资料及药学相关的沟通交流资料在按“企业沟通会议动态提交 补充资料”的方式提交。经药审中心批准后，已按程序将资料归档。 二、二、研制现场研制现场核查核查与检验等与检验等情况情况 福建省局提供了对处方工艺研究及试制研制现场厦门特宝生物工程有限 公司、厦门伯塞基因转录技术优先公司的核查报告，未发现真实性问题；提 供了对 I期临床试验中国医学科学院北京协和医院的现场核查报告，未发现 8 真实性问题；提供了 II期临床试验北京大学人民医院的现场核查报告，存在 修改未签字现象；提供了对 III期临床试验重庆医科大学附属第二医院的现场 核查报告，存在修改未签字现象；提供了对第四军医大学第一附属医院西京 医院的现场核查报告，未发现真实性问题。 三三、综合审评意见综合审评意见 中国目前至少有 1000 万慢性丙型肝炎病毒感染患者，如得不到及时治 疗，有 10%30%可发展为肝硬化，丙肝肝硬化患者中，约有 3%10%可进 展为肝癌。目前慢性丙型肝炎共发现有 1-6型六种基因型，在我国大陆均有 分布，但主要以 1b型（53.5%）、2a型（14.2%）与 6a型（9.5%）为主。按 照目前各国以及 WHO的 CHC防治指南，不同基因型 CHC的治疗方案不 同。对于基因 2/3型患者，推荐采用标准剂量的聚乙二醇干扰素 联合利巴 韦林 800mg/日，疗程为 24周；对于以基因 1 型为主的非基因 2/3 型患者，推 荐采用聚乙二醇干扰素 联合利巴韦林，疗程为 48周。 本品（派格宾）系重组人干扰素 2b 经 Y 型 40kD 聚乙二醇修饰后得 到的聚乙二醇干扰素。普通干扰素 -2b 的半衰期很短，仅为数小时，聚乙二 醇化修饰的目的是减缓干扰素在血液中的代谢速度，显著延长其半衰期，避 免因“峰谷”效应的存在而导致的临床疗效不理想。本品的结构与已上市的同 类产品不同之处为 PEG结构不同、聚乙二醇修饰位点不同和控制比例不同。 9 （一）（一）适应症适应症/功能主治功能主治 本次申请为完成 III期临床试验申报生产。 申报适应症为：本品适用于治疗之前未接受过干扰素治疗或既往干扰素 治疗有应答的慢性丙型肝炎成年患者。患者必须无肝脏失代偿表现，慢性丙 型肝炎须经血清标记物确证（抗 HCV 抗体和 HCV RNA）。治疗本病时，本 品应与利巴韦林联合使用。当本品和利巴韦林合用时，请同时参见利巴韦林 的产品信息。在对利巴韦林不耐受或禁忌时，可以采用本品单独治疗。 （二）（二）药理毒理评价药理毒理评价 该项目为国内第一个聚乙二醇干扰素产品。干扰素 2a和干扰素 2b 的 氨基酸序列仅仅相差一个氨基酸残基，两者的理化性质和生物学作用非常接 近，在与不同分子量、不同结构的聚乙二醇分子偶联形成聚乙二醇干扰素 后，原干扰素的药学性质和给药方式（派罗欣为固定剂量给药，佩乐能为 按体重给药）均存在一定差异。 申请人补充提供了说明书【药理毒理】内容及起草说明。审评进行了部 分修订。 10 （三三）原料和原料和/或或制剂评价制剂评价（略） （四）（四）支持上市申请的临床数据支持上市申请的临床数据及评价及评价 1.注册临床试验汇总及概述注册临床试验汇总及概述 申请人共完成了以下、II、III期临床试验： （1）随机、盲法、阳性药对照、单次给药、剂量递增的健康人体耐受性 及药代的期临床试验； （2）IIa 期 24 周给药阳性对照、剂量探索性临床试验； （3）IIb 期阳性对照、剂量探索性 48周给药临床试验及多次给药药代研 究； （4）本次提交了治疗慢性丙型肝炎的多中心、随机开放、阳性药对照 III期临床试验。 2. 临床药理学临床药理学研究研究 完成了一项随机盲法、阳性药对照、单次给药、剂量递增的健康人体药 代动力学试验。 该试验完成了4个剂量组（45、90、180、270g）45名健康志愿者给药的 试验，其中31人进行单次皮下注射给予本品，14 例给予阳性对照派罗欣 180g作为对照组，每组人数分别为6、13、13和13人，男女各半。结果表 明本品中国健康受试者接受单次皮下注射试验药物45、90、180、270g和派 11 罗欣180g后，血浆浓度达峰时间（Tmax）分别为12h、60h、24h、48h 和 48h。各组的消除半衰期（T1/2）分别为25.44h、58.29h、 49.75h、57.48h 和 57.97h，提示给药周期可与派罗欣相似为每7 天一次。三个生物标记物2,5-寡 腺苷酸合成酶(OAS)、新喋呤、2-微球蛋白的Rmax 和AUC_Above_B在各个 剂量水平给药后都产生了应答。在180g剂量下，本品和派罗欣的效应反应最 接近。本品45和90g两个剂量组受试者均没有抗干扰素抗体产生；本品180和 270g两个剂量组的受试者，与接受对照药物派罗欣180g给药的受试者抗干 扰素抗体产生的比例相似。 3. 剂量探索研究剂量探索研究 （1）IIa 期24周给药阳性对照、剂量探索性临床试验 为一项随机开放、阳性药对照、多剂量给药治疗慢性丙型肝炎患者的临 床疗效、安全耐受性、药代动力学和药效动力学IIa 期临床试验。36例受试者 随机进入本品60g组、90g组和派罗欣180g组各12例，接受24至48周的治 疗。结果：试验药物60g和90g剂量组都显示较强的抗病毒活性，90g较 60g剂量组强； 试验药物90g剂量组与派罗欣180g剂量组在治疗12周 （EVR）和24周的HCV RNA 检测不到的患者比例相似；但90g剂量组4周 12 HCV RNA检测不到率（RVR）低于派罗欣，90g/周可做为IIb 试验起始剂 量。 （2）IIb期阳性对照、剂量探索性48周给药临床试验及多次给药药代研 究 为一项多中心、随机、开放、阳性对照研究。以标准剂量派罗欣 （180g/周）联合利巴韦林作为阳性对照，探索和评价本品联合利巴韦林治 疗慢性丙型肝炎的疗效和安全性。211例受试者分别随机入组各个试验组和对 照组，接受48周的治疗（完成12 周治疗后进行总结分析），主要疗效指标为 治疗12 周时HCV RNA 检测不到的受试者比例。结果：1）安全性方面，各个 剂量组（90g、135g和180g/周）试验药物治疗CHC患者12周具有良好的安 全耐受性，并且与派罗欣180g/周剂量组的安全耐受性相似；2）主要疗效指 标：试验药物各个剂量组（90g、135g和180g/周）治疗中国CHC患者12 周，对HCV RNA有明显的抑制作用；试验药物180g/周剂量组12周的疗效 （EVR），与已上市的同类产品派罗欣180g/周剂量组相似；对于主要疗效 指标（EVR）和次要疗效指标（RVR），各个剂量组（90g、135g和180g/ 周）试验药物和对照药物派罗欣180g/周剂量组没有统计学上的差别，但是 试验药物180g/周剂量组的疗效有优于其90g和135g/周剂量组的趋势。3） 免疫原性：试验药各组产生抗体的比例较对照药派罗欣略低，抗体产生的总 13 体情况与对照药类似，试验药应未超过对照药派罗欣的免疫应答程度。4）群 体药代及药物蓄积：给药12周的血清药物暴露量和群体平均血清药物浓度研 究结果可见，本品连续皮下注射给予中国慢性CHC患者，随给药次数增加， 受试者体内的药物暴露量增加，暴露量的增加与给药剂量呈现一定的相关 性。连续给药第4周后，本品135、180g和派罗欣180g剂量组的血清药物浓 度基本达到稳态，稳态血清药物浓度与给药剂量呈现一定的相关性，且试验 药物与派罗欣180g药物蓄积的趋势相似但暴露较低（见下图）。 慢性CHC 患者每周一次连续皮下注射给予试验药 或派罗欣第1 周（第7 天）、第4 周（第5 次药前）、第8 周和第12 周（第13 次药前）的群体血清 样本平均药物浓度检测结果（meanSD，pg/ml） 14 综合上述临床试验结果提示，本品的不良反应主要表现为干扰素的不良 反应明确，某些不良反应试验组的发生率高于对照组；药代的时相特征与对 照药相似，但血药浓度有一定差异；本品各剂量组表现出了对丙肝病毒的抑 制作用，期临床试验结果提示试验药物180g/周剂量组治疗CHC 患者12周 的疗效EVR（主要疗效指标），与已上市的同类产品派罗180g/周剂量组相 似；对于主要疗效指标（EVR）和次要疗效指标（RVR），各个剂量组 （90g、135g和180g/周）试验药物和对照药物派罗欣180g/周剂量组没有 统计学上的差别，但是试验药物180g /周剂量组的疗效有优于其90g 和 135g/周剂量组的趋势；在本品上述各剂量下短期安全性可以接受。本品长 期使用的疗效和安全性需要期临床试验继续研究。 4. 关键关键性性临床试验临床试验 为一项治疗慢性丙型肝炎的III期临床试验。 研究设计研究设计 试验采用多中心、随机开放、阳性药对照非劣效设计。包括两个部分： 基因2/3型患者研究组（A组）和以基因1型为主的非基因2/3型患者研究组（B 组），分别治疗24周和48周，利巴韦林的给药方案也有区别。试验的主要疗 效指标都是治疗结束后停药24周的SVR。按照注册临床试验要求确定把握度 15 和显著性检验水平；与统计专家和临床专家开会沟通，达成共识，确定我国 聚乙二醇干扰素治疗基因2/3型患者和以基因1型为主的非基因2/3型患者的 SVR率，以及非劣效界值（12%）。 受试者选择及样本量受试者选择及样本量 主要入选标准包括：（1）既往抗 HCV或 HCV RNA阳性超过 6 个月， 或有其他证据证明其为慢性丙型肝炎； （2）筛选时抗-HCV阳性，且 HCV RNA定量2000IU/ml（或相当于此病毒载量） 。对照组与试验组患者数按 1:2 设计。通过计算并考虑脱落因素，A组计划入组 219 例，其中试验组 146 例，对照组 73例； B组计划入组患者 507 例，其中试验组 338 例，对照组 169 例。 治疗方案治疗方案 （1）试验药物：派格宾， 180g（60万 IU）/0.5ml/支，皮下注射， 180g /次，每周一次，疗程 24 周。 （2）对照药物：聚乙二醇干扰素 -2a注 射液（派罗欣） ，1.80105IU/支（180g/0.5ml）每支 0.5ml，皮下注射， 180g /次，每周一次，疗程 24 周。 （3）联合用药：利巴韦林片 ，100mg/ 片，联合口服利巴韦林 800mg/日，分早、晚两次餐中服用，疗程 24 周。 有效性评价指标有效性评价指标 16 （1）主要疗效指标：A 组为患者治疗 24 周并停药 24 周时 HCV RNA 定 量低于检测下限（SVR）的患者比例；B 组为患者治疗 48 周并停药 24 周时 HCV RNA 定量低于检测下限（SVR）的患者比例。 （2）次要疗效指标：治 疗 4 周、12 周、24 周时 HCV RNA 定量低于检测下限的患者比例（A 组 ）； 治疗 4 周、12 周、24 周、48 周时 HCV RNA 低于检测下限的患者比例（B 组） 。 （3）其他指标：无效应答率、复发率。 （说明：HCV RNA 检测下限为 15IU/ml。中心实验室为北京大学人民医院肝病研究所。HCV RNA 定量用罗 氏公司 COBAS Taqman HCV Test 病毒定量检测试剂盒检测，HCV 基因分型 采用 ABBOTT自动化检测方法检测） 。 安全性指标安全性指标 生命体征、体格检查、不良事件，临床实验室数据的变化等。 试验完成情况试验完成情况 在 A组 255例接受随机分组的患者中，14例患者随机后未接受治疗，接 受治疗 241例患者构成了 A组的 FAS数据集，其中派格宾组（试验组）158 例，派罗欣组（对照组）83 例。试验期间脱落及违背方案的病例共 30例 （脱落率20%），实际完成试验的 211 例（试验组 140例，大于计划的 122 例；对照组 83例，大于计划的 61例）构成了符合本试验设计要求的 PPS数 据集。 17 在 B组 561 例接受随机分组的患者中，32例患者随机后未接受治疗，接 受治疗的 529 例患者构成了 B组的 FAS数据集，其中试验组 351 例，对照组 178 例。试验期间脱落及违背方案的病例共 95例（脱落率20%），实际完 成试验的 434 例（试验组 284例，大于计划的 282 例，对照组 150例，大于 计划的 141例）构成了符合本试验设计要求的 PPS数据集。 基于本试验方案设计和对试验质量（脱落率20%）的要求，本试验 A 组和 B组 PPS数据集（依据方案完成的病例）的病例数都符合方案中对样本 量的要求。 两个研究组中，派格宾组和派罗欣组患者基线时人口学特征、生命体 征、各系统体格检查、丙肝病史、病因诊断、既往史或伴随疾病、药物过敏 以及吸烟史、饮酒史、家族史等临床条件均无统计学差异，实验室检查各项 指标基本一致（P0.05），均有可比性。研究过程中两组的用药依从性良好 （两组遵医嘱依从性均98%）。 疗效分析疗效分析 依据 ICH E9 对于不同试验的数据集特点的分析，在非劣效设计的试验 中，全分析集的结果不保守，应对其进行仔细的考虑。EMEA优效性与非 劣效性之间转换的考虑要点中提出：在非劣效性试验中，全分析集和符合 18 方案分析集同等重要；对于稳健的解释，使用这些数据集时应当得出类似的 结论。本研究为非劣效设计，疗效部分同时报告 PPS数据集和 FAS数据集。 A组结果：对于主要疗效指标 SVR24， PPS数据集派格宾的 SVR24率为 87.86%（123/140） ，派罗欣为 85.92%（61/71） ，二者差异无统计学意义 （P0.05） 。SVR24率差的 95%可置信区间为（-7.79%11.68%） ，符合非劣 效标准，派格宾非劣效于派罗欣。FAS数据集派格宾的 SVR24 率为 85.44% （135/158） ，派罗欣为 79.52%（66/83） ，二者差异无统计学意义（P0.05） 。 SVR24 率差的 95%可置信区间为（-4.35%16.20%） ，可置信区下限大于- 12%，派格宾非劣效于派罗欣。次要疗效指标：不同时间的病毒学应答率和 无应答率，派格宾组与派罗欣组间统计学无显著性差异。PPS数据集与 FAS 数据集结果一致。 B 组结果：主要疗效指标 SVR24，PPS 数据集派格宾的 SVR24 率为 80.63%（229/284） ，派罗欣为 81.33%（122/150） ，二者差异无统计学意义 （P0.05） 。SVR 率差的 95%可置信区间为（-8.45%7.05%） ，符合非劣效 标准，派格宾非劣效于派罗欣。B 组 FAS 数据集中，派格宾和派罗欣的 SVR24 分别为 69.80%和 74.16%，组间差异无统计学意义（P=0.2970）；两 者 SVR率差为-4.36%， 95%可信区间为（-12.38%3.67%），可信区间下限 为-12.38%，略低于试验设计的界值下限（-12%）。进一步分析其相关原因： 19 FAS 集脱落受试者共 80 例，其中派格宾组 60 例（脱落率 17.09%， 60/351），派罗欣组 20 例（脱落率 11.24%，20/178），派格宾组脱落率高出 派罗欣组 5.85%。脱落包括研究者决定的退出（4.27% vs3.93%）和受试者自 行退出（12.54%vs7.30%），以及其它原因脱落（0.28%vs0.00%，派格宾组 1 例猝死病例）。从脱落的详细原因来看，主观选择退出（受试者决定的退 出）的受试者比例派格宾组高于派罗欣组，而研究者决定的退出在两组的比 例相似。在这 80 例脱落患者中，28 例患者（派格宾组 20 例、派罗欣组 8 例）在退出试验前已经检测不到 HCV RNA。这些患者如果继续治疗，依据 本试验的结果，会有约 70%的机率获得 SVR。但在数据分析时，由于未获得 停药后 HCV RNA数据，依据试验方案中缺失值的填补原则，这 28例患者处 理为 SVR 未应答。考虑到本试验为开放试验，对照药价格昂贵，造成患者因 主观原因在试验组脱落率高于对照组。上述原因导致 B 组 FAS 集中，派格宾 组疗效被低估。审评认为此解释可以接受。 此外，对期临床试验治疗慢性丙型肝炎所有基因型患者（A组和 B组 共 770 例）进行的免疫原性分析结果表明，基线干扰素-中和性抗体阳性影 响疗效。研究中发现基线中和性抗体阳性患者获得 SVR的可能性更低。所有 基线中和性抗体阳性的患者 SVR为 36.0%（9/25），其中派格宾组 38.1% （8/21）获得 SVR，派罗欣组为 25.0%(1/4)；基线中和性抗体阴性患者 SVR 20 为 76.4%（569/745），其中派格宾组 76.2%（372/488），派罗欣组 76.7% （197/257）。基线中和性抗体阳性 SVR为 36.0%， 显著低于基线中和性抗 体阴性患者（SVR为 76.4%）（P=0.000）。B组中，治疗前派格宾组有 18 例（5.1%），派罗欣有 3 例（1.7%）中和性抗体阳性，派格宾组有更高比例 的患者基线中和性抗体阳性。此外基线人口学统计资料也表明，派格宾组中 有更多患者是干扰素经治患者，其中派格宾组 52 例（14.8%），派罗欣组 14 例（7.9%）。这些原因同样可能导致 FAS集中，派格宾组疗效被低估。 此外，若将 A组及 B组的试验组和对照组患者综合考虑，派格宾和派罗 欣的 SVR非常相似： FAS集中，74.66% vs 75.86%，SVR差别(-1.21)的 95% 可信区间为-7.635.22；PPS集中，83.01% vs 82.81%，SVR差别(0.2)的 95% 可信区间为-5.916.34。派格宾疗效非劣效于派罗欣。 次要疗效指标：不同时间的病毒学应答率和无应答率，派格宾组与派罗 欣组间统计学无显著性差异。PPS数据集与 FAS数据集结果一致。 综上所述，派格宾疗效非劣效于派罗欣的结果成立。 安全性分析安全性分析 两个研究组中，试验组和对照组的药物暴露和患者依从性相似。 21 死亡病例：试验期间，仅 B组发生 1例死亡（猝死）病例。为一 62 岁女 性患者，在使用派格宾联合利巴韦林治疗用药 7个月时，患者在女儿家（外 地）浴缸中泡浴时突发死亡，未经尸检，死亡原因不详。研究者判断和研究 无关。 严重不良事件：严重不良事件发生率，A 组试验组 3.80%、对照组 3.61%，B组试验组 5.13%、对照组 94.94%；相关不良事件的发生率：A组试 验组 92.41%、对照组 95.18%，B 组试验组 95.16%、对照组 92.70%。试验组 和对照组的发生率都相似（见下表） 。 SAE列表 SAE A组 B组 试验组 对照组 试验组 对照组 例数 发生率 （%） 例数 发生率 （%） 例数 发生率 （%） 例数 发生率 （%） 试验期间 SAE 6 3.80 3 3.61 18 5.13 9 5.06 与研究药物相关的 SAE* 5 3.16 2 2.41 10 2.85 2 1.12 全部 SAE 6 3.80 3 3.61 19 5.42 9 5.06 与干扰素相关的 SAE* 5 3.16 2 2.41 8 2.27 3 1.68 整个试验期间，两个研究组的 SAE发生率，包括与研究药物和干扰素相 关的 SAE，发生率都相似，不良事件的程度、发生率以及导致试验中止的不 良事件发生率都相似。 22 不良事件：进一步分析两个研究组在各系统中的不良事件发生率，包括 治疗和停药期间不良事件发生率，试验组和对照组都相似。汇总两个研究组 试验期间的不良事件，派格宾和派罗欣的发生率也相似。 针对本试验重点关注的不良事件，包括内分泌系统异常、眼器官异常和 精神异常，派格宾和派罗欣的发生率也相似。 本试验对发生率大于10%的最常见不良事件汇总分析也表明，派格宾和 派罗欣的发生率都相似，主要常见不良反应包括：食欲下降、恶心、骨髓抑 制、头晕、头痛、失眠、关节痛、肌肉痛、脱发、瘙痒、皮疹、乏力、发热 和全身不适等。但是，与派罗欣报道的不良事件发生率进行对比后显示，一 些不良事件的发生率偏低，包括寒战、腹泻、腹痛、消化不良、失眠、易激 惹、抑郁、注意力不集中、焦虑、呼吸困难、咳嗽、皮炎、皮肤干燥等。这 其中大多数是患者的主诉症状。由于患者对医学症状理解有限、不记或漏记 的情况经常发生，而研究者对患者管理不一定到位，导致试验中这些不良反 应经常被低估。尽管如此，本试验中派格宾和派罗欣的发生率都相似。 患者的血液学异常是聚乙二醇干扰素治疗病毒性肝炎的常见不良反应。 本试验中，患者的血液学异常情况和治疗期间的剂量调整情况，派格宾和派 罗欣的发生率都相似。但在 A组中，由于血液学变化试验组中干扰素及利巴 韦林减量和停药的患者多于对照组。提示在今后的应用中需密切监测患者血 液学变化，必要时及时调整给药剂量。 23 需要说明的问题：在期试验开始前，企业邀请全国著名乙肝治疗的临 床专家和统计专家召开了专家讨论会，对期临床方案进行了讨论，确定了 非劣效临床试验设计的界值及对照药等。 根据本品在II期临床试验中治疗基因2/3型患者，派罗欣180g/周的SVR 率为94%（17/18），派格宾180g/周的SVR为100%（8/8），将基因2/3型患 者的SVR率设定为92%，采用PASS软件计算得到试验组和对照组的样本例数 分别为122和61例。考虑到研究中的合理脱落（20%），A组计划入组219例， 其中试验组146例，对照组73例。 但是本次期试验结果显示，基因2/3型患者FAS集试验药和对照药SVR 分别为85.44%和79.52%，PP集试验药和对照药SVR分别为87.86%和85.92%。 在沟通会上，临床专家说明本次期试验中对照药的疗效结果与国内后期进 行的较大规模临床试验的结果接近。因此建议申请人正式补充说明本试验中 对照药的疗效是否得到了充分暴露，并说明依据。 在补充资料中，申请人基本回答了审评提出的问题，说明本试验中对照 药派罗欣的疗效已经得到了充分暴露的理由基本合理。 综上，在本试验设计和条件基础上，在主要疗效指标上派格宾非劣效于 已上市对照药物派罗欣；在安全性方面（不良反应类型、程度和发生频率 等）派格宾与派罗欣相似。 统计学专业统计学专业评价评价 24 申请人完成的 III 期临床试验包括基因 2/3 型临床研究（A 组）和以基因 1 型为主的非 2/3 基因型临床研究（B 组）两个试验。两个试验的设计基本相 同，统计设计都是非劣效，且界值相同都为-12%。针对非劣效界值的问题， 统计审评结合原报资料和申请人的补充解释，认可非劣效界值定为 12%。主 要终点指标都是随访结束后 HCV RNA 定量低于检测下限（SVR）的比例 （应答率）。统计方法应用合理，申请人预先定义了缺失值填补原则，审评 认为恰当合理。 从试验的结果来看，A组试验的疗效可以确认，不论 FAS和 PP集， FAS集中采用不同的缺失值填补方法，两组病毒应答率差的 95%可信区间下 限均大于-12%，即达到非劣效标准。 B 组试验递交资料显示 FAS 集未达到非劣效，但 PPS 集达到非劣效。申 请人对 B 组 FAS 集未达到非劣效的原因在临床试验总结报告摘要中有所阐 释：FAS 集脱落受试者共 80 例，其中派格宾组 60 例（脱落率 17.09%， 60/351），派罗欣组 20 例（脱落率 11.24%，20/178），派格宾组脱落率高于 派罗欣组。考虑到本试验为开放试验，对照药价格昂贵，造成患者因主观原 因在试验组脱落率高于对照组。申请人还综合了 A 组和 B 组的免疫原性分析 结果进行观察，认为派格宾组有更高比例的患者基线中和性抗体阳性，而基 25 线中和性抗体阳性患者获得 SVR 的可能性更低。此外，派格宾组中有更多患 者是干扰素经治患者，也导致 FAS集中派格宾组疗效被低估。 在这 80例脱落患者中，28 例患者（派格宾组 20 例、派罗欣组 8 例）在 退出试验前已经检测不到 HCV RNA。这些患者如果继续治疗，依据本试验 的结果，会有约 70%的机率获得 SVR。数据分析时，由于未获得停药后 HCV RNA数据，依据试验方案中缺失值的填补原则，这 28 例患者处理为 SVR未应答。 此外，若将 A组及 B组的试验组和对照组患者合并计算，派格宾和派罗 欣的 SVR非常相似： FAS集中，74.66% vs 75.86%；PPS集中，83.01% vs 82.81%。 综合原报资料，审评认为，部分脱落病例在退出试验后又按自愿原则被 请回来进行终点指标实验室检查，然后再根据缺失值填补原对缺失数据进行 填补的做法不适当，一是不清楚脱落病例退出后是否都未参加其他治疗，二 是此种处理会对疗效判定带来偏倚。故审评核算中不考虑脱落后再回来参加 检测的 HCV RNA值，均按申请人既定的填补原则处理缺失数据，并结合 PP 集分析结果判断。核算结果显示： A研究组治疗 24周停药 24 周时，FAS集 试验组 SVR应答率为 83.54%，对照组 SVR应答率为 79.52%，SVR率差及 95%可信区间为 4.03%（-6.40%，14.46%），PP集试验组 SVR应答率为 26 87.14%，对照组 SVR应答率为 85.92%，SVR率差及 95%可信区间为 1.23% （-8.58%，11.04%），以 12%的非劣界值判断均达到非劣效。B研究组治疗 48 周停药 24 周时，FAS集试验组 SVR应答率为 67.24%，对照组 SVR应答 率为 70.79%，SVR率差及 95%可信区间为-3.55%（-11.84%，4.74%），PP 集试验组 SVR应答率为 79.93%，对照组 SVR应答率为 79.33%，SVR率差 及 95%可信区间为 0.60%（-7.38%，8.58%），以 12%的非劣界值判断均达到 非劣效。 综上所述，审评认为含 A研究组和 B研究组的 III期试验非劣效结论可 以成立，故研究数据支持试验药非劣效于对照药。 申请人递交了临床试验数据库光盘和各中心临床试验小结表。 5.风险分析与控制风险分析与控制 本品临床试验中报告的最常见的不良反应包括发热、乏力、关节痛、肌 痛、头痛、头晕、食欲下降、恶心、脱发、嗜中性粒细胞计数降低、齿龈出 血、寒热不耐受、丙氨酸氨基转移酶升高等。另据报道，使用干扰素及聚乙 二醇干扰素有以下需要注意的事项，在应用本品时也请注意。以下内容载入 说明书： （1） 精神症状和中枢神经系统：使用者都可能出现抑郁、自杀心态和自 杀企图。有抑郁史的患者应慎用本品。医生应对所有出现抑郁征象 27 的患者进行监控。在使用本品治疗前，医生应告知患者可能出现抑 郁，患者应随时向医生报告抑郁的任何症状，不要延误。严重时需 停药，并给予精神治疗干预。 （2） 心血管系统：心血管事件，如高血压、室上性心律失常、胸痛和心 肌梗塞，与 -干扰素治疗有关。因为心脏疾病可能因利巴韦林诱导 的贫血而加重，本品和利巴韦林应慎用于有严重或不稳定心脏病的 患者。患者在治疗前应进行相关检查，治疗中进行适当监测。如果 出现心血管情况的恶化应暂停或终止利巴韦林的治疗。推荐有心脏 疾病的患者在开始本品治疗前进行心电图检查。 （3） 肝功能：如果患者在治疗中出现了肝功能失代偿，应考虑停止本品 的治疗并密切监测患者。 （4） 过敏：严重的急性过敏反应（包括荨麻疹、血管性水肿、支气管痉 挛和过敏性休克）在 -干扰素治疗中很少见到。如果出现此类反 应，应停药，并立即给予适当的治疗。 （5） 自身免疫性疾病：对伴有自身免疫性疾病的患者应慎用本品。 （6） 内分泌系统：本品或本品联合利巴韦林可能引起或加剧甲状腺机能 减退及甲状腺机能亢进。对于甲状腺异常得不到充分治疗的患者应 考虑中断本品的治疗。在使用 -干扰素治疗时可能出现高血糖，低 28 血糖及糖尿病。有以上症状且又无法得到有效药物控制的患者不应 该使用本品单药或与利巴韦林联合用药的治疗，如果在使用本品的 治疗期间出现以上症状且又无法得到有效药物控制的患者应中断治 疗。 （7） 血液系统：中性粒细胞计数小于 1.5109/L和血小板计数小于 75109/L或血红蛋白小于 100g/L（贫血）的患者要慎用。推荐治疗 前和治疗中定期监测血液学指标。 （8） 发热：由于使用干扰素导致的流感样症状所伴有的发热是非常常见 的，但在使用本品治疗过程中，应排除其它原因导致的发热，尤其 是有中性粒细胞减少的患者。 （9） 眼部改变：已有个别报道 -干扰素治疗后出现眼科疾病，建议本品 治疗前进行眼部检查。 （10） 肺部改变：如果出现持续的或原因不明的肺浸润或肺功能异常， 应停用。 （11） HCV/HIV混合感染患者：接受高活性的抗逆转录病毒治疗 （HAART）时可增加乳酸中毒的危险性。因此在 HAART同时给予 本品和利巴韦林时要谨慎。合并感染并有晚期肝硬化的患者接受 HAART的同时给予利巴韦林和干扰素联合治疗时出现肝脏失代偿 29 的危险性增加并可能导致死亡。在治疗过程中，合并感染患者应该 密切观察其肝脏失代偿的征兆和症状，一旦出现肝脏失代偿，立刻 停止对患者进行本品治疗。 （12） 实验室检查：在使用本品治疗前，建议所有患者进行血常规检查 和生化检查。 6. 获益与风险评估获益与风险评估 使用人群：使用人群： HCV感染是我国常见传染性疾病，是重要公共卫生问题。 临床需求：临床需求： 按照目前各国以及 WHO的 CHC防治指南，推荐采用标准剂量的聚乙二 醇干扰素 联合利巴韦林治疗。我国目前尚无国产聚乙二醇干扰素上市。 获益：获益： （1） 本品作为首家国产化聚乙二醇干扰素，其生产上市可以显著改善 患者用药的可及性； （2） 临床试验数据表明，用于 CHC的治疗，本品疗效非劣于派罗欣， 安全性与其相似。 风险：风险： （1） 同类干扰素产品的临床使用风险； （2） 扩大使用人群后的安全性风险； （3） 生产质量的稳定性。 获益获益/风险评估：风险评估： 与已经上市同类品种比较，本品安全性方面未报告特殊问题，扩大适用人 群的安全性有待进一步观察。生产质量的稳定性为所有产品的共性问题，可 以通过生产过程的控制和监管得以保证。而本品的上市，在现阶段、当前治 30 疗状态下，可以显著改善国内 CHC治疗药物的可及性，降低治疗成本，使患 者获益。获益大于风险。 （五）（五）评价过程中发现的评价过程中发现的主要主要问题及处理问题及处理 审评中主要就药学、临床、生物统计等相关专业问题要求申请人进行补 充资料。主要内容如下： 1.申请人根据本品在II期临床试验中治疗基因2/3型患者，派罗欣180g/周 的SVR率为94%（17/18） ，派格宾180g/周的SVR为100%（8/8） ，将基因2/3 型患者的SVR率设定为92%，但是本次期试验结果显示，基因2/3型患者 FAS集试验药和对照药SVR分别为85.44%和79.52%，PP集试验药和对照药 SVR分别为87.86%和85.92%。请补充说明本试验中对照药的疗效是否得到了 充分暴露，并说明依据。 申请人在补充资料中说明本试验中对照药派罗欣的疗效已经得到了充分 暴露，理由如下： 本试验中对照药的预期疗效主要基于本品 II 期临床试验的结果和对照药治 疗中国慢性丙型肝炎患者的文献。本品治疗基因 2/3 型患者的 II 期临床试验 结果由于样本量有限，该结果对本品 III 期临床试验的预期疗效仅有参考价 值。 已经报道的对照药“派罗欣”治疗中国慢性丙型肝炎患者疗效数据非常有 限，尤其是基因 2/3 型患者。其中 HCV RNA 诊断方法和基因分型采用国际 认可相关标准的仅有台湾学者 Yu ML 报道，该研究治疗初治的基因 2 型台湾 31 患者，治疗 24 周的 SVR为 95%（95/100, CI 91% to 99%） 。而本试验中入组 了一部分干扰素经治患者。考虑上述因素后对符合方案集 PP的亚组分析进行 了评价。结果表明，未接受干扰素治疗的初治患者在试验组和对照组的 SVR 分别为 90.91%（120/132）和 89.06%（57/64） ，非常接近于本试验的疗效预 期（92%） 。因此，本试验中对照药派罗欣的疗效已经得到了充分暴露。 审评认为，申请人基本回答了审评提出的问题，说明本试验中对照药派 罗欣的疗效已经得到了充分暴露的理由基本合理。 2.请申请人详细阐述非劣效界值定为 12%的科学依据。 本试验采用非劣效设计，以派罗欣作为对照药。对照药的预期疗效的设 定主要基于本品 II 期临床试验的结果和对照药治疗中国慢性丙型肝炎患者的 文献资料。本研究根据 II 期初步结果及相关文献和专家讨论最终确认阳性药 物基因 2/3 型预计疗效为 92%，基因 1 型为主的非基因 2/3 型预计疗效为 78%。若按照不超过对照药疗效的 1/5计算，本试验非劣效设计的界值不能超 过 15.6%18.4%。 国际上类似长效干扰素，即白蛋白-干扰素 a2b 治疗慢性丙型肝炎的 III 期临床试验结果在 2010 年。与本试验设计非常类似，白蛋白干扰素也采用非 劣效设计，也以派罗欣作对照药，治疗基因 2/3 型患者 24 周，治疗非基因 2/3 型患者 48 周。白蛋白干扰素治疗基因 1 型白种人 CHC 患者的预期疗效 SVR设定为 47.5%，治疗基因 2/3型白种人 CHC患者的 SVR设定为 77.2%， 两个 III期临床试验的非劣效界值均设定为 12%。 32 申请人于 2011 年 11 月 16 日邀请本领域的临床专家、生物统计专家和 CDE 药物审评专家等，在北