肾上腺皮质激素类药物.ppt

肾上腺皮质激素类药物adrenocorticosteroids,肾上腺皮质激素类药物,肾上腺皮质激素糖皮质激素的生物学作用糖皮质激素的药理作用糖皮质激素的临床应用糖皮质激素应用的不良反应促皮质素及皮质激素抑制药,肾上腺皮质激素,球状带,树状带,网状带,15%，缺乏17-羟化酶，只能合成醛固酮等盐皮质激素,78%，合成氢化可的松等糖皮质激素,7%，主要合成性激素类,各层分泌不同的激素主要是各层细胞所含的促进激素合成的酶不同，因而产生不同的促酶反应，结果所合成的激素不同,肾上腺皮质激素,肾上腺皮质激素(adrenocorticalhomones)肾上腺皮质所分泌的激素的总称，属甾体类(steroid，类固醇)化合物盐皮质激素醛固酮和去氧皮质酮糖皮质激素氢化可的松和可的松等，其分泌和生成受促肾上腺皮质素ACTH的调节性激素,肾上腺皮质激素,1855年ThomasAddison报道Addison病20世纪20年代，自肾上腺皮质提取物中制备了多种固醇结晶1948年人工制备可的松并用于临床研究1950年发现可的松本身无生物活性，其产物氢化可的松具有治疗活性；促肾上腺皮质激素ACTH也作为药物开始临床研究近年有关皮质激素快速作用及膜受体的新认识,肾上腺皮质激素,双键,酮基,羰基,保持生理功能所必需,不饱和的双键在机体内的加氢还原灭活反应减弱，作用更强,羟基,肾上腺皮质激素,盐皮质激素,糖皮质激素,肾上腺皮质激素,可的松cortisone,抗炎作用及对糖代谢的影响增加45倍对电解质代谢的影响减小,泼尼松prednisone,肾上腺皮质激素,曲安西龙triamcinolone,可的松cortisone,抗炎作用加强，水、钠潴留作用几无变化,肾上腺皮质激素,氢化可的松hydrocortisone,氟氢化可的松,抗炎作用较氢化可的松提高约l0倍水、钠潴留的作用同时增强,糖皮质激素（glucocorticoids，GC）,生理情况下糖皮质激素主要影响正常物质代谢过程，是维持其自身稳定的重要物质超生理剂量时影响物质的代谢，还可产生抗炎、免疫抑制等药理作用,糖皮质激素,体内过程氢化可的松进入血液后约90%与血浆蛋白结合，其中约80%与皮质激素结合蛋白(CBG)结合，10%与白蛋白结合，结合者都无生物活性约10%游离型具有活性肝脏中转化，首先C4与C5的双键被加氢还原，随后C3的酮基由羟基取代羟基与葡萄糖醛酸或硫酸结合，而由尿中排出,糖皮质激素,体内过程肝、肾功能不全时，糖皮质激素类药物的血浆t1/2可以延长可的松与波尼松C11上的氧，转化为羟基，生成氢化可的松和泼尼松龙才能发挥作用，此反应主要在肝脏进行，严重肝功能不全的病人只宜应用氢化可的松或泼尼松龙肝药酶诱导剂与皮质激素合用加快其分解,糖皮质激素的生物学作用,糖代谢蛋白质代谢脂肪代谢对水盐代谢的影响对血细胞生成与破坏的影响对血管反应的影响在应激反应中的作用,糖皮质激素的生物学作用,糖代谢正常量:对抗胰岛素，使血糖升高，维持血糖的正常水平和肝脏与肌肉的糖原含量促进糖原异生减慢葡萄糖分解为CO2的氧化过程，有利于中间代谢产物再合成葡萄糖，增加血糖的来源减少机体组织对葡萄糖的利用过量时：糖皮质激素可引起血糖明显升高，有加重或诱发糖尿病的倾向,糖皮质激素的生物学作用,蛋白质代谢正常量:促进蛋白质分解，增高血清氨基酸和尿中氮的排泄量，造成负氮平衡过量时：抑制蛋白质合成，可使儿童生长减慢，肌肉萎缩无力、皮肤变薄，骨质疏松、淋巴组织萎缩与伤口愈合不良等,糖皮质激素的生物学作用,脂肪代谢正常量:加速脂肪组织中脂肪的分解，抑制其合成，影响不明显过量时：激活四肢皮下的脂酶，促使皮下脂肪分解，还使脂肪重新分布在面、颈、上胸部、背、腹及臀部，形成向心性肥胖,糖皮质激素的生物学作用,核酸代谢糖皮质激素对各种代谢的影响，主要是通过影响敏感组织中的核酸代谢来实现,氢化可的松诱导合成mRNA,抑制细胞膜转运功能的蛋白质,抑制细胞对葡萄糖、氨基酸等能源物质的摄取,促进肝细胞中多种RNA及某些酶蛋白的合成，进而影响糖和脂肪的代谢,糖皮质激素的生物学作用,水和电解质代谢正常量一定盐皮质激素样作用，能够保钠排钾，但作用较弱增加肾小球滤过率和拮抗抗利尿激素的作用，减少肾小管对水的重吸收，利尿过量时减少小肠对钙的吸收和抑制肾小管对钙的重吸收，促进尿钙排泄，引起低血钙,糖皮质激素的生物学作用,对血细胞生成与破坏的影响增强骨髓对红细胞和血小板的造血功能对血管反应的影响提高血管平滑肌对去甲肾上腺素的敏感性，降低毛细血管的通透性允许作用(permissiveaction)糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应，但可给其他激素发挥作用创造有利条件,糖皮质激素的生物学作用,在应激反应中的作用应激反应环境中一切有害刺激，如麻醉、感染、中毒、创伤、寒冷、恐惧等因素作用与机体，引起机体一系列生理功能变化，以适应上述种种有害刺激在这一反应中，糖皮质激素分泌相应增加。糖皮质激素能增强机体的应激能力,糖皮质激素的药理作用,抗炎作用免疫抑制作用抗毒作用抗休克作用对血液成分的影响中枢作用其它作用,糖皮质激素的药理作用,抗炎作用急性炎症初期增高血管的紧张性，减轻充血，降低毛细血管的通透性，从而减轻渗出、水肿抑制白细胞浸润及吞噬反应，减少各种炎性介质的释放，从而缓解红、肿、热、痛等症状,糖皮质激素的药理作用,抗炎作用炎症后期抑制毛细血管和纤维母细胞的增生，抑制胶原蛋白、粘多糖的合成及肉芽组织增生，防止粘连及瘢痕形成，减轻后遗症糖皮质激素在抑制炎症、减轻症状的同时，也一定程度地降低机体的防御功能，若使用不当可致感染扩散、阻碍创口愈合,糖皮质激素的药理作用,抗炎作用抗炎作用的基本机制-基因效应激素受体(glucocorticoidreceptor，GR),GR活化后产生经典的激素效应,GR不具备与激素结合的能力，作为GR拮抗体起作用,糖皮质激素的药理作用,抗炎作用未活化的GR在胞浆内与热休克蛋白等结合成一种大的复合体，防止GR对DNA产生作用复合体与激素结合后，发生结构变化，热休克蛋白与GR分离激素-受体复合体易位进入细胞核，在细胞核内与特异性DNA位点相结合启动基因转录，相应地引起转录增加或减少，影响介质相关蛋白合成对炎症反应所必需的细胞和分子产生影响而发挥抗炎症作用,糖皮质激素的药理作用,抗炎作用表现对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响诱导炎症抑制蛋白脂皮素1的生成，进而抑制磷脂酶A2,影响花生四烯酸代谢的连锁反应，减少炎症介质中扩血管作用的前列腺素如PGE2、PGI2等和具有趋化作用的白三烯类等炎症介质，从而产生抗炎作用诱导其他多种炎症抑制蛋白的合成抑制磷脂酶A2、环氧酶-2和诱生型NO合成酶的基因表达，减少酶的生成，从而阻断相关介质的产生，发挥抗炎作用,糖皮质激素的药理作用,抗炎作用表现对细胞因子的作用不仅能抑制多种炎性细胞因子的产生，而且还影响其生物效应的发挥对粘附分子的作用在转录水平上直接抑制粘附分子的表达，也能通过改变细胞对细胞因子的反应性而间接抑制粘附分子的表达对炎症细胞凋亡的影响,糖皮质激素的药理作用,免疫抑制与抗过敏作用对免疫系统的抑制作用诱导淋巴细胞DNA降解对淋巴细胞物质代谢的影响：抑制淋巴细胞中DNA、RNA和蛋白质的生物合成,减少淋巴细胞中RNA聚合酶的活力和ATP的生成量诱导淋巴细胞凋亡：体内和体外用药，还能诱导T淋巴细胞和B淋巴细胞凋亡抑制核转录因子NF-B活性,糖皮质激素的药理作用,免疫抑制与抗过敏作用抗过敏作用减少组胺、5-羟色胺、过敏性慢反应物质、缓激肽等过敏介质的产生，因而减轻过敏性症状,糖皮质激素的药理作用,抗休克作用扩张痉挛收缩的血管和兴奋心脏、加强心脏收缩力抑制某些炎性因子的产生，减轻全身炎症反应综合征及组织损伤，使微循环血流动力学恢复正常，改善休克状态稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子(MDF)形成,糖皮质激素的药理作用,抗毒作用细菌内毒素可致人体高热、乏力、食欲减退等毒血症状糖皮质激素能提高机体对内毒素的耐受力，迅速退热并缓解毒血症状对外毒素无防御作用,糖皮质激素的药理作用,对血液成分的影响使红细胞和血红蛋白含量增加，大剂量血小板增多、提高纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间使白细胞增多，但却抑制其游走、吞噬及消化功能，因而减弱对炎症区的浸润与吞噬活动使红细胞和血红蛋白含量增加、血小板及纤维蛋白原浓度增加，凝血时间缩短,糖皮质激素的药理作用,骨骼抑制成骨细胞的活力，减少骨中胶原的合成，促进胶原和骨基质的分解，使骨盐不易沉着，骨质形成发生障碍促进钙自尿中排泄，使骨盐进一步减少,糖皮质激素的药理作用,中枢神经系统减少脑中-氨基丁酸的浓度，提高中枢的兴奋性降低大脑的电兴奋阈，促使癫痫发作退热作用严重的中毒性感染及晚期癌症的发热，具有迅速而良好的退热作用抑制体温中枢对致热原的反应、稳定溶酶体膜、减少内源性致热原的释放有关,糖皮质激素的临床应用,替代疗法严重感染或预防炎症后遗症自身免疫性疾病和过敏性疾病休克血液病局部应用,糖皮质激素的临床应用,替代疗法适用于治疗肾上腺皮质功能不全症、脑垂体前叶功能减退症等,糖皮质激素的临床应用,严重感染严重感染并伴有休克者，在应用有效的抗菌药物治疗感染的同时，可用皮质激素作辅助治疗病毒性感染一般不用激素，用后可减低机体的防御能力反使感染扩散而加剧种结核病的急性期，特别是渗出为主的结核病，早期应用抗结核药物的同时辅以糖皮质激素短程应用,糖皮质激素的临床应用,治疗炎症及防止某些炎症的后遗症减少炎性渗出，防止组织过度破坏，抑制粘连及瘢痕的形成眼前部炎症只需局部用药，眼后部炎症则需全身给药药物性皮炎可使用，用药原则以开始剂量大，以后逐渐减小为好,糖皮质激素的临床应用,自身免疫性疾病和过敏性疾病对于自身免疫性疾病可适当选用糖皮质激素治疗，但只能有缓解症状的作用，停药后易复发对过敏性疾病通过免疫抑制作用，可迅速缓解症状。但停药后易复发器官移植排斥反应，大剂量氢化可的松静脉滴注，排斥反应控制后再逐步减少剂量至最小维持量，并改为口服,糖皮质激素的临床应用,抗休克治疗感染中毒性休克：及早、短时间突击使用大剂量皮质激素，尽可能在抗菌药物之后使用，停药则在撤去抗菌药物之前过敏性休克：首选药肾上腺素，次选药为皮质激素低血容量性休克：超大剂量的皮质激素,糖皮质激素的临床应用,血液病治疗急性淋巴细胞性白血病、再生障碍性贫血等。停药后易复发局部应用治疗接触性皮炎、湿疹等,糖皮质激素的不良反应,长期大量应用所引起的不良反应医源性肾上腺皮质功能亢进过量激素引起物质代谢和水盐代谢紊乱的结果表现为满月脸、水牛背、向心性肥胖、皮肤变薄、多毛、浮肿、低血钾、高血压、糖尿病等，停药后症状可自行消失诱发或加重感染抑制机体免疫功能，故长期应用常可诱发感染或使体内潜在病灶扩散使原来静止的结核病灶扩散恶化,糖皮质激素的不良反应,长期大量应用所引起的不良反应消化系统并发症刺激胃酸、胃蛋白酶的分泌并抑制胃粘液分泌，降低胃肠粘膜的抵抗力心血管系统并发症钠、水潴留和血脂升高骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等促蛋白质分解、抑制其合成及增加钙、磷排泄有关,糖皮质激素的不良反应,停药反应医源性肾上腺皮质功能不全长期大剂量使用糖皮质激素，反馈性抑制垂体-肾上腺皮质轴,减量过快或突然停药时，可引起肾上腺皮质萎缩和机能不全停药须经缓慢的减量过程，不可骤然停药，停用激素后连续应用ACTH7天左右；在停药一年内如遇应激情况，应及时投予足量的激素,糖皮质激素的不良反应,停药反应反跳现象与停药症状病人对激素产生了依赖性或病情尚未完全控制，突然停药或减量过快而致原病复发或恶化。常需加大剂量再行治疗，待症状缓解后再缓慢减量、停药,糖皮质激素的禁忌证,病情危急的适应证，虽有禁忌证存在，仍不得不用，待危急情况过后，尽早停药或减量对慢性疾病，尤其需要大量激素时，必须严格掌握适应证禁忌证：严重的精神病(过去或现在)和癫痫，活动性消化性溃疡病，新近胃肠吻合术，创伤修复期，骨折，角膜溃疡，肾上腺皮质机能亢进症，糖尿病，严重高血压，孕妇，抗菌药物不能控制的感染,疗程及用法,大剂量突击疗法急性、重度、危及生命的疾病的抢救，应用时宜并用氢氧化铝凝胶等以防止急性消化道出血,疗程及用法,一般剂量长程疗法结缔组织病和肾病综合征等每日晨给药法即每晨78时一次给药，用短效的糖皮质激素，如可的松，氢化可的松等隔晨给药法即每隔一日，早晨78时给药一次。此法应当用中效的皮质激素停用指症维持量已减至正常基础需要量因治疗效果差，不宜再用激素，应改药者因严重副作用或并发症，难以继续用药者,疗程及用法,小剂量替代和补充疗法治疗急、慢性肾上腺皮质功能不全症(包括肾上腺危象、阿狄森病)、脑垂体前叶（腺垂体）功能减退及肾上腺次全切除术后。用一般维持量局部用药,盐皮质激素(mineralocorticoids),醛固酮（aldosterone）,去氧皮质酮(desoxycortone),去氧皮质酮与糖皮质激素类如可的松或氢化可的松合用作为替代疗法，治疗慢性肾上腺皮质机能减退症，以纠正病人失钠、失水和钾潴留等，恢复水和电解质的平衡,促皮质素,促肾上腺皮质素（corticotropin、ACTH）合成与分泌：垂体前叶在下丘脑促皮质素释放激素(CRH)的作用下，在腺垂体嗜碱细胞内完成ACTH的作用刺激糖皮质激素的分泌诱导皮质激素合成酶的合成刺激束状带与网状带细胞的生长发育ACTH分泌呈日周期波动,促皮质素,ACTH的作用机制在束状带与网状带细胞膜上存在ACTH特异性受体在Ca2+存在的条件下，ACTH与膜受体结合，激活腺苷酸环化酶，通过cAMP激活蛋白激酶,促皮质素,ACTH的作用机制蛋白激酶的作用使核糖蛋白磷酸化，促进mRNA形成一种特殊蛋白质，使胆固醇得以进入线粒体，并经侧链解形成孕烯醇酮，以进一步合成糖皮质激素使磷酸化酶活化，促进糖原分解，产生ATP，提供能量，另外还通过戊糖旁路产生还原型辅酶（NADPH），以利胆固醇的羟化过程使胆固醇酯活化，促进其转变为胆固醇，提供激素合成的原料,促皮质素,促皮质素,ACTH分泌的调节应激刺激作用于神经系统的不同部位，最后通过神经递质，将信息汇集于CRH神经元，然后借CRH控制腺垂体的促肾上腺皮质激素细胞分泌ACTH糖皮质激素的负反馈调节当血中糖皮质激素浓度升高时，可使腺垂体释放ACTH减少，ACTH的合成也受到抑制，腺垂体对CRH的反应也性减弱,促皮质素,促皮质素,ACTH临床应用口服后在