药物对神经系统的毒性

第8章药物对神经系统的毒性，第1节概述，神经系统的功能：1。接受外部环境的刺激并做出相应的反应；2、协调身体的神经行为活动；3.调节其他器官系统的活动。神经系统损伤是许多毒物或药物中毒的表现之一。神经系统、中枢神经系统、外周神经系统、脑、脊髓、脑神经、脊髓神经、传入神经、传出神经、交感神经、副交感神经、运动神经系统(支配骨骼肌)、自主神经系统(支配平滑肌、心脏和腺体)、神经系统的细胞组成、神经细胞体的神经细胞(神经元)轴突(轴突和树突)、神经胶质细胞、星形胶质细胞、少突胶质细胞、小胶质细胞、许旺细胞、靶位、神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞、突触的细胞内信号传递.神经毒性：外源性化合物对神经系统功能和结构造成损害的能力，I、神经毒性和神经毒性、铅、酒精消耗、甲基汞、海洛因、神经毒性：神经科学和毒理学的交叉学科。本文主要研究外源性化合物对神经系统的作用引起的功能性或器质性损伤，损伤的类型和特点，以及损伤的机制。其次，神经损伤的特点。首先，损害出现较早，临床表现包括：综合功能障碍：精神活动和行为异常。传导功能障碍：过敏或迟钝、瘫痪、运动障碍、姿势异常、运动异常；发育中的神经系统对某些类型的损伤非常敏感。神经毒性可以发生在生命周期的任何阶段。发育中的神经系统的损伤可能不会出现，直到它成熟。直接和间接损伤，神经系统代谢快；占体重2.5%、耗氧量20%、血供15%的神经系统，不仅直接受到外源性化合物的影响，还间接受到缺氧、缺血和低血糖的损害。碱性生物活性物质通常是神经毒性的目标部位。神经递质的前体、合成酶、储存囊泡、神经递质摄取和释放的相关因素、受体、神经递质的失活和降解酶以及神经递质的分解产物。5.神经元再生能力差。人们普遍认为成年神经元将不再经历细胞分裂。功能的恢复依赖于受损神经分支的再生和活细胞的重新连接。在中枢神经系统中，被外源性化学物质损伤的轴突再生非常差。在外周神经系统中，轴突再生也非常缓慢，并且再生后的功能不完全。(1)麻醉剂：乙醚、氟烷、氯胺酮、硫喷妥钠、普鲁卡因；(2)中枢神经兴奋剂：苯丙胺、戊四氮、士的宁；(3)中枢神经抑制药物：巴比妥类、水合氯醛、甲喹酮、利眠宁和地西泮；(4)抗癫痫药物：苯妥英钠和扑热息痛；(五)抗精神病药物：氯丙嗪、奋乃静、丙咪嗪、三氟拉嗪、异烟肼和碳酸锂；(6)止痛剂：吗啡和哌替啶；(7)致幻药物：(8)自主神经系统药物：乙酰胆碱、毒扁豆碱、尼古丁、阿托品、琥珀胆碱、三氟氯氰菊酯、肾上腺素、去甲肾上腺素、普萘洛尔(9)其他药物：长春碱、异烟肼、利血平、奎尼丁、地高辛、水杨酸等。常见的天然毒素有：(1)动物毒素，眼镜蛇毒素： N型乙酰胆碱受体阻断剂银环蛇毒素： N型乙酰胆碱受体阻断剂河豚毒素：钠通道阻断剂石房蛤毒素：钠通道阻断剂蝙蝠蛾毒素：钠通道阻断剂，(2)植物毒素：洋金花、东莨菪内酯、天仙子、乌头、苦杏仁、箭毒；(3)真蘑菇毒素：毒伞、白毒伞、毒蝇伞；(4)细菌毒素肉毒毒素：抑制神经肌肉接头处突触前膜释放乙酰胆碱。破伤风毒素：阻断抑制性神经元释放氨基酸递质。神经毒性的机制在第二个环节，突触传递过程(1)动作电位达到导致突触前膜释放神经递质；(2)递质与突触后膜受体结合；(3)化学信号输入，转化为电信号或介导其他化学过程(突触后过程)。突触是神经毒性的目标部位。损伤后，它具有补偿作用(受体数量和酶活性)，也是神经毒性机制的一部分。首先是神经递质和神经毒性，即大脑中的主要神经递质，(1)神经递质代谢的变化可卡因：一种抑制突触前膜单胺类神经递质摄取并增加突触间隙中多巴胺/去甲肾上腺素浓度从而导致中毒的酶。(2)干扰神经递质利血平的储存和/或释放：干扰储存递质耗竭麻黄碱：促进肉毒杆菌毒素的释放：抑制神经肌肉接头处突触前膜乙酰胆碱的释放。破伤风毒素：阻止抑制性神经元释放氨基酸递质。中枢神经递质受体有四种：(1)G蛋白介导的受体；(2)与离子通道偶联的门控受体；(3)变构位点电压门控受体；(4)细胞内类固醇受体；1。直接途径：受体G蛋白离子通道乙酰胆碱M受体G蛋白钾通道GABAB受体G蛋白钾通道2，G蛋白激活酶第二信使途径：去甲肾上腺素B受体Gs蛋白 cAMP阿片受体Gi/o蛋白 cAMP受体G蛋白磷脂酶CDAG/IP3蛋白激酶C/钙离子，G蛋白介导的受体。乙酰胆碱M受体G蛋白钾离子通道，直接途径：受体G蛋白离子通道。受体G蛋白磷脂酶CDAG/IP3蛋白激酶C/钙离子，G蛋白激活酶第二信使途径，去甲肾上腺素B受体Gs蛋白 cAMP，烟碱乙酰胆碱受体(阳离子):Ach受体；谷氨酸受体(阳离子):AMPA型、NMDA型、藻酸盐-氨基丁酸受体(阴离子):巴比妥、地西泮、乙醇、-氨基丁酸甘氨酸受体(阴离子):离子通道偶联门控受体、烟碱乙酰胆碱受体(阳离子):Ach受体，中枢神经系统的受体和离子通道以及相应的传导机制，(1)作为受体配体的外源化合物如吗啡、可待因和阿托品与相应的受体结合产生其生物效应。(2)毒物受体鸦片受体是毒物受体之一。鸦片肽是鸦片受体的内源性配体。(3)与受体相互作用的类型。直接作用：毒性机制1。模仿内源性配体并充当激动剂；2.组合但不活化，有阻滞作用；3.变构效应：与受体大分子相邻部分的结合引起构象变化，从而影响复合物与神经的结合。间接效应：补偿性效应，这也是毒性效应的机制1。上调效应：阻断或破坏，增加受体数量；2.下调：长期刺激减少受体数量；(1)钙和神经毒性(1)细胞内钙浓度：静止状态：10-7摩尔/升(0.1毫米)激发状态：10-3摩尔/升(1毫米)，差值：10，000倍。Ca2维持钙稳态，也作为第二信使参与信号传递。嘿。嘿。2.提高细胞内钙浓度的途径：细胞内钙离子通道的流动；受体激活G蛋白磷脂酶CIP3内质网钙释放；3.钙介导的生物效应：Ca2/钙调素复合物靶酶激活生物效应。(2) cAMP和cGMP与神经毒性：受体、G蛋白、腺苷酸环化酶(AC)/鸟苷酸环化酶(GC)、cAMP/cGMP、生物效应、磷酸二酯酶、甲基黄嘌呤、咖啡因、茶碱、降解、PKA/PKG，以及(4)神经间充质细胞对神经毒性的神经保护作用，(1)保护作用：星形胶质细胞的谷氨酸摄取系统调节谷氨酸水平并减轻谷氨酸对神经细胞的损伤。星形胶质细胞树突对谷氨酸NMDA受体的物理覆盖作用。(2)损伤促进：星形胶质细胞的谷氨酸-谷氨酰胺通路是谷氨酸递质的一个微型库。在病理条件下，有协同破坏作用。星形胶质细胞肿胀、脑外伤、缺氧、高碳酸血症、肝性脑病、细胞外谷氨酸增加，以及(3)作为中枢神经系统和免疫系统之间的联系：神经系统、免疫系统、内分泌系统、三个调节系统、星形胶质细胞，以及(1)分泌白介素-1、活化T细胞；(2)抗原呈递细胞；(3)分泌干扰素。第八章药物对神经系统的毒性作用1。本文试图描述神经毒性损伤的特点。2.试着描述神经毒性的机制。3.试着描述影响神经毒性的因素。4.说明药物引起的神经损伤的临床表现和机制。2、简要介绍以下药物和毒素的神经毒性和作用机制：1。可卡因；2.利血平；3.吗啡；4.异烟肼；5.氨基糖苷类抗生素；6.肉毒杆菌毒素；第3节：影响神经毒性的因素：1。药物分子构型和理化性质的影响；2.有、无、无和无抑制中枢胆碱酯酶；3.多巴胺：正常神经介质；6-羟基多巴胺：肾上腺素能末端受损；5-羟色胺：正常神经介质，5，6-羟色胺：5-羟色胺的神经变性。左旋东莨菪碱：强，右旋拓扑胺：弱。阿托品和东莨菪碱：进入中枢神经系统，阿托品甲基硝酸盐和东莨菪碱甲基溴化物：不能进入中枢神经系统。(1)解剖学原因：神经毒性：人猴、狗、猫兔、大鼠、小鼠、人脑：2.5%；猴脑：1%。2。生化原因：混合功能氧化酶和环己巴比妥。3。物种差异。种族和民族差异：异烟肼和快速乙酰化代谢类型：黄色人种；慢性肝损伤：欧洲和美国的白人；神经炎。年龄的影响：胚胎期：脊柱裂，无脑儿；(2)胎龄：甲基重氮甲烷小脑畸形乙基亚硝基脲大脑皮质变薄；(3)围产期：异常树突分支，髓鞘形成障碍，第四节药物引起的神经损伤及其机制。第一，药物引起的神经系统损伤类型1。损伤部位：脑、脊髓、周围神经、自主神经；2.损伤程度：可以模拟的功能变化、炎症和退行性疾病；3.症状：精神反应、锥体外系反应(抗精神病药)、忧郁症(利血平、黄体酮、口服避孕药)、戒断反应(巴比妥酸盐、咖啡因)。药物性神经损害的临床表现和机制，(1)脑损伤、直接作用、过敏反应、炎症反应、弥漫性出血、脱髓鞘病变、疫苗和抗毒素血清、脑炎、头痛、意识障碍、失明、高死亡率、狂犬病疫苗、牛痘疫苗、百日咳疫苗、破伤风抗毒素、白喉抗毒素蛇毒血清、脑室或鞘内注射青霉素、意识障碍、肌阵挛、惊厥、萘啶酸、脑损伤、脑损伤、意识模糊、感觉障碍、视力丧失、头痛、呕吐、苯妥英钠、三甲基二酮兴奋性递质增加/减少、兴奋和抑制失衡、脑血管损伤、良性颅内压增加、四环素类、喹诺酮类、磺胺类、维生素A、D、肾上腺皮质激素、颅内出血、肝素、双香豆素、6-氨基己酸、链激酶、硝酸甘油、脑梗塞、雌激素、颅内动脉、静脉和静脉窦血栓形成、(2)小脑综合征、药物和毒物：甲基汞、酒精、苯妥英钠、呋喃他定、甲喹酮。 临床表现：肌肉紧张度增加或减少、姿势异常、共济失调、步态蹒跚、(3)颅神经损伤、颅神经损伤、神经损伤、耳毒性、锥体外系综合征、氨基糖苷类链霉素、庆大霉素、卡那霉素、阿米卡星、依替米星、奈替米星、尿酸、呋塞米、水杨酸盐、奎宁、奎尼丁、耳毒性：前庭毒性、耳蜗毒性、锥体外系综合征、三氟拉嗪、三氟拉嗪、奋乃静、氯丙嗪、乙酰奋乃静、硫立达嗪、丁酰苯、三环、强.脊髓损伤、横断性脊髓炎、高剂量造影剂、急性上行性麻痹、狂犬病疫苗、破伤风疫苗、胸腰椎脊髓炎、鞘内注射青霉素、永久性脊髓损伤、鞘内注射皮质类固醇、蛛网膜炎、(6)神经肌肉损伤、神经肌肉综合征、氨基糖苷类、新霉素、多粘菌素B和E、肌肉神经变性、突触前膜钙通道阻滞、氯喹、肌肉生化功能改变、神经肌肉损伤和(7)周围神经损伤、药物和毒物：异烟肼、长春新碱、异戊二烯临床表现：过敏(蚂蚁的运动感、烧灼感、针刺感、皮肤麻木)、不敏感(对温度、寒冷、触摸和疼痛不敏感或消失)、(8)精神症状、异烟肼、与维生素B6结构相似，维生素B6是氨基酸代谢的辅酶，氨基酸代谢紊乱、中枢抑制性递质-氨基丁酸减少、兴奋、失眠、惊厥、健忘、周围神经损伤、中枢神经递质去甲肾上腺素和多巴胺的消耗、抑郁、糖皮质激素、中枢神经系统兴奋性的增强、欣快、失眠、兴奋、精神错乱、第五节神经毒性的研究方法、神经毒性研究人类疾病中神经系统的毒性损伤、以及毒物和毒素也是神经科学研究中的宝贵工具。(百日咳毒素是G蛋白的阻断剂，河豚毒素是钠离子通道的选择性阻断剂)现代研究方法：形态学、生理学、电生理学、生物化学、分子生物学和脑成像。(1)全脑和全脑实验：体内实验体外实验：体外实验相辅相成，以获得正确的结论。(2)脑组织培养，体外脑切片，在培养基中培养，代谢实验(药物摄取和代谢)，生物电实验(膜电位，动作电位)，(3)脑分裂，(4)细胞和亚细胞组织分离，神经元，胶质细胞分离，细胞水平研究，是否有毒物干扰代谢，细胞脂质和蛋白质成分分离，(5)生物大分子的分离，分离和获得，DNA，上述分子的含量，结构和功能变化的研究，脂质，糖脂，糖蛋白，酶， 和研究外源性化合物的神经毒性机制，(1)建立模拟人类神经系统疾病的动物模型，(2)研究方法，惊厥模型，电刺激/士的宁，制造，MPTP，单甲基四苯基四氢吡啶，制造，帕金森病，(多巴胺能神经元的破坏)，毒扁豆碱，制造，帕金森病，(大脑中Ach的增加)，动物性震颤麻痹、毒扁豆碱、槟榔碱、毛果芸香碱、脑内乙酰胆碱(尾状核)增强、尼古丁、脑内多巴胺(黑质和纹状体)减少、多巴胺神经元破坏、乙酰胆碱和多巴胺平衡失调是震颤麻痹的原因，MPTP、单甲基四苯基四氢吡啶、(2)形态学方法，观察病理形态学和组织化学变化，肉眼、光镜、电镜、组织化学、确定神经毒性的位置和机制，(3)电生理学方法，脑电图、诱发电位、肌电图、电生理学、确定神经毒性的病理生理学变化，膜片钳、