设备清洁验证讲义ppt课件

.清洁设备验证，2018-08-05，参考药品研发和监管概念，药品注册审批前的审查，成功注册的监管文件的解释，注册审批成功方式的分析，药品监管法律核心概念概述，研发-注册-监管一体化是流程导向的.美国科学监管的理念值得我们借鉴，食品和药物管理局已经观察到清洁验证的缺陷，在线清洗在线清洗在线清洗离线清洗手动清洗，当前的清洗方法是什么？清洁验证内容、简介、背景清洁策略：清洁确认和清洁验证详细的清洁步骤批准了清洁剂设备清洁的可接受范围目视检查直接表面取样设备清洁相关分析策略/分析方法、设备储存区人员培训早期处方研究设备清洁策略临床试验后期研究设备清洁策略商业生产设备清洁策略结论、产地、1988年有一种制剂，即消胆胺树脂，由于农业农药降解产品污染原材料而从市场上召回。造成污染的原因是回收溶剂的使用以及用于储存农药生产中回收的溶剂、然后用于储存消胆胺树脂生产中回收的溶剂的桶管理不善。受农药污染的原料药被送往另一个制剂厂，导致流化床干燥器污染，从而导致许多制剂的参考物质交叉污染，历史上，美国食品和药物管理局的重点是青霉素和非青霉素药物的交叉污染。有一个幼儿园老师，怀里抱着一个两小时前注射了青霉素钠的婴儿。孩子在幼儿教师的手臂上撒尿。十几秒钟后，老师突然呼吸困难，气急败坏，脸色苍白，很快就陷入了昏迷。医生诊断出青霉素过敏。青霉素过敏的发生率约为0.7%至10%。由IgE(细胞友好型免疫球蛋白E抗体)引起的全身过敏的发生率为0.01%。头孢菌素类药物的过敏概率明显低于青霉素类(仅25%)，范围，normallyonlycleaningprocedures for productcontactsurfacesoftheequipment需要验证。注意事项应该是非接触零件。使用和清洗之间的间隔膨胀清洗和重新使用应该评估。cleaning intervals和methodsshould已确定。欧盟GMP附录-15通常只要求验证接触产品和设备表面的清洁程序。还应考虑非接触零件(注)。从设备使用到清洗的时间和清洗后的设备可以保存的时间应进行验证，清洗的频率和方法应通过验证确定。注意：如果有许多灰尘，为什么要进行清洁验证以达到清洁验证的目的？建立可靠的清洁方法和程序，防止药品在生产过程中被污染和交叉污染。清洁验证的必要性，符合GMP要求，降低药品交叉污染和微生物污染的风险，保证药品安全，延长系统或设备的使用寿命，提高企业的经济效益，清洁的含义，从设备表面去除可见和不可见物质的过程的定义：活性成分及其降解产物、辅助材料、洗涤剂、微生物润滑剂、设备运行过程中产生的颗粒，目视检查，目视检查是设备清洗的一种快速评价方法，有必要用肉眼检查工艺设备中是否有可见的残留物。目视检查应在干燥设备的条件下进行。检查应做好记录。合格的外观检查是采集表面样品(如擦拭样品)的先决条件，取样应在设备投入使用前完成。此外，合格的目视检查可用作清洁和确认不接触产品的设备表面的可接受标准，以及可完全拆卸和彻底目视检查的小型设备。在企业法规中，应有详细的目视检查要求(例如目视检查位置和适当的照明)和描述在清洁确认和清洁验证方面，决定擦拭样品位置和数量的因素有：产品的接触面积(即较大零件的样品数量可能更多)；能耗点(即产品容易在碾压或压片设备区积累)；产品接触面的成分(即卡波姆或不锈钢)；以及清洁困难(即死角、弯曲、应该擦洗但难以接触从而难以清洁的位置)。直接表面取样接下来，擦拭棒通常由聚合物织物制成，取样后纤维不会脱落，是惰性材料。在正常情况下，设备完全干燥并通过目视检查后，可以在选定的擦拭位置采集表面样品。一般擦拭操作：水平擦拭20次，然后翻转，垂直擦拭20次。将擦拭棒浸泡在合适的溶剂中，并储存起来进行测试。在清洁验证的四个阶段中，选择清洁方法，制定清洁程序(开发阶段)，制定验证方案(参考、取样点、验证标准、取样方法和检验方法)进行验证。获取数据、评估和得出结论、监控和重新验证、开发阶段、计划准备阶段、计划实施阶段、监控和重新验证阶段，选择清洁方法、手动清洁、操作者手动清洁、高压水枪擦洗或自动清洁、自动控制清洁以及一些具有干燥功能的半自动清洁，清洁过程结合了上述两种方法，制定清洁程序-1，制定标准操作程序-验证的先决条件是参考设备规范制定详细的程序，并规定每台设备的清洁程序，以便每个操作人员能够以可重复的方式进行清洁，并获得相同的清洁效果。制定清洁程序-2，清洁程序1的要点，拆卸方法2，预清洗/检查要求3，清洁(清洁剂、方法、时间、温度范围)4，漂洗(使用符合药典标准的水，固定方法和固定时间)，制定清洁程序-3，清洁程序的要点5，组装：根据说明和示意图组装6，干燥：指定方法和参数7，检查：符合设定标准，包括目视检查8，储存：保持设备和系统清洁和良好状态的方法，如倒置、置于层流罩下、在线灭菌和指定储存时间取样方法验证、测试方法验证、清洁验证分析方法验证-1。 棉签取样方法的验证-1、取样过程应经过验证，取样过程的回收率和再现性应通过回收率试验进行验证。 通常，取样回收率与试验方法的回收率相结合。总回收率一般不低于70%(可由企业根据实际情况确定)，多次取样回收率的相对标准偏差不超过20%。棉签取样过程的验证实际上是对取样棉签、溶剂选择、取样人员操作、残留物转移到取样棉签以及样品溶解(提取)过程的全面调查。棉签取样方法的验证-2:验证方法如下：准备一个与设备表面材料相同的板，如光滑的316L不锈钢板；(2)在钢板上画一个100毫米100毫米的区域；(3)将5倍限量的待测溶液定量装入标定的微型注射器中；(4)在100 mm和100 mm的区域内尽可能均匀地涂覆溶液；(5)自然干燥或用电动吹风机轻轻吹干不锈钢板；用选定的擦拭溶剂湿润拭子，并进行擦拭取样，如下图所示；重复上述程序3次；棉签取样方法验证：将擦拭棉签分别放入棉签管中，加入5ml预定溶剂，超声；用验证过的检验方法计算回收率和回收率的相对标准偏差。下图为棉签插入试验的取样方法：步骤1，步骤2，浸出方法的极限检验不需要回收率验证。定量检验以回收率v为准沥滤取样方法是根据流经设备的沥滤水线，选择沥滤线最下游的一个或多个出水口作为取样口。根据微生物测试样品和化学测试样品的取样程序，分别收集清洗程序最后一个冲洗步骤结束时的水样。洗涤方法样品可以由洗涤液直接检测，或者可以在稀释洗涤液后检测。无论是直接试验还是稀释试验，样品和空白溶剂在收到样品后都应首先进行目视检查，以确定是否有色差和异物；如果出现上述现象，可直接判定样品不合格。洗脱液取样方法的验证：取样方法和取样点的确定，如何确定合适的取样方法和取样点是一般设备取样和清洗验证中验证方案的关键内容之一，取样点必须有合适的理由来确定，并且该取样点应能代表设备的“最脏点”。(1)取样方法的确认方法包括棉签的直接表面擦拭、洗脱液冲洗和安慰剂取样。擦拭采样的优点是可以直接对最难清洗的零件进行采样，并通过检查有代表性的最难清洗零件的残留水平来评估整个生产设备的清洗状况。通过选择合适的擦拭溶剂、擦拭工具和擦拭方法，可以将设备表面“干燥”或在清洁过程中溶解度很小的不溶物擦拭掉。检验结果可以直接反映每个采样点的清洁度。取样方法和取样点的确认。擦拭取样的缺点是，在许多情况下，设备在接触取样部件之前必须拆卸。对取样工具、溶剂、取样人员的操作等有一定的要求。总的来说，它相对复杂。浸出取样法是一种大面积取样法，具有取样面积大的优点，也可用于不方便拆卸或不适合经常拆卸的取样设备。因此，适用于擦拭取样不易接触的表面，尤其适用于表面平坦、管道多且长的生产设备。浸出水样的缺点是溶解原理和流体力学。当溶剂不能在设备表面形成湍流以有效溶解残渣时，或者当残渣不溶于水或“干沉降”在设备表面时，浸出水难以反映真实情况。样品必须由经过培训的人员采集，并且必须按照批准的测试计划进行。取样人员和清洁人员不能是同一个人。取样方法和取样点的确认(续)。Placebomethod采样方法也称为模拟采样。设备清洗干燥后，模拟材料在设备中加工，然后取部分模拟材料进行测试。监管部门强烈不推荐这种方法，原因如下：没有人能确保残留物均匀地保留在设备的整个表面上；较大颗粒的残留物不能均匀地分散到模拟材料中。取样方法和取样点的确认，(2)取样点的确认通常不可能擦拭设备的整个表面，因此应选择设备的最差区域作为取样点。就清洁难度和残留水平而言，这些区域应该是清洁程序面临的最大挑战，例如料斗底部、桨叶底部和阀门周围。如果进行了微生物取样，取样计划应包括微生物可能存在的最差区域，如难以接近的地方和可以收集水的排水区域。微生物和化学取样应在不同区域进行，试验计划应包括设备和取样点的描述或图表。分析方法的验证，清洁分析方法通常分为极限检验和定量检验，不同检验方法验证的参数也不同。(1)回收率分析方法的验证已在验证中详细描述范围是指能够达到一定精度、准确度和线性的高、低浓度或量的区间，试验方法适用。定量检验应测试至少5个浓度范围，包括清洁度的最小和最大限值，线性相关系数不应小于0.98；浓度范围应达到残留限量的50% 150%。当冲洗法和棉签法用于极限检验时，不需要线性/范围验证。分析方法的验证，(4)检测限和定量限检测限是指在一定的测试条件下，样品中被测物质的最小量。定量限是指在确定的测试条件下，样品中被测物质能够准确测定的最小量，测定结果应具有一定的准确度和精密度。浸出法和棉签法用于极限检验只需做试验极限试验。通常，检测极限是指信噪比为3:1时分析物的浓度，定量极限是指信噪比为1033601时分析物的浓度。(5)特异性是指分析方法能够在存在其他成分(如杂质、降解产物、类似物质等)的情况下准确测量被测物质的特性。)。评估空白溶剂、分析系统和棉签是否有干扰；常用的验证方法有：用空白溶剂评估溶剂干扰，用0的样品体积评估系统干扰，用浸在棉签中的溶剂评估棉签干扰。(6)样品溶液的稳定性一般情况下，样品应在室温或5下冷藏24-72小时，测定结果不应小于初始值的90%。分析方法的验证，(7)定量检查和确定系统适用性时，应准备2份参考材料，参考材料的一致性检查不得超过5%；对照品的相对标准偏差不应超过10%。(8)极限检查时溶液的注射顺序极限检查时的测定顺序是空白溶剂、样品和对照品。极限检验和定量检验期间验证所需的参数：检验方法、参数和，制定验证计划-1、验证计划-1的要点、清洁参考物质(最难清洁的物质)的选择2、最难清洁的零件和最难取样的零件3、残留物的允许限值和相应的检测方法(合格标准和检测方法)以及验证计划-2的制定。确定最难清洗的物质(对照品)药物一般由活性成分和辅料组成，形成单组分产品：组分=对照品的多组分：药效最强、溶解度最差的组分可用作清洗对照品，选择最难清洗的物质，已知毒性在清洗溶剂中的溶解度难以清洗。如果在清洁过程中使用清洁剂来生产对设备表面材料具有一定粘附性并含有颜料、芳香剂或调味剂的产品(对于生产频率高的产品，相应的清洁频率也高)，清洁剂的残留物也应被视为标记。选择最难清洗的例子，选择最难清洗的例子。就活性成分的毒性而言，甲的毒性最大，其次是乙、丙、丁和丁。就溶解度而言，产品丁是微溶的。除了产品D，没有已知的清洁问题。除了产品D，其他产品没有颜色和气味问题。由于上述原因，产品A和D被确定为用于清洁和验证的标签产品。最难清洗材料的选择方法：-最难清洗值(DTC)，强制性项目：API水溶性剂型浓度清洗经验生产工艺任选标准设备使用结束后开始清洗连续生产之间的时间，制定验证计划-3，确定最难清洗的零件和取样点清洗方法手动清洗：机械摩擦，良好效果一般冲洗：溶解，影响去污，有些零件不容易清洗。标准通常由企业自己确定（见参考资料)guidtoinstpectionvalidationofleaningprocesses。博士。清洁合格标准-1，fdadoesnotentdtosetacceptancespecificationf