实验流行病学 4VIP

,流行病学实验研究,观察性研究,实验性研究,理论性研究,描述性研究,分析性研究,生态学研究个案调查,病例报告,现况研究,队列研究,病例对照研究,流行病学研究,描述性研究描述性研究又称描述流行病学:它是利用已有的资料或对专门调查的资料,按不同地区、不同时间及不同人群特征分组，把疾病或健康状况的分布情况真实地描绘、叙述出来。通过对疾病或健康状况的三间分布的描述，获得有关病因假设的启发，为进一步开展分析流行病学研究提供病因和流行因素的线索。,描述性研究常常是流行病学调查的第一步，也是分析流行病学研究的基础，它主要描述分布的三大特征，进行描述性研究无需设立对照，它不能分析暴露和效应之间的因果联系。,队列研究,队列研究是将研究对象按是否暴露于某因素分成暴露组和非暴露组，随访适当长的时间，比较两组之间所研究疾病的发病率或死亡率差异，从而判定暴露因素与发病有无因果关联及关联大小的一种观察性研究方法。,研究人群,+,+,+,调查方向,现在,将来,暴露,疾病,人数,a,b,c,d,队列研究示意图,发病率,Ie=a(a+b),Io=c(c+d),病例对照研究,病例对照研究是选择一组有研究疾病的病人作为病例组，以不患有该病但具有可比性的个体作为对照组，了解两组即往暴露情况，并进行比较，推测暴露和疾病是否有关联及关联程度大小的一种分析性研究。,现在疾病,过去暴露,病例,+,+,对照,调查方向：收集回顾性资料,a,b,c,d,病例对照研究示意图,人数,比较,a/(a+c),b/(b+d),第一节概述,一、实验的概念二、实验流行病学研究的基本原则三、实验流行病学研究的分类,实验流行病学是将来自同一总体的研究人群随机分为实验组和对照组，研究者对实验组人群施加某种干预措施后，随访并比较两组人群的发病（死亡）情况或健康状况有无差别及差别大小，从而判断干预措施效果的一种前瞻性、实验性研究方法。,一、实验流行病学的概念,流行病学实验研究示意图,实验组,对照组,有效,无效,无效,有效,随机分组,研究对象,干预随访,随访,流行病学实验研究示意图,试验组,对照组,无效,治愈,随机分组,坏血病病人,维生素C随访,随访,治愈,无效,流行病学实验研究的概念,实验组,对照组,乙肝,未得乙肝,随机分组,正常人,注射乙肝疫苗随访,随访,乙肝,未得乙肝,（一）对照的原则（二）随机的原则（三）盲法的原则,二、实验流行病学的基本原则,实验流行病学研究必须设立对照，设立对照的目的是为了比较，这就要求两组研究对象必须具有可比性，即除了是否给予不同干预措施外，其它的基本特征如性别、年龄、居住环境、健康状况等应尽可能一致。这样实验结果的组间差别才能归之于干预措施的效应。,（一）对照的原则,参加实验研究的对象必须随机地分配到实验组或对照组，即研究对象进入实验组或对照组的机会均等，从而提高两组的可比性或均衡性。,（二）随机的原则,在从事实验流行病学研究工作的过程中，由于受研究对象和研究者主观因素的影响，在设计、资料收集或分析阶段容易出现信息偏倚，为了避免这种偏倚在设计时可采用盲法，使研究者或研究对象不明确干预措施的分配，研究结果更加真实、可靠。,（三）盲法的原则,（一）按研究场所划分个体试验社区试验2.临床实验（二）按所具备设计的基本特征划分1.真实验2.类实验,1.现场试验,三、实验流行病学研究的分类,1.现场试验,实验组,对照组,有效,无效,无效,有效,随机分组,研究对象（未患病者）,干预随访,随访,个体试验接受处理或某种预防措施的基本单位是个人，而不是人群或亚人群，是未患所研究疾病的个体。但为了提高试验的效率，通常在高危人群中进行研究。如乙型肝炎疫苗的注射。,社区试验也有人称为社区干预项目、社区试验接受干预的基本单位是整个社区，有时也可以是某一人群的各个亚群，如某学校的班级、某工厂的车间或某城市的街道等。如果某种疾病的危险因子分布广泛，不易确定高危人群时，也需采用社区试验。,临床试验是在医院或其他医疗照顾环境下进行的实验。接受处理或某种预防措施的基本单位是个人，研究对象是病人，包括住院和未住院的病人。常用于对某种药物或治疗方法的效果进行检验和评价。随机化临床试验（RCT）即临床随机对照试验，就是此类试验中应用最广泛的一种。,2.临床试验,临床试验,实验组,对照组,有效,无效,无效,有效,随机分组,研究对象（病人）,干预随访,随访,一个完全的实验必须具备下列四个基本特征，具备这四个基本特征的实验称为真实验。(1).它是前瞻性研究，即给予干预措施后，必须随访追踪研究对象一段时间后，才能得到结局资料。(2).必须施加一种或多种干预措施。(3).分组时采取严格的随机分配原则(4).必须有平行的实验组和对照组,1.真实验,类实验又称半实验，如果一项实验研究缺少其中一个或几个特征，这种实验就称为类实验。类实验可分为如下两类。(1).不设对照组(2).设对照组,2.类实验,（1）不设对照组不设对照组的这种类实验研究虽然没有设立对照，但不等于没有对比，这种类实验的对比是通过下列两种方式进行的：一是自身前后对照，即同一个受试者在接受干预措施前后比较。二是与已知的不给该项干预措施的结果比较。,（2）设对照组类实验虽然设立了对照组，但研究对象的分组不是随机的。如在社区试验中，有时只能对整个居民区人群实行预防，而选择具有可比性的另一个社区人群作为对照，这就不是随机分组。,第二节现场试验研究,一、定义二、原理三、研究设计基本原则与步骤,现场试验是以正常人为研究对象，以个体或群体为研究单位，将研究对象随机分为实验组和对照组，将所研究的干预措施给予实验组人群后，随访观察一段时间并比较两组人群的结局，如发病率、死亡率、治愈率、健康状况改变情况等，对比分析两组之间效应上的差别，从而判断干预措施的效果的一种前瞻性、实验性研究方法。,一、定义,社区随机对照试验是一种前瞻性的实验流行病学的研究方法，研究对象是正常人，即未患所研究疾病的人群，选择具有可比性的社区，以社区为单位随机分为实验组和对照组，给实验组施加一种或多种干预措施后，随访追踪一段时间后，得到两组人群的结局资料，比较两组人群效应上的差异，从而判断或评价干预措施的效果。,二、原理,三、研究设计基本原则与步骤,（一）明确研究目的（二）研究对象的选择（三）确定实验现场（四）样本大小的确定（略）（五）随机化分组（略）,进行任何一项流行病学研究都必须先制定一个可行的设计方案，在设计中应首先明确研究目的，要解决什么问题？是验证病因，或是考核某项防治措施的效果？如考核预防措施效果，是控制个体发病还是控制疾病流行，设计时均应明确。,（一）明确研究目的,选择研究对象时应制订出严格的选入和排除标准，避免某些外来因素的影响。选择研究对象的主要原则有以下几点：1.对干预措施有效的人群。2.预期发病率较高的人群。3.干预对其无害的人群。4.能将实验坚持到底的人群5.依从性好的人群。,（二）研究对象的选择,通常选择实验现场应考虑以下几个方面：1.实验现场人口相对稳定，流动性小，并要有足够的数量。2.实验研究的疾病在该地区有较高而稳定的发病率，以期在实验结束时，能有足够的发病人数达到有效的统计分析。3.评价疫苗的免疫学效果时，应选择近期内未发生该疾病流行的地区。4.实验地区有较好的医疗卫生条件，卫生防疫保健机构比较健全，登记报告制度较完善，医疗机构及诊断水平较好等。5.实验地区（单位）领导重视，群众原意接受，有较好的协作条件。,（三）确定实验现场,在实验流行病学研究中，随机化是一项极为重要的原则，即将研究对象随机分配到实验组和对照组，使每个研究对象都有同等的机会被分配到各组去，以平衡实验组和对照组已知和未知的混杂因素，从而提高两组的可比性，避免造成偏倚，使研究结论更加可靠。常用的随机化分组的方法有三种：简单随机分组、分层随机分组、整群随机分组。,（五）随机化分组（略）,第三节临床试验,一、临床试验概述（一）临床试验的分期（二）临床试验的对照组类型（三）临床试验的盲法（四）临床试验研究对象的选择二、随机化对照试验的设计与分析（一）平行随机化对照试验（二）举例,一、临床试验概述,临床试验又称治疗试验，是用来判定药物或疗法是否安全和有效的医学研究。严格设计并认真实施的临床试验，是发现有效药物或疗法的最快和最安全的途径。,临床试验根据研究的阶段和深入程度可分为四期。期临床试验期临床试验期临床试验期临床试验,（一）临床试验的分期,初次在一小组（约1030）人身上的临床药理学和人体安全性评价，观察人体对药物的耐受程度和药物代谢动力学，确定安全剂量范围，以及副作用，为制定给药方案提供依据。当实验室和动物研究显示新药或新疗法具有前景后，才能开始期临床试验,期临床试验也叫随机盲法对照临床试验（约100300人），初步评价药物的有效性，并进一步评价安全性，推荐临床用药剂量。,期临床试验也叫扩大的多中心（3）随机对照临床试验（约10003000人），进一步确定有效性，监测副作用，用标准疗法比较，以及收集安全用药的信息。,期临床试验：新药批准上市后监测，获得广泛使用后不同人群的长期用药效果，以及远期或罕见副作用的发生率。,临床试验的对照组设置有五种类型：安慰剂对照空白对照阳性对照剂量-反应对照,内部对照,（二）临床试验的对照组类型,1.安慰剂对照给予对照安慰剂。安慰剂的剂型、大小、重量、颜色、气味和口味等都同试验药物尽可能保持一致，但不含有试验药物的有效成分。安慰剂对照的作用在于通过盲法观察，最大限度地减少受试者和研究者的主观期望所致偏倚，并控制安慰剂的心理效应。,2.空白对照不给任何处理的对照。由于不给任何处理，所以显而易见是不盲的。如果处理手段非常特殊，如外科手术，或试验药物的不良反应非常明显，即无法使研究者处于盲态，则不宜使用安慰剂对照，而宜使用空白对照。,3.阳性对照采用公认有效安全的药物或疗法的对照。如果试验药物优于阳性对照，则更能肯定试验药物的有效性和安全性。如有可能，尽量采用这种对照。,所谓盲法是指临床试验中，不让受试者、研究者或其他有关工作人员知道受试者接受的是何种处理，从而避免他们的行为或决定干扰试验结果。根据盲法的使用情况，可以将临床试验分为开放试验，单盲试验，双盲试验和三盲试验。,（三）临床试验的盲法,1.开放试验不用盲法的试验，受试者和研究者及有关工作人员都知道受试者是接受的何种处理。如手术治疗与保守治疗的效果评价。,2.单盲试验仅有受试者不知道自己接受何种处理的试验。单盲法可以避免来自受试者方面的干扰。研究者知道处理分配的情况，能及时做出用药调整，对患者安全有利，但不能避免来自研究工作人员方面的干扰。,3.双盲试验受试者和研究者均不知道受试者接受的是何种处理的试验。当疗效和安全性指标受主观因素影响较大，如精神科量表，以及需用综合性指标时，必须使用双盲试验。,4.三盲试验受试者、研究者和资料统计分析者均不知道受试者是接受的何种处理的试验。,临床试验的对象包括试验组和对照组的受试者，选择对象时一般要考虑如下原则：1.应有入选和排除标准2.符合纳入标准的受试者应按顺序尽量纳入3.受试者应能获得健康收益4.应获得受试者的知情同意书这是必须的伦理要求。,（四）临床试验研究对象的选择,二、随机化对照试验的设计与分析,（一）平行随机化对照试验（二）举例,随机化对照试验（RCT）是指在有对照的试验中，受试者进入处理组或对照组是随机分配的。平行随机化对照试验是指受试者随机分配进入试验组和对照组，同时给予不同处理，并且在试验中始终处于相同条件的试验。,（一）平行随机化对照试验,平行随机化对照试验的设计框架,1.按要求从研究病例总体中选择足够的合格病例；2.将入选的病例随机分配到试验组和对照组；3.试验组给予研究治疗，对照组给予设定的处理，并盲法随访观察各组的效果或反应；4.资料分析和总结报告，其间分两次揭盲。,试验组,对照组,病例总体,随机分配,随访,有效,无效,随访,有效,无效,选取样本,平行随机化对照试验设计框架,（二）举例,西立发他汀治疗原发性高胆固醇血症随机对照试验（王水强，等，中华心血管病杂志，2000，28：259）,1.对象选择研究对象人选标准：原发性高胆固醇血症患者，男性或绝经、绝育后女性，年龄1875岁，并签署知情同意书。排除标准：严重心脑血管疾病或其他严重疾病(略)，前30天内服用降脂药物或其他有干扰的药物(略)。2.药品西立发他汀由德国拜尔公司提供。安慰剂外观与西立发他汀片剂完全一致，不含活性成分。,3.研究方法采用多中心、随机、双盲、安慰剂对照和平行分组研究，在3家医院进行。试验分A、B、C三期。A期为筛选及安慰剂治疗期：人选者停用其他降脂治疗且饮食控制达到一定标准满4周后，接受单盲安慰剂治疗5周。B期为双盲治疗期：A期末达标者随机接受8周西立发他汀或安慰剂治疗。C期为延长治疗期：B期末西立发他汀组低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)降低20的患者，继续B期的治疗16周，以观察长期用药的安全性。给药方法：西立发他汀或安慰剂均为每晚睡前服1片。,4.观察指标包括临床情况(略)，血脂检测和其他血液生化检测，以及心电图等。原来服用抗高血压、抗心绞痛药物的，仍维持不变。5.疗效评定标准按卫生部1988年颁发的药物临床研究指导原则规定标准进行疗效判定，具体指标如表61。显效、有效和恶化均为达到至少一项者。,6.结果分析各组疗效比较见表6-2(比原文献增加有效率)。Ridit分析：治疗4周及8周的西立发他汀各剂量组有效率均显著高于安慰剂组(P005)；治疗4周西立发他汀02mg组与03mg组有效率无显著差异(P005)。B期各组不良事件发生率(587)无显著差异，随着治疗时间延长(C期)也无明显增加。,7.结论国人日服西立发他汀0.10.2mg是安全有效的，4周即可见效，值得推广应用。,第四节流行病学实验的偏倚,1.向均数回归2.情景效应3.失访偏倚,1.向均数回归实验前具有异常高或异常低的极端测量值的受试者，其测量值有自发向均数靠近的倾向。这种变化会同实验处理效应混在一起。,回归假象的原因可能为：（1）极端值反映自发波动的极端，以后就可能朝反方向改变，表现为向均数靠拢；（2）极端值可能存在较大的测量误差，再次测量有可能减少测量误差，引起极端倾向减弱，也表现为向均数靠拢。,2.情景效应是指实验特有的情景因素所产生的效应，将要外推的目标人群可能没有这样的情景因素，也就可能没有这部分效应。,霍桑效应（Hawthorneeffect）是指人们因为成了研究中特别感性趣和受注意的目标而改变了其行为的一种倾向，与他们接受的干预措施的特异性作用无关，是患者因迷信有名望的医师，使医师感到其医疗活动是成功的。是患者的一种心理、生理效应，对疗效产生正面效应的影响。当然，有时因厌恶某医生或不信任某医院而产生负面向效应。,第五节实验效果的主要评价指标,选择实验效果评价指标的基本原则：不但用定性指标，并尽可能选用客观的定量指标；测定指标有较高的真实性（信度）和可靠性（效度）；要易于观察和测量，且易为受试者所接受。,1、评价治疗措施效果的主要指标2、评价预防措施效果的主要指标,1、评价治疗措施效果的主要指标,（1）有效率（2）治愈率（3）N年生存率,（1）有效率治疗有效例数有效率=100%治疗的总例数（治疗有效例数包括治愈人数和好转人数）,（2）治愈率治愈人数治愈率=100%治疗人数,（3）N年生存率N年存活的病例数N年生存率=100%随访满N年的病例数这是直接法计算生存率的公式。当观察期较长，观察对象加入观察的时间不一致，观察期间因其他原因死亡或失访，为了充分合理地利用研究的资料信息，可用寿命表法进行分析。,2、评价预防措施效果的主要指标（1）保护率（protectiverate，PR）（2）效果指数（indexofeffectiveness，IE）,（1）保护率对照组发病（或死亡）率-实验组发病（或死亡）率保护率=100%对照组发病（或死亡）率PR的95%可信限=PR1.961/P12P2Q2/n2+P22/P14P1Q1/n1100%式中n1、n2分别为对照组、实验组人数；P1、P2分别为对照组、实验组发病率；Q1=1-P1，Q2=1-P2,（2）效果指数对照组发病（或死亡）率效果指数=实验组发病（或死亡）率,此外，治疗措施效果的考核还可用病死率、病程长短、病情轻重及病后携带病原状态、后遗症发生率、复发率等指标评价；预防措施效果考核可用抗体阳转率、抗体滴度几何平均数、病情轻重变化等指标评价；考核病因预防可用疾病发生率、感染率等指标评价。,第六节流行病学实验的优缺点,一、主要优点1、研究者根据实验目的，预先制訂实验设计，能够对选择的研究对象、干预因素和结果的分析判断进行标准化。2、按照随机化的方法，将研究对象分为实验组和对照组，做到了各组具有相似的基本特征，提高了可比性，减少了偏倚。3、实验为前瞻性研究，在整个试验过程中，通过随访将每个研究对象的反应和结局自始至终观察到底，实验组和对照组同步进行比较，最终能作出肯定性的结论。,二、存在缺点,1、整个实验设计和实施条件要求