激素不敏感综合征(张红)2013.04.ppt

激素不敏感综合征概论,2013.04.10,一、定义在目前条件下一定量的激素得不到与正常人相同的反应同意词有：（1）激素抵抗综合征（2）激素不应综合征,二、分类分受体前、受体和受体后三种受体前属广义的激素不敏感综合征，因为按上述定义可归于激素不敏感，但未牵涉到靶细胞，故可不属于激素抵抗或激素不应,三、激素受体的共同特性1、特异性：即一种激素只能跟其特异受体结合，但也有特异性溢出（Spillover）如胰岛素浓度高可与IGF-1受体结合、IGF-1浓度高可与胰岛素受体结合2、饱和性：激素发挥作用只与细胞中的一小部分受体结合,3、有效性：配体与受体结合后一定会引起某种效应。激素、神经递质与受体结合都可以引起生理效应4、亲和性：受体与其相应的配体有高度的亲和性。一般血液中激素的浓度很低，每升只有10-610-12摩尔。但仍足以同其受体结合，发挥正常的生理作用,5、可逆性：如激素或递质与受体结合形成的复合物可以随时解离，丧失活性，尔后受体又可以恢复，这就是可逆性。正是由于这种可逆性才得以维持正常的生理功能6、阻断性:如某些外源性药物、代谢产物、抗体等可以同受体结合，占据内源性活性物质与受体结合的部位、阻断其生物效应，这就是阻断性,四细胞信号转导,Transmembranesignaltransduction,跨膜信号转导,胞外信息分子与膜受体结合，将信息传递至胞浆或核内，调节靶细胞功能的过程。,（肽类激素，胺类激素，细胞因子，前列腺素）,膜受体类型,GPCR家族RTK(受体酪氨酸激酶，TPK)家族细胞因子受体超家族PTSK型受体(转化生长因子，TGFR)家族死亡因子受体家族(TNFR/Fas)离子通道型受体粘附分子(钙粘素/整合素),G-蛋白偶联的受体系统,图-1不同受体的结构及介导的细胞信号转导,细胞膜,具有酶活性的受体,催化活性：酪氨酸蛋白激酶型受体丝/苏氨酸蛋白激酶型受体酪氨酸蛋白磷酸酶型受体鸟氨酸环化酶型受体,受亚单位调节的效应蛋白：激活AC，开放Ca2+通道抑制AC，开放K+通道关闭Ca2+通道激活PLC促进Na+/H+交换蛋白的作用,膜受体,Adenylylcyclasesignaltransductionpathway,腺苷酸环化酶信号转导通路,靶蛋白磷酸化,PhospholipaseCsignaltransductionpathway,磷脂酶C信号转导途径,生长因子,Tyrosineproteinkinase-mediatedsignaltransductionpathway,受体酪氨酸蛋白激酶通路,GH,GrowthhormonereceptorsignalingthroughtheJAK/STATpathway,非受体酪氨酸蛋白激酶信号转导通路,G-proteincoupledreceptor(transmenbrane7times):PTH,AT,glucagon,LH,FSH,TSH,AVP,CT,HCGreceptorkinases(transmembrane1time):insulin,IGF,EGFreceptor-linkedkinases(transmembrane1time):GH,PRL,leptinreceptorsofligand-gatedionchannels(transmembrane4or6times):5-HT,GABA,typesofmembraneR,肽类激素，胰岛素，GH，神经递质，神经递质，IGFPRL，乙酰胆碱，前列腺素FGF细胞因子氨基酸偶连G蛋白的R含内在激酶的R与激酶连接的R配基门控离子通道腺苷酸环化酶，受体酪氨酸蛋白激酶，非受体酪氨酸蛋白激酶底物鸟苷酸环化酶，丝氨酸激酶，磷脂酶C苏氨酸激酶，第二信使cAMP,Ca2+,Na+,K+,CI-cGMP,Ca2+,IP3,DAG蛋白磷酸化蛋白磷酸化蛋白磷酸化磷酸化介导的生物作用非磷酸化介导的生物作用酶活性增强或抑制，DNA和RNA合成，蛋白合成，膜功能：葡萄糖、氨基酸转运，细胞生长和分化,膜受体激素的作用机制,核受体介导的信号转导,信息分子与核受体结合启动靶基因转录的过程。,Nuclearreceptor-mediatedsignaltransduction,（固醇类激素，氨基酸类激素）,固醇类激素、T3/T4、1，25-（OH）2D和视黄酸通过结构类似的受体超家族在细胞内发挥作用，以基因组方式促使DNA基因转录和mRNA翻译而产生蛋白和酶，改变细胞的生物作用。,cytoplasmornucleoplasmR,核受体,细胞核,核受体,配体,甾体类维甲酸甲状腺激素转录调节,细胞,类固醇激素,Nuclearreceptor-mediatedsignaltransductionpathway,核受体介导的信号转导通路,1.细胞外信号发放异常2.受体或受体后信号转导异常(1)受体异常：遗传性受体病自身免疫性受体病继发性受体异常(2)受体后信号转导通路异常,五细胞信号转导异常与疾病,（一）受体前：1合成异常的激素（激素基因突变）2由于酶缺陷，激素原不能裂解为激素3激素降解过快或清除过快4拮抗激素过多或激素抗体的存在（二）受体异常：1受体数目减少2受体对激素亲和力降低3受体数目减少/对激素亲和力降低两种情况均存在4受体抗体的存在5先天性激素受体基因突变,（三）受体后：1膜受体腺苷环化酶缺乏或失活G蛋白基因突变特异性蛋白激酶缺乏或灭活磷酸二酯酶缺乏其它2核受体激素与胞浆受体不能形成复合物或形成后不稳定激素-受体复合物不能通过核膜进入细胞核激素-受体复合物不能与核中特异性反应元件的DNA结合转录因子缺乏转录所需的蛋白质缺乏,激素受体名称常染色体性染色体抗利尿激素Xq28甲状腺素17q11.2-21甲状腺素3p22-24糖皮质激素5q11-13盐皮质激素4q31.2-31.1雌二醇6q24-27黄体酮11生长激素5p13.1-12,1,25(OH)2D39促肾上腺皮质激素18p11.2促卵泡激素2p21-16促黄体生成素2p11-16促甲状腺素（TSH）14q31睾酮Xp11-12胰岛素19p13.3-13.2甲状旁腺激素20,激素受体名称常染色体性染色体,部分受体信号转导障碍相关性疾病分类累及的受体主要临床特征1.遗传性受体病膜受体异常家族性高胆固醇血症LDL受体血浆LDL升高，动脉粥样硬化家族性肾性尿崩症ADHV2型受体男性发病，多尿、口渴和多饮视网膜色素变性视紫质进行性视力减退遗传性色盲视锥细胞视蛋白色觉异常严重联合免疫缺陷症IL-2受体链T细胞减少或缺失，反复感染2型糖尿病胰岛素受体高血糖，血浆胰岛素正常或升高核受体异常佝偻病性骨损害，秃发；VitD抵抗性佝偻病VitD受体继发性甲状旁腺素增高雄激素抵抗综合征雄激素受体不育症，睾丸女性化甲状腺素抵抗综合征甲状腺素受体甲状腺功能减退，生长迟缓雌激素抵抗综合征雌激素受体骨质疏松，不孕症糖皮质激素抵抗综合征糖皮质激素受体多毛症，性早熟，低肾素性高血压,分类累及的受体主要临床特征2.自身免疫性受体病重症肌无力Ach受体活动后肌无力自身免疫性甲状腺病刺激性TSH受体甲亢和甲状腺肿大抑制性TSH受体甲状腺功能减退2型糖尿病胰岛素受体高血糖，血浆胰岛素N或艾迪生病ACTH受体色素沉着，乏力，血压低3.继发性受体异常心力衰竭肾上腺素能受体心肌收缩力降低帕金森病多巴胺受体肌张力增高或强直僵硬肥胖胰岛素受体血糖升高肿瘤生长因子受体细胞过度增殖,举例（一）：,G蛋白异常与疾病,(Gprotein-baseddisease),自体免疫性受体病,(Autoimmunereceptordisease),因体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病。,自身免疫性甲状腺病,(Autoimmunethyroiddiseases),因存在抗促甲状腺激素(thyroid-stimulatinghormone，TSH)受体的自身抗体引起的甲状腺功能紊乱。,Regulationofthyroidhormonerelease,TSH,信号转导(Signaltransduction),机制(Mechanism),抗TSH受体抗体刺激性抗体阻断性抗体,表现(Manifestations),弥漫性甲状腺肿(Gravesdisease),刺激性抗受体抗体模拟TSH的作用促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长女性男性甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼,突眼,刺激性TSH抗体：其与TSH受体结合后能模拟TSH作用通过激活G蛋白，促进甲状腺素分泌引起甲状腺功能亢进和甲状腺肿大在Graves病(弥漫性甲状腺肿)患者血中可检出(在胞外区与TSH受体30-35位aa残基结合),桥本病(Hashimotosthyroditis),阻断性抗体与TSH受体结合减弱或消除了TSH的作用抑制甲状腺素分泌甲状腺功能减退、黏液性水肿,黏液性水肿,阻断性抗体与TSH受体结合减弱或消除了TSH的作用抑制甲状腺素分泌甲状腺功能减退、黏液性水肿,桥本病(Hashimotosthyroditis),黏液性水肿(myxedema),桥本氏甲状腺炎甲状腺萎缩（大体）,阻断性TSH抗体：“占坑性”抗体，可存在于桥本病(慢性淋巴细胞性甲状腺炎)和特发性粘液性水肿患者血中，造成甲减（与受体295-302和385-395位氨基酸残基结合）这种受体结合部位的不同为解释Graves病和桥本病临床特征的差异提供了分子基础,举例（二）：,多个环节细胞信号转导异常与疾病,患者除血糖升高外，血中胰岛素含量可增高、正常或轻度降低，80患者伴有肥胖。胰岛素受体前、受体和受体后异常是造成细胞对胰岛素反应性降低的主要原因，其中与信号转导障碍有关的是：,2型糖尿病,(1)遗传性：基因突变所致,包括：受体数量减少；受配体亲和力降低，受体PTK活性降低，如甘1008缬，PTK结构异常，磷酸化酪氨酸的能力减弱。(2)自身免疫性：血中有胰岛素受体抗体。(3)继发性：任何原因所致高胰岛素血症均可使胰岛素受体继发性下调，引起胰岛素抵抗。,1）胰岛素受体异常,目前认为PI3K作为一个传递受体PTK活性到调节丝/苏氨酸蛋白激酶的级联反应的分子开关，在胰岛素上游信号转导中具有重要作用。在2型糖尿病的动物或患者中观察到两个环节的障碍：PI3K-PKB通路活性受抑、表达PI3K基因突变可产生胰岛素抵抗，目前已发现在p85基因有突变IRS-1和IRS-2的下调使胰岛素经PI3K介导的信号转导过程受阻,2）受体后信号转导异常,胰岛素作用信号转导(signaltransductionofinsulin),胰岛素受体TPK磷酸化在IRS-1及IRS-2参与下与Grb2和PI3K结合启动下游信号转导,举例（三）：,甲状腺激素不敏感综合征,第一例病例Refetoff报道于1967年：一对近亲结婚夫妻6个孩子中有2个表现为身材矮小、骨发育延迟、甲状腺肿大、耳聋；血清结合碘升高但临床无甲亢表现.推测缺陷可能在细胞水平,发病机制,1）TR基因的突变2）II型5-脱碘酶异常3）受体后缺陷,TR基因的突变（1）,T3R受体基因突变位于T3R-配体结合区区段；表现为两种类型的突变：点突变和缺失；点突变为多目前已鉴定出的突变点有80多个点突变导致T3R不能与T3结合或是结合减少，且对正常的T3R功能有抑制作用有些突变不引起甲状腺功能的改变，但可影响大脑发育并引起精神心理缺陷,TR基因的突变（2）,内耳功能异常：内耳发育有赖于T3作用，甲状腺激素不敏感综合症的患者，在耳蜗发育极早期，可以表达T3R（T3R1和T3R2），T3R亚基因突变后，耳蜗组织T3R的生理缺陷导致耳聋。TR数目减少或缺如TR基因突变后，患者T3R结合T3的最大容量只有正常人的10%-65%,II型5-脱碘酶异常,T3是甲状腺激素中的活性成分，T4需要经型5-脱碘酶脱碘转化为T3而发挥生物学效应。如果型5-脱碘酶存在缺陷可以导致T4向T3转变障碍，不能对垂体TSH的合成、分泌产生反馈抑制，造成TSH分泌增加，血中TSH水平升高，进一步刺激甲状腺肿大和甲状腺激素合成、分泌，出现高水平的T4。,受体后缺陷,由于介导甲状腺激素功能的辅助因子异常，如视黄酸样x受体、辅激活或辅阻遏因子，该受体后缺陷影响了甲状腺激素配体-受体复合物发挥正常的功能导致甲状腺激素功能缺陷。现已知胱氨酸血症可引起垂体型的TH不敏感综合征。,分型,LINDE等人在研究甲状腺激素不敏感综合症时根据该病的临床特点，将其分为以下几种类型：选择性垂体不敏感型选择性周围不敏感型全身不敏感型,选择性垂体不敏感型,垂体对甲状腺激素不敏感，外周组织仍保留对T3的正常反应临床上表现为轻微的甲状腺功能亢进(甲亢)、甲状腺肿，T3不能抑制垂体TSH的分泌，引起TSH的不适当分泌并引发甲亢可应用T3抑制试验与垂体TSH瘤鉴别，并进一步行T3R基因突变分析明确诊断,选择性周围不敏感型,此型极少见，患者仅表现为周围组织对甲状腺激素不敏感而垂体TSH细胞对甲状腺激素的反应正常患者甲状腺肿大，同时甲减的临床表现，但血清甲状腺激素水平则是升高的。,全身不敏感型,临床表现多较严重，可表现为甲减、聋哑、点彩状骨骺、甲状腺肿，可伴有智力低下，主要表现为发音障碍和说话困难，还可有其他躯体畸形。完全性全身性甲状腺激素不敏感是由于甲状腺激素受体基因重大缺陷而导致的甲状腺激素受体功能完全丧失而部分性全身性甲状腺激素不敏感者临床表现比较轻,五、临床表现各种激素不敏感综合征的临床表现各不相同但有共同点：（一）临床表现与血中激素水平相矛盾（二）外源性的激素不能得到与正常人相同的反应（三）先天性者具有家族发病倾向（四）多数表现为激素缺乏（五）实验室检查有激素-受体结合试验减少（包括受体数目和亲和力降低）,六、诊断（一）血浆激素水平的测定（偏高）（二）激素与其受体结合率减低（三）病人的靶细胞体外培养，在加入激素后，表达的产物与正常人相同的靶细胞表达者明显减少（四）分