非小细胞肺癌(NSCLC)目前治疗进展及未来发展方向.ppt

ChandraP.BelaniMDProfessorofMedicineUniversityofPittsburghSchoolofMedicineCo-Director,Lung1710-1717.,诊断时分期,StI,StII,StIIIA,StIIIB,StIV,两药方案一线治疗晚期NSCLC的合理性,GoodPS患者1990s:含铂方案是治疗标准NSCLCCollaborativeGroupBMJ.1995;311:899-909目前ASCO指南:含铂两药方案或非铂两药方案是具有较佳PS晚期NSCLC的治疗标准Pfisteretal.JClinOncol.2004;22:330-353,ECOG1594:研究设计,分层:分期:IIIBvsIVPS:01vs2体重降低:5%vs5%CNS转移:novsyes,ArmA:顺铂+泰素泰素:135mg/m2/24hDay1顺铂:75mg/m2day2,q3wk,ArmD:卡铂+泰素泰素:225mg/m2/3hDay1卡铂:AUC6Day1,ArmC:顺铂+多西他赛多西他赛:75mg/m2Day1顺铂:75mg/m2Day1,ArmB:顺铂+双氟胞苷双氟胞苷:1000mg/m2Days1,8,15顺铂:100mg/m2Day1,q4wk,q3wk,q3wk,SchillerJH,etal.ProcASCO36thAnnualMeeting.2000;19:abstr2.SchillerJH,etal.NEnglJMed.2002;346:92-98.,RANDOMIZE,E1594,TAX326研究设计,RANDOMIZE,分层因素:疾病分期IIIBvs.IV和区域US/CanadaSouthAmericaEurope/LebanonIsraelSouthAfrica/AustraliaNewZealand,Responseassessmentevery2cycles,多西他赛75mg/m2IV卡铂AUC6IVQ3wks,去甲长春花碱25mg/m2IVD1,8,1521:3016-3024.,100,80,60,40,20,0,Survival(%),0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,Time(months),TC,VC,100,80,60,40,20,0,Survival(%),0,P=.657,adjustedlog-ranktest,TCb,VC,1-ysurvival46%vs41%withVC2-ysurvival21%vs14%withVCMediansurvival:11.3vs10.1mo,P=.044,adjustedlog-ranktest,1-ysurvival38%vs40%withVC2-ysurvival18%vs14%withVC,RANDOMIZE,方案设计,分层前6个月体重降低:5%vs5%疾病分期:湿性IIIB,IV是否脑转移:,双氟胞苷1000mg/m2d1,8泰素200mg/m2d1q21days,双氟胞苷1000mg/m2d1,8卡铂AUC5.5d1q21days,ArmA:双氟胞苷+卡铂,ArmB:双氟胞苷+泰素,ArmC:泰素+卡铂,泰素225mg/m2d1卡铂AUC6.0d1q21days,非铂方案,ASCOAbstract#7025,CoalitionTrial,生存结果,Arm3,Arm2,Arm1,泰素150mg/m2+卡铂AUC=2(连用6周,休2周),then泰素100mg/m2+卡铂AUC=2(连用6周,休2周)*,泰素100mg/m2+卡铂AUC=2(连用3周,休1周)*,泰素100mg/m2(连用3周,休1周)+卡铂AUC=6(d1)*,SCHEMA,Belanietal,JCO21:2933-39,2003,泰素每周方案联合卡铂初始化疗后泰素每周方案维持治疗晚期NSCLC随机II期临床试验,*泰素/卡铂初始化疗后取得CR,PRorSD的患者随机接受泰素70mg/m2/wk维持治疗或观察,疗效/毒性Arm1Arm2Arm3中位生存时间49wks31wks40wks(p=0.077vs1)(p0.45vs1)中位TTP30wks21wks27wks(p=0.01vs1)(p0.73vs1)1-年生存率47%31%41%(p0.01vs1)(p0.20vs1)中性粒细胞减少(grade4)22%8%19%血小板减少(grade4)5%2%1%神经病变(grade3)5%3%13%Belanietal,JCO21:2933-39,2003,泰素每周方案联合卡铂初始化疗后泰素每周方案维持治疗晚期NSCLC随机II期临床试验,STRATIFY,ECOGPS0&1vs2StageIIIBvsIV,RANDOMIZE,每周方案泰素100mg/m2/weekx3h卡铂AUC=6(连用3周,休1周,总共4周期)标准方案泰素225mg/m23h卡铂AUC=6day1(每3周重复,总共4周期),TAXMEN12:随机III临床试验研究设计,*维持治疗泰素70mg/m2/week连用3周,休1周直至疾病进展,*两个治疗组取得CR/PRorSD的患者,Taxmen12:Kaplan-Meier评估患者生存,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0.0,0,8,16,24,32,40,48,56,64,72,80,88,96,104,112,120,128,136,144,152,160,Weekly,Standard,ProportionofPatientsWhoSurvived,Time(Weeks),Taxmen12:Kaplan-Meier评估接受维持治疗患者的生存,最后泰素每周方案维持治疗可明显改善生存(76.6周vs.49.6周,P=0.016)-扮演什么角色?这个概念能通过应用其它药物得到验证吗?,转移性肺癌,贝伐单抗+化疗,靶向药物联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌向前飞跃的一大步,RANDOMIZE,入组标准:化疗初治StageIIIBorIV非鳞癌ECOGPS0-1无脑转移,卡铂:AUC=6紫杉醇:200mg/m2Q3weeks,卡铂:AUC=6紫杉醇:200mg/m2rhuMAbVEGF:15mg/kgQ3weeks,ECOGTrial(E4599):rhuMabVEGF(贝伐单抗)联合化疗治疗非鳞型NSCLC,Sandler:LBA,ASCO05,样本量842例患者,80%置信检测中位生存25%的改善(8to10mos.),患者特征(入组患者),非血液学毒性,PC(%n)PCB(%n)Grade3Grade3p-value出血3(0.7)19(4.5).001咳血1(0.2)8(1.9)0.04CNS04(1.0)0.03GI2(0.5)5(1.2)NSOther1(0.2)4(1.0)NS高血压3(0.7)25(6.0).001静脉血栓13(3.0)16(3.8)NS动脉血栓4(1.0)8(1.9)NS,6mo.1yr33%6%55%15%,*p0.0001,Sandler:abstract#ASCO05,ECOGTrial(E4599):rhuMabVEGF(贝伐单抗)联合化疗治疗非鳞型NSCLC,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,无进展生存,Probability,PC,PCB,P0.0001,0,6,12,18,24,30,36,Months,Medians:4.5,6.4,MST1y2yr10.244%17%12.552%22%,Sandler:ASCO05,ECOGTrial(E4599):rhuMabVEGF(贝伐单抗)联合化疗治疗非鳞型NSCLC,根据性别分层的疗效结果(亚组分析),?chance,靶向治疗联合化疗治疗晚期NSCLC一个飞跃但具有极大的含意未回答问题贝伐单抗能和其他方案联合应用吗?贝伐单抗的治疗周期如何?贝伐单抗是否可用于二线治疗?贝伐单抗的应用是否应仅局限于非鳞型且无脑转移的NSCLC患者?未来的试验是否应根据鳞癌和非鳞癌进行不同的研究设计?其它国家是否同意泰素/卡铂+贝伐单抗是非鳞型患者治疗的新标准?欧洲正在进行双氟胞苷/顺铂+/-贝伐单抗的研究,信息:含铂或非铂两药方案是具有较佳PS患者一线治疗的标准Dilemmas:谁将在较佳PS患者中转换应用非铂方案!在选择的非鳞癌患者中化疗联合贝伐单抗的疗效优于标准化疗,转移性肺癌,FDA批准的NSCLC二线治疗选择,多西他赛,培美曲塞,Erlotinib,局部晚期无法切除NSCLC,综合治疗,StageIIINSCLC生存改善1980s-2000s,StageIII无法切除疾病,泰素每周方案联合卡铂同步放化疗(+2-3周期联合化疗或多西他赛)是美国目前治疗III期NSCLC的常规方案在欧洲和加拿大序贯放化疗仍然是治疗标准靶向药物-Cetuximab,吉非替尼和贝伐单抗等已经在临床试验中评估联合放疗的疗效,但数据不成熟,同步放化疗是治疗标准,SWOG0023初步结果:EP同步放化疗多西他赛巩固化疗吉非替尼或安慰剂维持治疗无法切除StageIIINSCLC,CDDP50mg/2d1,8,29,36VP-1650mg/m2d1-5,29-33XRT1.8-2Gy/d61Gy,多西他赛75mg/m2x3cycles,安慰剂,吉非替尼500mg/day250mg/day(5-1-03),计划840例患者:入组642例患者(80%),入组:620pts574pts(74%)263pts(64%),Kelly:abstract#ASCO05,INT0139Update潜在可切除N2Disease,顺铂,50mg/m2IVPBd1,8,29,36足叶乙甙,50mg/m2IVPBd1-5,29-33胸部放疗,45Gy(1.8Gy/d),begind1,评估无进展,手术切除,继续放疗至61Gy(无中断),巩固化疗顺铂+足叶乙甙X2cycles,诱导放化疗,AlbainKSetal,ASCOAbstract#7014,INT0139Update,总生存,中位随访81月,根据病理淋巴结状态分层的总生存,不手术(n=38),病理N0(n=76),病理N1-3,unknown(n=88),p2cm),IIA-IIB,T3N1,NATCH(泰素联合卡铂新辅助/辅助临床研究),未回答问题化疗方案的选择患者选择(老年和较差PS?)StageIA?是否有一组患者不应该接受化疗?新辅助治疗显示出明确的角色或许其优于辅助化疗!,早期肺癌,GGCGGGCCAAACTGCTGGGTGCG,100,EGFR蛋白表达(免疫组化)EGFR基因拷贝数(FISH)EGFR突变状态,EGFR抑制剂患者的选择,EGFR生物标记研究结果的差异,研究患者的差异患者特征:allNSCLC,BAC患者数量:结果差异:缓解或生存应用的方法学和阳性定义的差异IHC:评分系统差异FISH:阳性=高多体性+扩增或仅有扩增突变:所有突变均是被相同产生的吗?孤立的生物标记