药品上市许可持有人制度

药品上市许可持有人制度 药学初级专业技术人员药学初级专业技术人员 药品经营企业质量管理员继续教育药品经营企业质量管理员继续教育 广东省执业药师注册中心 1 教教 学学 目目 标标 掌握药品上市许可持有人制度内涵掌握药品上市许可持有人制度内涵 了解欧盟及日本药品上市许可人制度了解欧盟及日本药品上市许可人制度 熟悉我国实施药品上市许可人制度的必要性分析熟悉我国实施药品上市许可人制度的必要性分析 了解药品上市许可人制度下药品上市流程的设计与再造了解药品上市许可人制度下药品上市流程的设计与再造 了解目前国内开展药品上市许可持有人制度试点情况了解目前国内开展药品上市许可持有人制度试点情况 广东省执业药师注册中心 2 大大 纲纲 药品上市许可持有人制度内涵药品上市许可持有人制度内涵 欧盟及日本药品上市许可人制度欧盟及日本药品上市许可人制度 我国实施药品上市许可人制度的必要性分析我国实施药品上市许可人制度的必要性分析 药品上市许可人制度下药品上市流程的设计与再造药品上市许可人制度下药品上市流程的设计与再造 目前国内开展药品上市许可持有人制度试点情况目前国内开展药品上市许可持有人制度试点情况 广东省执业药师注册中心 3 一、药品上市许可持有人制度概述一、药品上市许可持有人制度概述 1 药品上市许可人 药品上市许可人药品上市许可人，是指在中华人民共和国境内是指在中华人民共和国境内，符合药品符合药品 监督管理部门资质准入条件监督管理部门资质准入条件，提出药品上市申请提出药品上市申请，并对其并对其 上市药品负全部责任的法人机构或者非法人企业上市药品负全部责任的法人机构或者非法人企业。 境外药品的上市申请境外药品的上市申请，必须由境内符合资质准入条件的药必须由境内符合资质准入条件的药 品上市许可人办理品上市许可人办理。 广东省执业药师注册中心 4 2 药品上市许可持有人制度 将上市许可与生产许可分离将上市许可与生产许可分离，在这种机制下在这种机制下，上市许可和上市许可和 生产许可相互独立生产许可相互独立，上市许可持有人可以将产品委托给不上市许可持有人可以将产品委托给不 同的生产商生产同的生产商生产，药品的安全性药品的安全性、有效性和质量可控性均有效性和质量可控性均 由上市许可人对公众负责由上市许可人对公众负责。 3 药品上市许可人的分类 药品上市许可人划归为两类：药品上市许可人划归为两类： A A类药品上市许可人执照类药品上市许可人执照（高风险产品如注射剂高风险产品如注射剂、放射放射 性药品性药品、生物制品等生物制品等）； B B类药品上市许可人执照类药品上市许可人执照（除注射剂除注射剂、放射性药品放射性药品、生生 物制品以外其他药品物制品以外其他药品）。 4 药品上市许可人的资质准入条件 我国针对药品上市许可人设立一定的资质准入条件我国针对药品上市许可人设立一定的资质准入条件，经相经相 关部门审核合格后方可取得药品上市许可人执照关部门审核合格后方可取得药品上市许可人执照，成为药成为药 品上市许可人品上市许可人。 针对药品上市许可人设臵一般性要求及特殊要求针对药品上市许可人设臵一般性要求及特殊要求。 一般性要求指：指： 必须是中华人民共和国境内的；必须是中华人民共和国境内的； 必须配备专职必须配备专职、专业人员负责药品上市后的全部活动；专业人员负责药品上市后的全部活动； 必须配备专职必须配备专职、专业人员负责监督药品的生产过程专业人员负责监督药品的生产过程、经经 营活动及药品上市后的再评价或安全性监测与风险评估工营活动及药品上市后的再评价或安全性监测与风险评估工 作；作； 必须成立独立的药品上市后安全组织必须成立独立的药品上市后安全组织，建立完善的药品建立完善的药品 质量保证体系质量保证体系。 特殊要求指：具备药品安全责任承担能力指：具备药品安全责任承担能力，符合相应的资符合相应的资 金要求或购买一定的商业保险或缴纳救济基金金要求或购买一定的商业保险或缴纳救济基金。 具体言之具体言之，应针对药品生产应针对药品生产、经营企业及科研院所等设臵经营企业及科研院所等设臵 不同的评价指标及金额不同的评价指标及金额，以评估其安全责任承担能力以评估其安全责任承担能力。 二、欧盟药品上市许可人制度二、欧盟药品上市许可人制度 上市许可人上市许可人(marketing(marketing authorizationauthorization holder,holder, 简称：简称：MAH)MAH) 生产许可人生产许可人(production(production licenselicense holder,holder,简称：简称： PLH)PLH) 1 欧盟上市许可的相关法律 欧盟目前最全面欧盟目前最全面、系统的药事法律为指令系统的药事法律为指令20012001/ /8383/EC/EC，这这 是一部有关人用药品的共同体法典是一部有关人用药品的共同体法典，对上市许可持有者作对上市许可持有者作 出要求出要求。 20042004年年，法规法规EC/EC/726726/ /20042004和指令和指令20042004/ /2727/EC/EC中针对指中针对指 令令20012001/ /8383/EC/EC中有关人用药品上市以及监管的部分进行了中有关人用药品上市以及监管的部分进行了 全面的修改全面的修改。 表表1 1 欧盟有关上市许可的相关条例和指令汇总欧盟有关上市许可的相关条例和指令汇总 表表1 1 欧盟有关上市许可的相关条例和指令汇总欧盟有关上市许可的相关条例和指令汇总 2 欧盟药品上市许可持有人的界定 MAHMAH是指持有药品上市许可的人员是指持有药品上市许可的人员，负责药品的销售工作负责药品的销售工作 。 无论是自然人无论是自然人，还是法人机构还是法人机构( (或代理人或代理人) )，只要拥有足够的只要拥有足够的 数据保证药品的有效性数据保证药品的有效性、安全性及质量可控性安全性及质量可控性，均有资格均有资格 向药品主管部门提出药品上市申请向药品主管部门提出药品上市申请，该申请经监管部门按该申请经监管部门按 照程序批准后方可获得药品上市许可证照程序批准后方可获得药品上市许可证，获得上市许可的获得上市许可的 个人或法人机构即为药品上市许可持有人个人或法人机构即为药品上市许可持有人 。 3 药品上市许可持有人的责任与义务 ( (1 1) )对所提交的药品注册信息负责对所提交的药品注册信息负责 药品上市许可申请人药品上市许可申请人(MAA)(MAA)应当按照规定向主管当局提交应当按照规定向主管当局提交 药品上市申请材料药品上市申请材料，并对材料的真实性和正确性负责并对材料的真实性和正确性负责，获获 得上市许可资格成为得上市许可资格成为MAHMAH后后，MAHMAH应当履行对上市产品应当履行对上市产品 许可信息提出及时变更申请的义务许可信息提出及时变更申请的义务，例如例如，密切关注技术密切关注技术 和科技进步进而更新生产和质量控制和科技进步进而更新生产和质量控制，并且依照相关变更并且依照相关变更 程序向主管当局提交变更申请程序向主管当局提交变更申请。 ( (2 2) )加强药品上市后的风险监管加强药品上市后的风险监管 根据指令根据指令20012001/ /8383/EC/EC和和23092309/ /9393的规定的规定，在药品的上市期在药品的上市期 内内，MAHMAH对该药品负全责对该药品负全责。 MAHMAH应在公司内部设医学安全部门应在公司内部设医学安全部门，主要负责药品上市前主要负责药品上市前 / /后的安全性信息管理工作后的安全性信息管理工作，配备具有资质的人员负责药物配备具有资质的人员负责药物 警戒工作警戒工作，建立并维护药品不良反应检测系统建立并维护药品不良反应检测系统，接收到药接收到药 品不良反应报告后品不良反应报告后，判断是否来自于欧盟境内判断是否来自于欧盟境内，并在并在1515日日 内上报所在地成员国监管机构内上报所在地成员国监管机构( (和欧洲药品管理局和欧洲药品管理局) )； 定时向监管机构提交定时向监管机构提交周期性药品安全更新报告周期性药品安全更新报告(Periodic(Periodic SafetySafety UpdateUpdate ReportReport，PSUR)PSUR)，在许可有效期前两年间至少在许可有效期前两年间至少 每六个月提交一次每六个月提交一次、后三年期间至少每年一次；后三年期间至少每年一次； 与此同时与此同时，建立相关药品安全信息的核心数据库建立相关药品安全信息的核心数据库(CCDS)(CCDS)，记记 录和维护药品的安全性录和维护药品的安全性、适应症适应症、药理学药理学、剂量和其他相关剂量和其他相关 信息资料信息资料。 另外另外，MAHMAH还应当根据相关规定开展药品上市后安全性研究还应当根据相关规定开展药品上市后安全性研究 (Post(Post AuthorizationAuthorization SafetySafety StudiesStudies，PASS)PASS)，定期对搜集到的定期对搜集到的 信息做风险评估信息做风险评估，主动召回有问题的药品或采取其他措施主动召回有问题的药品或采取其他措施， 以减少对公众健康的威胁以减少对公众健康的威胁。 ( (3 3) )对药品缺陷所致人身损害赔偿负责对药品缺陷所致人身损害赔偿负责 在上市许可制度下在上市许可制度下，药品上市许可持有人直接承担与药品药品上市许可持有人直接承担与药品 相关的一切责任相关的一切责任。也就是说也就是说，MAHMAH所持有的药品上市后所持有的药品上市后， 一旦发生药品安全问题一旦发生药品安全问题，相应的民事和刑事责任均由相应的民事和刑事责任均由MAHMAH 承担承担，如果如果MAHMAH将药品委托给其他企业生产将药品委托给其他企业生产，仍然直接对仍然直接对 所发生的药品不良事件所发生的药品不良事件( (或不良反应或不良反应) )负全责负全责，之后才可依之后才可依 据签订的委托合同对药品生产企业进行追偿据签订的委托合同对药品生产企业进行追偿。 不过不过，在以下几种情况下在以下几种情况下，MAHMAH可免除赔偿责任：可免除赔偿责任：并非由并非由 MAHMAH将该药品投放市场；将该药品投放市场；虽由虽由MAHMAH投放该药品上市投放该药品上市，但但 在上市时药品缺陷尚未存在；在上市时药品缺陷尚未存在；药品缺陷是遵守政府相关法药品缺陷是遵守政府相关法 律法规所导致的结果；律法规所导致的结果；药品上市时的科技水平不足以发现药品上市时的科技水平不足以发现 相关缺陷相关缺陷。 在欧盟在欧盟，MAHMAH之所以能成为药品上市后的第一负责人之所以能成为药品上市后的第一负责人，不仅不仅 归功于欧盟各成员国的医药经济较为发达归功于欧盟各成员国的医药经济较为发达，MAHMAH有较强的承有较强的承 担相应责任的经济能力；而且担相应责任的经济能力；而且，欧盟医药行业的诚信责任体欧盟医药行业的诚信责任体 系系、社会风险控制体系以及医药消费者权益保障制度等配套社会风险控制体系以及医药消费者权益保障制度等配套 措施都较为完善措施都较为完善。 周期性药品安全更新报告周期性药品安全更新报告(Periodic(Periodic SafetySafety UpdateUpdate ReportReport ，简称：简称：PSUR)PSUR) 药品上市后安全性研究药品上市后安全性研究(Post(Post AuthorizationAuthorization SafetySafety StudiesStudies ，简称：简称：PASS)PASS) 药物警戒受权人药物警戒受权人（QualifiedQualified PersonPerson forfor Pharmacovigilance,Pharmacovigilance, 简称：简称：QPPVQPPV） 4 4 欧盟对生产许可的规定欧盟对生产许可的规定 欧盟欧盟20012001/ /8383/EC/EC指令规定所有药品生产企业指令规定所有药品生产企业（包括出口药包括出口药 品的生产企业品的生产企业）都必须获得生产许可都必须获得生产许可。 生产企业按照生产企业按照GMPGMP的要求建有厂房车间的要求建有厂房车间，并配备具有资质并配备具有资质 的相关管理人员的相关管理人员，在满足在满足GMPGMP的标准下的标准下，能按照能按照GMPGMP的的 要求生产出符合质量要求的药品要求生产出符合质量要求的药品，满足以上条件即可向药满足以上条件即可向药 品主管当局申请药品生产许可品主管当局申请药品生产许可，获得药品生产许可后即为获得药品生产许可后即为 生产许可持有人生产许可持有人（PLH)PLH)，从而进行药品的生产活动从而进行药品的生产活动。 在在MAHMAH制度下制度下，药品上市许可持有人和生产许可持有人可以药品上市许可持有人和生产许可持有人可以 是同一主体是同一主体，也可以是由两个独立主体独立承担也可以是由两个独立主体独立承担。 当上市许可申请人不具备生产药品的能力时当上市许可申请人不具备生产药品的能力时，提交上市申请提交上市申请 前可与符合前可与符合GMPGMP要求的其他药品生产企业签订生产委托合同要求的其他药品生产企业签订生产委托合同 。 当然当然，MAHMAH也可以申请成为生产许可持有人也可以申请成为生产许可持有人，获得生产许可获得生产许可 后自行组织生产后自行组织生产。由于由于MAHMAH是药品质量和安全的第一责任人是药品质量和安全的第一责任人 ，如果药品质量和安全问题是由于生产商的生产责任导致的如果药品质量和安全问题是由于生产商的生产责任导致的 ，则则MAHMAH可在履行第一法律责任后可在履行第一法律责任后，可根据委托合同或其他可根据委托合同或其他 法律法规来追偿生产商的相关责任法律法规来追偿生产商的相关责任。 5 5 上市许可持有人所有权的变更上市许可持有人所有权的变更 在发生变化的情况下在发生变化的情况下，上市许可持有者应当向国家主管机上市许可持有者应当向国家主管机 关提交变更申请关提交变更申请，更新产品特性概要和包装说明书更新产品特性概要和包装说明书。当变当变 更通过后更通过后，上市许可持有者应该向国家主管机关提交一份上市许可持有者应该向国家主管机关提交一份 适当的变更申请适当的变更申请。上市许可上市许可（MAMA）转让是上市许可由已转让是上市许可由已 批准的上市许可持有者批准的上市许可持有者（MAHMAH）向新的向新的MAHMAH转让的过程转让的过程 ，新的新的MAHMAH是一个不同的人或法人机构是一个不同的人或法人机构。转让转让MAMA的的 MAHMAH称为转让人称为转让人，接受转让的人或法律实体称为受让人接受转让的人或法律实体称为受让人。 当发生合并当发生合并/ /收购时收购时，MAHMAH不再是一个独立的法律实体不再是一个独立的法律实体，而而 是转让至另一家公司管理是转让至另一家公司管理，这种转让是必要的这种转让是必要的。 判断一些产品特性概要变更是否属于判断一些产品特性概要变更是否属于MAMA转让：如果持有人转让：如果持有人 仍然是同一人或法律实体仍然是同一人或法律实体，那么那么MAHMAH名称或地址名称或地址、药品名药品名 称称、制造商的变更不算转让制造商的变更不算转让，应该通过其他类型变更申请应该通过其他类型变更申请 。 此外此外，MAMA转让不包括孤儿药地位的转让转让不包括孤儿药地位的转让，因为这是由不同因为这是由不同 程序控制的程序控制的。上市许可转让引起的药物警戒受权人上市许可转让引起的药物警戒受权人（ QualifiedQualified PersonPerson forfor Pharmacovigilance,Pharmacovigilance, QPPVQPPV）变更变更，可可 以作为转让申请的一部分以作为转让申请的一部分，而不需要单独申请而不需要单独申请。 6 6 欧盟药品上市许可制度的具体规定欧盟药品上市许可制度的具体规定 通过对欧盟有关上市许可的相关条例和指令的汇总和分析通过对欧盟有关上市许可的相关条例和指令的汇总和分析， 可得知其对药品上市许可的具体规定及要求有以下几个方面可得知其对药品上市许可的具体规定及要求有以下几个方面 ： （1 1）上市许可的申请与批准上市许可的申请与批准 欧盟欧盟20012001/ /8383/EC/EC 指令中的第三章规定了有关上市许可的相关指令中的第三章规定了有关上市许可的相关 程序程序，并规定在有效的上市申请提交以后并规定在有效的上市申请提交以后，成员国应当采取所成员国应当采取所 有合适措施确保在有合适措施确保在210210天内完成药品上市的许可工作天内完成药品上市的许可工作。同一药同一药 品在两个或两个以上成员国的上市申请应当符合第品在两个或两个以上成员国的上市申请应当符合第2727到到3939条条 中有关相互认可程序和分散程序的相关规定中有关相互认可程序和分散程序的相关规定。一旦批准药品上一旦批准药品上 市市，主管当局应立刻向公众公布所批准的药品上市许可及产品主管当局应立刻向公众公布所批准的药品上市许可及产品 特性概要；同时应采取必要措施来确保上市许可被批准以后特性概要；同时应采取必要措施来确保上市许可被批准以后， 概要中的所有信息都符合要求概要中的所有信息都符合要求。此外此外，主管当局应当起草一份主管当局应当起草一份 有关药学有关药学、临床前研究临床前研究、临床试验结果的评估报告临床试验结果的评估报告，并在删除并在删除 所有具有商业性质的保密信息以后所有具有商业性质的保密信息以后，公布其评价报告及理由公布其评价报告及理由。 （2 2）上市许可的拒绝情况上市许可的拒绝情况 按照欧盟的相关规定按照欧盟的相关规定，药品在其上市许可申请中列出的详药品在其上市许可申请中列出的详 细资料文件如果明显存在下列情况细资料文件如果明显存在下列情况，上市许可申请应当拒上市许可申请应当拒 绝：绝：药品在正常的使用条件下有害；药品在正常的使用条件下有害；缺乏疗效或没有缺乏疗效或没有 充分证实其治疗功效；充分证实其治疗功效；定性和定量组成与其所宣称的不定性和定量组成与其所宣称的不 符；符；或者如果提交的支持申请的任何资料或文件不符合或者如果提交的支持申请的任何资料或文件不符合 20012001/ /8383/EC/EC 指令中第指令中第8 8，1010，1010a a，1010b b和和1010c c条规定条规定，则则 许可申请同样也应予拒绝许可申请同样也应予拒绝。 （3 3）上市许可的中止或撤销上市许可的中止或撤销 如果药品在正常使用条件下有害如果药品在正常使用条件下有害，或缺乏疗效或缺乏疗效，或风险效或风险效 益平衡是负面的或其定性和定量的成分与宣称的不符益平衡是负面的或其定性和定量的成分与宣称的不符，主主 管部门应对药品上市许可采取中止管部门应对药品上市许可采取中止、撤销撤销、撤回或变更的撤回或变更的 措施措施。 或者或者，如果支持申请的详细资料不正确如果支持申请的详细资料不正确，或没有依法进行或没有依法进行 修改修改，或法律法规所规定的涉及相关控制和义务没有被履或法律法规所规定的涉及相关控制和义务没有被履 行行，该上市许可也应被中止该上市许可也应被中止、撤销撤销、撤回或变更撤回或变更。 （4 4）上市许可的有效期及重新注册即续期上市许可的有效期及重新注册即续期 欧盟欧盟 EC/EC/726726/ /20042004 条例规定上市许可的有效期为条例规定上市许可的有效期为5 5 年年，欧盟欧盟 药品上市持有人药品上市持有人（MAHMAH）必须在该药有效期满前必须在该药有效期满前6 6个月向原核个月向原核 发上市许可的主管当局申请再注册发上市许可的主管当局申请再注册，并提交有关安全性并提交有关安全性、有效有效 性和质量方面的资料以及定期安全更新报告性和质量方面的资料以及定期安全更新报告（PSURPSUR）。 一旦获得再注册一旦获得再注册，该药的上市许可将永远有效该药的上市许可将永远有效，除非主管当局考除非主管当局考 虑到药物警戒原因虑到药物警戒原因，要求该药要求该药5 5年之后重新进行一次再注册年之后重新进行一次再注册。 此外此外，新药获得上市许可后新药获得上市许可后，MAHMAH应将该新药投放市场的时间应将该新药投放市场的时间 告知主管当局告知主管当局。如果如果MAHMAH计划暂时或永久停止该药的市场销售计划暂时或永久停止该药的市场销售 ，一般应在停止销售前的一般应在停止销售前的2 2个月告知核发该上市许可的主管当局个月告知核发该上市许可的主管当局 。 如果新药获得上市许可后如果新药获得上市许可后，3 3年内实际没有投放市场销售年内实际没有投放市场销售，或曾或曾 上市销售过但已连续上市销售过但已连续3 3年没有销售年没有销售，则该上市许可作废则该上市许可作废。 除非在特殊情况下除非在特殊情况下，主管当局考虑到公共健康原因主管当局考虑到公共健康原因，准许该上市准许该上市 许可继续有效许可继续有效。 （5 5）药品上市许可的变更药品上市许可的变更 根据根据20012001/ /8383/EC/EC和和23092309/ /9393的规定的规定，在药品的上市期内在药品的上市期内， MAHMAH对该药品负全责对该药品负全责。 此外此外，MAHMAH应当履行对上市产品许可信息提出及时变更申应当履行对上市产品许可信息提出及时变更申 请的义务请的义务。 如如MAHMAH应考虑科学技术进步应考虑科学技术进步，对药品的相关信息作出必要对药品的相关信息作出必要 修改修改，使得该药品的生产和检查能够遵循普遍接受的科学使得该药品的生产和检查能够遵循普遍接受的科学 方法方法，此类变更需要得到相应成员国主管当局的批准此类变更需要得到相应成员国主管当局的批准。 为了方便管理为了方便管理，欧盟将上市许可的变更情形分为了两大类：欧盟将上市许可的变更情形分为了两大类： 类和类和类类。其中其中类是较小的变更类是较小的变更，可细分为可细分为IAIA 类和类和IBIB 类类 。 同时同时，在上市期间在上市期间，MAHMAH也可能会对药品作出改进或者引进也可能会对药品作出改进或者引进 某安全保障措施等管理方面或其他更实质的改变某安全保障措施等管理方面或其他更实质的改变，这些都需这些都需 要进行变更申请要进行变更申请。针对通过集中审批程序上市的产品针对通过集中审批程序上市的产品，其变其变 更申请应当由更申请应当由MAHMAH提交给欧洲药品管理局提交给欧洲药品管理局（EMEAEMEA）； 针对通过其他非集中审批程序上市的产品针对通过其他非集中审批程序上市的产品，变更申请应当由变更申请应当由 MAHMAH提交给参照国提交给参照国（ReferenceReference MemberMember StateState，RMSRMS）和其和其 他相关成员国他相关成员国（ConcernedConcerned MemberMember StatesStates，CMSCMS），由由RMSRMS 和和CMSCMS共同参与变更的评估共同参与变更的评估。 （6 6）药品上市许可人的改变药品上市许可人的改变 MAHMAH的改变是指某药品上市许可人的法人的改变是指某药品上市许可人的法人（即实体即实体）发生发生 了改变了改变，也就是说该产品的也就是说该产品的“上市许可上市许可”在两个不同的法在两个不同的法 律实体之间发生了移交律实体之间发生了移交/ /转让转让，这种改变不属于指令这种改变不属于指令 10841084/ /20032003（即变更法即变更法）规定的变更范围规定的变更范围。 由于由于“MAHMAH 改变改变”不在不在“药品上市许可变更药品上市许可变更”概念内概念内，因因 此对其申请的处理应当由各欧盟成员国自行规定此对其申请的处理应当由各欧盟成员国自行规定，即按照即按照 “成员国水平成员国水平”来处理来处理。 因此因此，无论是通过互认程序或分散式审查程序审批而注册上市无论是通过互认程序或分散式审查程序审批而注册上市 的产品的产品，其其“MAHMAH的改变的改变”同样按照成员国审批程序同样按照成员国审批程序（国家国家 水平水平）来执行来执行。 申请的费用和申请程序的制定和管理都由各成员国自己设定申请的费用和申请程序的制定和管理都由各成员国自己设定。 “MAHMAH改变改变”的申请文件应当由当前的上市许可人的申请文件应当由当前的上市许可人（即原即原 MAHMAH）来递交来递交。 不过不过，新新MAHMAH也可以向药品评审委员会报告这一改变也可以向药品评审委员会报告这一改变，此时此时 ，新新MAHMAH需要出示一份需要出示一份“委托书委托书”，其内容要能表明原其内容要能表明原MAHMAH 同意新同意新MAHMAH递交递交“MAHMAH改变改变”申请申请。 （7 7）MAHMAH的要求及责任的要求及责任 在欧盟制药档案依据在欧盟制药档案依据NoticeNotice toto applicantsapplicants的第的第2 2A A卷上市许可的程序中对卷上市许可的程序中对 MAHMAH在法律上做了详细的规定在法律上做了详细的规定。 首先首先MAHMAH是指持有药品上市许可的人是指持有药品上市许可的人，其负责药品的销售工作其负责药品的销售工作。 主管当局对于上市许可的准予不解除持有人对来自成员国制定的民事和主管当局对于上市许可的准予不解除持有人对来自成员国制定的民事和 刑事责任刑事责任。 MAHMAH可以是自然人或者法人可以是自然人或者法人，但必须处于包括欧共体在内的欧洲共同但必须处于包括欧共体在内的欧洲共同 市场中市场中。 在提交上市许可的申请时应当附有在提交上市许可的申请时应当附有MAHMAH的姓名或者法人名称以及的姓名或者法人名称以及MAHMAH 的永久住址的永久住址。MAHMAH的姓名和永久住址必须出现在药品的产品特征摘要的姓名和永久住址必须出现在药品的产品特征摘要 （SPCSPC）、标签和包装说明书中标签和包装说明书中。 同时规定了同时规定了MAHMAH必须履行的义务和承担的责任：必须履行的义务和承担的责任： （a a）应当遵守许可的内容和条款应当遵守许可的内容和条款。原始上市许可档案的任何变更都必须原始上市许可档案的任何变更都必须 申请并且得到原主管当局的认可；申请并且得到原主管当局的认可； （b b）应当告知主管当局确切的上市时间和产品停止上市的时间；应当告知主管当局确切的上市时间和产品停止上市的时间； （c c）应当支付主管当局进行药品上市许可的费用；应当支付主管当局进行药品上市许可的费用； （d d）应当考虑技术和科技进步进而更新生产和质量控制应当考虑技术和科技进步进而更新生产和质量控制，并且这些改变并且这些改变 应该得到主管当局的批准；应该得到主管当局的批准； （e e）应当提供导致变化或影响产品风险和利润评估的信息或者告知任何应当提供导致变化或影响产品风险和利润评估的信息或者告知任何 禁令或限制；应当回应来自当局利益和风险评估的任何必需附加信息的条禁令或限制；应当回应来自当局利益和风险评估的任何必需附加信息的条 款要求或者证明风险款要求或者证明风险- -利益平衡仍然是有利的；利益平衡仍然是有利的； （f f）如果如果MAHMAH不是制造商不是制造商，应当和制造商签署书面协议以便应当和制造商签署书面协议以便 保证生产操作遵守强制性规章并遵守材料中提供的生产条件；保证生产操作遵守强制性规章并遵守材料中提供的生产条件； （g g）应当提供证据证明成品已经按照申请文件中描述的方法应当提供证据证明成品已经按照申请文件中描述的方法 进行了控制；进行了控制； （h h）应当接受主管当局在生产地点所要求的检查；应当接受主管当局在生产地点所要求的检查； （i i）应当根据主管当局的要求提供销售数据和药品的处方；应当根据主管当局的要求提供销售数据和药品的处方； （j j）应当在终止日期前六个月递交上市许可的更新申请应当在终止日期前六个月递交上市许可的更新申请，提提 交包括统一版本的关于质量交包括统一版本的关于质量、安全安全、有效的申请和上市许可准有效的申请和上市许可准 予后的所有变更；予后的所有变更； （k k）应当通知有关成员国所有停止或撤销药品上市的诉讼和应当通知有关成员国所有停止或撤销药品上市的诉讼和 诉讼的原因；诉讼的原因； （l l）应当长时间不断地配备一名有资格的人进行药品警戒系应当长时间不断地配备一名有资格的人进行药品警戒系 统的建立和维护并准备可疑不良反应报告统的建立和维护并准备可疑不良反应报告，递交给主管当局递交给主管当局 ； （mm）应当确定所有关于可疑不良反应和可疑严重副反应的应当确定所有关于可疑不良反应和可疑严重副反应的 相关信息都得到了主管当局的重视；相关信息都得到了主管当局的重视； （n n）应当保留所有共同体内部或外部的可疑不良反应发生率应当保留所有共同体内部或外部的可疑不良反应发生率 的详细记录；的详细记录； （o o）应当遵守公众关注的药品警戒方面信息沟通的规定；应当遵守公众关注的药品警戒方面信息沟通的规定； （p p）应当拥有一个科学的服务部门掌握有关药品的科研信息应当拥有一个科学的服务部门掌握有关药品的科研信息 ； （q q）应当遵守适当的规定应当遵守适当的规定，进行药品的广告宣传；进行药品的广告宣传； （r r）应当告知任何禁止或限制的当局应当告知任何禁止或限制的当局，已经在成员国上市的已经在成员国上市的 药品被当局强制使用；药品被当局强制使用； （s s）应当保留所有药品文件特别是与临床试验有关的文件应当保留所有药品文件特别是与临床试验有关的文件， 并进行存档；并进行存档； （t t）参考参考CHMPCHMP中主管当局分歧决定或者涉及共同体利益的中主管当局分歧决定或者涉及共同体利益的 一些案例一些案例，MAHMAH 可能有机会以口头或者书面的形式发表自己可能有机会以口头或者书面的形式发表自己 的看法；的看法； （u u）对于免疫学药品和人体血液对于免疫学药品和人体血液、血浆制成品血浆制成品，MAHMAH应应 当递交每一批的样品和当递交每一批的样品和/ /或成品或成品，并由国家实验室或指定的并由国家实验室或指定的 实验室进行检查；实验室进行检查； （v v）应当确定参与同情性用药的患者已经在上市许可和应当确定参与同情性用药的患者已经在上市许可和 上市之间的时间段内使用过药品上市之间的时间段内使用过药品。 （8 8）MAHMAH的处罚的处罚 为了确保与药品上市许可相关的义务得到有效的执行为了确保与药品上市许可相关的义务得到有效的执行，在在 EMEAEMEA的要求下的要求下，EC/EC/658658/ /20072007（EC/EC/726726/ /20042004 处罚条款的补处罚条款的补 充充）授权委员会对授权委员会对MAHMAH违反规定违反规定、未完全履行义务的行为进未完全履行义务的行为进 行经济上的处分等行经济上的处分等。 就违反指令规定的相关义务而言就违反指令规定的相关义务而言，在违法行为可能有重大的在违法行为可能有重大的 社会健康关联性或者共同性社会健康关联性或者共同性（此特点发生在多个成员国或者此特点发生在多个成员国或者 对多个成员国有影响对多个成员国有影响），或者涉及欧盟利益的情况下或者涉及欧盟利益的情况下，对对 MAHMAH实行财物处罚的条款规定如下：实行财物处罚的条款规定如下： （a a）根据指令所提供的程序根据指令所提供的程序，当当MAHMAH违法时违法时，委员会可以处委员会可以处 以不超过其在上一年营业额以不超过其在上一年营业额5 5%的罚金的罚金。 （b b）非合作：当非合作：当MAHMAH有意或无意进行下列违法行为时有意或无意进行下列违法行为时，委员委员 会可以处以不超过会可以处以不超过MAHMAH在上一年营业额在上一年营业额0 0. .5 5%的罚金：不遵守的罚金：不遵守 法律规定采用的调查措施；为符合法律规定采用的调查措施而法律规定采用的调查措施；为符合法律规定采用的调查措施而 提交不正确或误导他人的资料；不遵守法律对资料的要求；为提交不正确或误导他人的资料；不遵守法律对资料的要求；为 符合法律规定对资料的要求符合法律规定对资料的要求，提交不正确或误导他人的资料提交不正确或误导他人的资料。 当当MAHMAH 继续保持非合作关系继续保持非合作关系，委员会可以对其施以定期付款委员会可以对其施以定期付款 处罚处罚，付款每天不超过付款每天不超过MAHMAH在上一年营业中平均日营业额的在上一年营业中平均日营业额的 0 0. .5 5%。 三、日本药品上市许可人制度三、日本药品上市许可人制度 19481948年年，为了确保在日本上市的药品的质量为了确保在日本上市的药品的质量，日本管理当日本管理当 局制定了日本药事法；局制定了日本药事法；19611961年其通过的主要修订案将药品年其通过的主要修订案将药品 安全问题更是提为重中之重安全问题更是提为重中之重，同时为药品上市前的审查与同时为药品上市前的审查与 批准提供了一个基本的框架批准提供了一个基本的框架，并将药品生产许可与上市许并将药品生产许可与上市许 可合并管理可合并管理。20042004年年4 4月月，日本药品和医疗器械管理局日本药品和医疗器械管理局（ PMDAPMDA）成立成立，该机构致力于创造一个更有效率和透明化该机构致力于创造一个更有效率和透明化 的药品和医疗器械的注册审查程序的药品和医疗器械的注册审查程序。 日本厚生劳动省日本厚生劳动省（MHLWMHLW）在在20052005年不仅对药品审批制度年不仅对药品审批制度 做了结构调整做了结构调整，同时也对审批的政策法规作了调整同时也对审批的政策法规作了调整。 MHLWMHLW对药事法进行了修订对药事法进行了修订，上市许可人上市许可人（MAHMAH）制度的制度的 建立是其新药事法中最引人注意的变化之一建立是其新药事法中最引人注意的变化之一，这是针对药这是针对药 品审批和发证管理制度的修订品审批和发证管理制度的修订，实现了从实现了从“生产许可生产许可（或或 进口许可进口许可）”到到“上市许可上市许可”的转变的转变，阐明了阐明了MAHMAH对药品对药品 、医疗器械安全性和质量的管理控制职责医疗器械安全性和质量的管理控制职责。 1 1 改革前后上市许可管理系统对比改革前后上市许可管理系统对比 通过对日本药事法改革前后的上市许可管理系统对比流程图通过对日本药事法改革前后的上市许可管理系统对比流程图 （见图见图1 1、图图2 2）的比较可以发现的比较可以发现，日本在日本在20042004版药事法出台版药事法出台 之前之前，采用的是将生产和上市合并管理的审批制度采用的是将生产和上市合并管理的审批制度。而其新而其新 的药事法则将生产许可和上市许可的申请相互独立的药事法则将生产许可和上市许可的申请相互独立，产品的产品的 上市许可申请由上市许可申请由MAHMAH提出提出。 与欧美不同的是与欧美不同的是，日本直接提出了日本直接提出了“MAHMAH执照执照”这一制度这一制度， 即拿到某一类的即拿到某一类的MAHMAH执照后执照后，才可以提出具体产品的上市申才可以提出具体产品的上市申 请请。而在欧美而在欧美，申请人提交了具体某一产品的上市申请后申请人提交了具体某一产品的上市申请后， 若通过审批若通过审批，申请人便成为申请人便成为“MAHMAH”，每种产品都有一个与每种产品都有一个与 它对应的它对应的MAHMAH。 日本日本20042004版药事法实施前的许可管理流程图新的流程图版药事法实施前的许可管理流程图新的流程图 日本日本20042004版药事法实施后的许可管理流程图版药事法实施后的许可管理流程图 20052005年版日本药事法第年版日本药事法第1212条规定：条规定：“要开办药品要开办药品、类药品类药品、化妆品或医化妆品或医 疗器械销售企业的个人疗器械销售企业的个人，必须根据不同的企业类型获得销售企业许可证必须根据不同的企业类型获得销售企业许可证” 。该销售许可证的持有人即为该销售许可证的持有人即为“MAHMAH”，有以下有以下7 7类许可证：类许可证： （1 1）1 1类药品销售企业许可证：销售处方药；类药品销售企业许可证：销售处方药； （2 2）2 2类药品销售企业许可证：销售除处方药之外的药品；类药品销售企业许可证：销售除处方药之外的药品； （3 3）类药品销售企业许可证：销售类药品；类药品销售企业许可证：销售类药品； （4 4）化妆品销售企业许可证：销售化妆品；化妆品销售企业许可证：销售化妆品； （5 5）1 1类医疗器械销售企业许可证：销售特殊控制的医疗器械；类医疗器械销售企业许可证：销售特殊控制的医疗器械； （6 6）2 2类医疗器械销售企业许可证：销售受控制的医疗器械；类医疗器械销售企业许可证：销售受控制的医疗器械； （7 7）3 3类医疗器械销售企业许可证：销售常规医疗器械类医疗器械销售企业许可证：销售常规医疗器械。 所以说所以说，日本的日本的MAHMAH是某一类医药产品销售许可证的持有是某一类医药产品销售许可证的持有 者者，得到销售许可证后得到销售许可证后，可以申请此类药品或其他产品可以申请此类药品或其他产品， 拿到药品的销售批件后拿到药品的销售批件后，即可上市销售即可上市销售。除此之外除此之外，要在要在 日本境内开办药品日本境内开办药品、类药品类药品、化妆品或医疗器械生产企业化妆品或医疗器械生产企业 ，也必须根据生产类别获得生产企业许可证也必须根据生产类别获得生产企业许可证，生产类别由生产类别由 MHLWMHLW相关法令规定相关法令规定。销售许可证销售许可证（MAHMAH许可证许可证）和生和生 产许可证的获得是日本医药企业进行上市许可申请的前提产许可证的获得是日本医药企业进行上市许可申请的前提 ，但这两证不一定由同一家企业或机构获得但这两证不一定由同一家企业或机构获得，他们之间可他们之间可 以建立合同关系以建立合同关系。 2 2 对对MAHMAH的要求及其职责的要求及其职责 20052005年版日本药事法对年版日本药事法对MAHMAH的基本要求有以下三点的基本要求有以下三点。 （1 1）MAHMAH必须是日本境内的；必须是日本境内的； （2 2）符合符合GQPGQP（GoodGood QualityQuality PracticePractice）和和GVPGVP（GoodGood VigilanceVigilance PracticePractice）的要求的要求，即有能力对其产品进行质量即有能力对其产品进行质量 控制和确保其上市后的质量安全；控制和确保其上市后的质量安全； （3 3）MAHMAH根据医药产品的风险级别必须雇佣三名有资质根据医药产品的风险级别必须雇佣三名有资质 的全职管理者：的全职管理者： 总经理总经理需任命药剂师为总经理需任命药剂师为总经理，对对MAHMAH的职责进行的职责进行 总的监管总的监管，确保良好的营销以及产品的质量和安全标准；确保良好的营销以及产品的质量和安全标准； 质量保证主管质量保证主管依据依据GQPGQP检查产品的质量检查产品的质量，负责为生负责为生 产商监管运输和接货产商监管运输和接货，并把生产和质量控制过程改变的信并把生产和质量控制过程改变的信 息通报给息通报给MHLWMHLW，为每种产品建立和确定发放标准为每种产品建立和确定发放标准，一旦一旦 药品召回药品召回，要进行所有必要的信息沟通；要进行所有必要的信息沟通； 上市安全控制主管上市安全控制主管负责负责GVPGVP规范的实施规范的实施，在产品上在产品上 市后监管产品的安全市后监管产品的安全。如果有任何不良反应或召回发生如果有任何不良反应或召回发生， 该控制系统主管负责将信息报告给该控制系统主管负责将信息报告给MHLWMHLW。 MAH MAH 组织结构图组织结构图 这就是所谓的这就是所谓的“生产生产/ /销售三人管理销售三人管理”，是是MAHMAH系统的核系统的核 心心。 首先首先，上述三人应当监管上述三人应当监管、审查审查、评价产品的设计和生产评价产品的设计和生产 过程过程，监督文件管理监督文件管理，并提供教育资源和培训机会；并提供教育资源和培训机会； 其次其次，他们还要通过检查客户的投诉他们还要通过检查客户的投诉，采取预防和改正措采取预防和改正措 施来保证客户对产品的满意度；施来保证客户对产品的满意度； 最重要的是最重要的是，他们应对产品的安全性和疗效负责他们应对产品的安全性和疗效负责。此外此外， 该药事法中还特别指出该药事法中还特别指出，不良反应事件发生后最好的补救不良反应事件发生后最好的补救 措施就是措施就是MAHMAH尽快告知尽快告知PDMAPDMA，以确定最