生物免疫治疗讲座汇总-知识说明篇

恶性肿瘤生物治疗的最新技术-抗肿瘤免疫活性细胞疗法、三大疗法界限、手术放疗化疗、手术治疗界限、机体发生肿瘤后，早期手术切除是目前肿瘤治疗的首选，但单纯手术疗法无法清除血液和淋巴系统中残留的肿瘤细胞，术后复发转移率高(1年复发率达60% ) .对于化疗界限、手术后或失去手术时机的患者，通常需要化疗或放射线治疗。 化疗、放疗可杀伤快速增殖的肿瘤细胞，但对其馀肿瘤干细胞和其他处于非增殖期的肿瘤细胞无效。 化疗杀死癌细胞的同时，正常细胞和机体免疫功能的损伤作用是不可避免的。 即使癌细胞没有被杀死，在人体免疫系统没有保护的状态下，这也会导致快速增殖、扩散转移的局面。 研究表明，经过传统的三大疗法，体内至少存在1012个肿瘤细胞，他们主要是被机体免疫功能所杀伤。生物治疗新的希望，自20世纪80年代以来，细胞生物学、分子生物学和生物工程技术的迅速发展，使传统肿瘤免疫治疗的理论和实践得到重新认识。 肿瘤的生物治疗应用生物技术，通过调节增强肿瘤患者机体免疫防御机制杀伤肿瘤，不仅对肿瘤细胞，对肿瘤干细胞和其他非增殖期肿瘤细胞也有明显的杀伤作用，可以提高机体免疫力，有效清除体内残留的肿瘤细胞，防止肿瘤转移和复发。 生物治疗-肿瘤的第四种模式，1985年，美国NIH正式将肿瘤生物治疗列入手术、化疗以外的肿瘤综合治疗的第四种模式。 从其安全、有效、无毒副作用等特点出发，已成为肿瘤综合治疗模式中最活跃、最有前途的手段。 2000年“国际肿瘤生物治疗与基因治疗年会”总结报告指出，“生物治疗是目前唯一已知的彻底灭绝癌细胞的治疗手段，21世纪是肿瘤生物治疗的世纪”。肿瘤生物治疗内容1、免疫治疗2、基因治疗3、干细胞治疗4、诱导肿瘤细胞分化和凋亡5、抑制肿瘤新的上升血管治疗等方面，主要是免疫治疗肿瘤生物免疫治疗最受关注，成为最激动人心的21世纪人类克服癌症具有战略意义的重要方面。 37-39次美国临床肿瘤学会(ASCO )第七届中国抗癌协会临床肿瘤学合作专业委员会(CSCO ).免疫系统是人体的防御系统，在体内起着去除突变肿瘤细胞的作用。 机体免疫系统与肿瘤细胞相互作用，决定了肿瘤的最终演化。 对于肿瘤和免疫、健康的人来说，免疫系统很强，对于能够立即清除突变的肿瘤细胞的肿瘤患者来说，由于免疫功能下降，无法识别肿瘤抗原或者无法传递肿瘤抗原信号，机体免疫系统无法杀伤和消除肿瘤细胞是肿瘤发生的主要原因之一。 肿瘤与免疫、肿瘤免疫治疗理论的基础发展，免疫监测学说(1964 )机体免疫系统可以识别并清除恶性细胞，阻止肿瘤发生的免疫编辑学说(2002 )免疫系统在抑制肿瘤生长的同时，肿瘤恶性程度逐渐加强。肿瘤免疫治疗理论-免疫监测学说，机体免疫系统可以识别并清除恶性细胞，阻止肿瘤的发生。肿瘤免疫逃逸机制、机体自身免疫因素：肿瘤患者多数伴有免疫功能下降的肿瘤细胞因素、肿瘤免疫逃逸机制、肿瘤免疫逃逸机制、自身免疫因素、肿瘤患者抗原呈递缺陷：肿瘤抗原性下降1 .作为抗原呈递细胞的树突状细胞(DC )细胞数量不足。 2.DC抗原呈递能力下降： (1)从肿瘤细胞中抑制大量抑制因子，如(TGF-)等免疫反应。 (2)危险信号不足，DC细胞不完全成熟；(3)肿瘤细胞形成生理屏障，阻碍DC摄取抗原。 肿瘤患者淋巴细胞因子1 .抗肿瘤t细胞数2 .抗肿瘤t细胞功能下降： t细胞肿瘤细胞亲和性不足t细胞耐受性t细胞传导信号下降； t细胞与肿瘤细胞接触后发生凋亡的t细胞不能进入肿瘤基质，对Treg细胞的抑制。肿瘤免疫逃逸机制-肿瘤细胞因子、肿瘤抗原表达不足的肿瘤产生局部免疫抑制因子缺乏凋亡和破坏途径肿瘤相关免疫抑制细胞的免疫抑制作用，导致机体免疫细胞(主要是淋巴细胞)对肿瘤细胞的识别和杀伤功能下降或消失。 肿瘤免疫逃逸机制、自身免疫因子、肿瘤细胞因子、肿瘤免疫治疗利用免疫学理论和技术，提高肿瘤抗原免疫原性，刺激增强机体对抗肿瘤的免疫应答，提高肿瘤对机体免疫效果的敏感性，在体内外诱导大量肿瘤特异性免疫活性细胞，最终清除肿瘤。 DC和CIK细胞是抗肿瘤免疫活性细胞治疗中最强有力、最有潜力的肿瘤治疗手段，概念：生物体内最有效、功能最强的专职抗原呈递细胞(APC )可以有效地摄取、加工和提示抗原未成熟DC，强抗原捕获和迁移能力成熟DC可以有效地激活和控制初级t细胞， 是维持免疫应答的中心环节，是DC、树突状细胞免疫疗法、DC免疫疗法的理论依据，1 .缺乏DC细胞作为抗原呈递细胞的数量。 2.DC抗原呈递能力下降3 .肿瘤抗原表达不足肿瘤患者的抗原呈递缺陷肿瘤抗原性减弱，为了避免这些因素的影响，体外诱导活化DC是最有效的方法，DC的制备工艺，承载肿瘤抗原的成熟DC细胞， 临床疗效监测、DC细胞成熟、细胞筛选、21、树突状细胞与t细胞的作用、树突状细胞疫苗(DC免疫疗法过程)、成熟抗原敏感性DC送往患者，采集患者外周血单核细胞发挥相关抗原致敏、体外细胞因子刺激、抗肿瘤作用， 利用携带肿瘤抗原的树突状细胞，可使机体产生肿瘤特异性细胞毒性t淋巴细胞，有效杀伤肿瘤细胞，建立持久抗肿瘤的特异性免疫应答。DC细胞疫苗的优势，整个治疗过程患者简单，非常简单，无痛苦和不快感。 培养所需淋巴细胞数量少，无需采集大量外周血。 诱导并激活患者自身的特异性抗肿瘤免疫反应。 诱导免疫记忆，使机体获得持续的抗肿瘤免疫力。 能治疗的肿瘤种类广泛，几乎所有肿瘤都有一定的疗效。 结合CIK细胞治疗，可取得相辅相成的效果。24.DC的应用，目前DC疗法已在我国获得肿瘤患者的临床治疗认可，列入全国和辽宁省医疗服务价格项目的规范，是目前国内唯一适用于临床的肿瘤疫苗类治疗方法，已大量应用于肿瘤的临床免疫治疗。DC疫苗临床应用恶性黑色素瘤、前列腺癌、恶性淋巴瘤、白血病及其他实体瘤(直肠癌、乳癌、肺癌、卵巢癌、肝癌、胰腺癌、肝胰管壶腹癌、胃癌、食管癌、转移性肾癌等儿童青少年易发间叶组织来源肉瘤)的免疫治疗。 CIK、细胞因子诱导的杀伤细胞免疫疗法，CIK细胞为外周血单核细胞(PBMC )，是体外经多种细胞因子培养活化后对肿瘤细胞具有高效溶解毒性的异质细胞群。 NK细胞样t淋巴细胞： CD3 CD56双阳性细胞。 特点： t淋巴细胞兼具强抗肿瘤活性，NK细胞非MHC限制性肿瘤的优点。 应用CIK细胞被认为是新一代抗肿瘤养子细胞免疫治疗的首选方案。 CIK细胞在杀伤肿瘤细胞的同时，也不会损伤正常的组织细胞。是目前国际上广泛应用的肿瘤免疫治疗手段，28，INF-，CD3McAb，IL-2， CIK增殖细胞团、CIK细胞的特点是增殖速度快，杀死肿瘤的活性高， t淋巴细胞具有强抗肿瘤活性的杀伤活性为84.7%，兼具广泛NK细胞非MHC限制性肿瘤优点的细胞源丰富：正常或患者骨髓或外周血的单核细胞可诱导CIK细胞获得多重耐药肿瘤细胞同样敏感的肿瘤活性，CsA、 FK506等免疫抑制剂对正常骨髓造血前体细胞的无毒性能抵抗肿瘤细胞对效应细胞Fas-FasL的凋亡，CIK细胞的作用机制，CIK细胞、CIK细胞杀伤肿瘤的作用特点，1 .能迅速执行杀伤肿瘤细胞的功能，其抗肿瘤作用可持续2周至1个月2 .通过整个免疫网络的激活，调整宿主的防御机制，达到控制或消灭肿瘤生长的目的3 .一些存储细胞在体外也能扩增，一旦出现新的肿瘤细胞，就能迅速在体内激活，杀伤靶细胞。 CIK治疗流程，多次静脉回体，采集患者外周血单核细胞PBMC，加多种细胞因子培养，扩增、活化、诱导成CIK细胞，发挥抗肿瘤作用，到达病变部位直接清除残留肿瘤细胞，增强调节和全身免疫功能，防止肿瘤复发和转移， CIK治疗的适应证，手术后患者可以防止肿瘤转移复发的肿瘤综合治疗的组成部分，如化疗治疗的间隙期和肿瘤局部放疗过程中同时联合自身免疫细胞进行治疗。 无法手术、放射治疗、化疗的中晚期患者放射治疗、化疗失败的患者癌性胸腹腔积液患者。 CIK治疗禁忌症，1，细胞因子过敏。 2、t细胞淋巴瘤患者必须作废。 3、无法控制的重症感染患者4，晚期肿瘤引起的恶病质、外周血像过低的患者，CIK细胞治疗优势，治疗过程整体简单，不良反应小，个别患者进口CIK细胞后有短暂的发热反应。 培养所需淋巴细胞数量少，无需采集大量外周血。 消灭微小残留病灶治疗对化疗不敏感的肿瘤不适合手术，用于化疗和放射治疗禁忌的肿瘤患者。 效果时间短，患者能立即感受到食欲和精神状态的好转和疼痛的减轻，患者对继续治疗有信心。 36.DC/CIK细胞联合治疗，DC识别病原，激活获得免疫系统，产生肿瘤特异性免疫反应CIK，通过发挥自身细胞毒性和分泌细胞因子杀伤肿瘤细胞的协同效应，达到互补效应(1，2 )，确保有效和协调的免疫反应完成、细胞制备和转运方案、治疗途径：全身治疗采用静脉注射进行局部治疗，直接注入介入法或病灶部位。 治疗过程：第0天采集外周血单核细胞，GMP实验室分离培养第78天收获DC细胞，分4次输血第12-16天收获CIK细胞，分4次输血，总疗程：4DC 4CIK约1个月。与常规治疗方法相比，39.肿瘤综合治疗、40.肿瘤生物治疗与常规治疗的关系、DC疫苗与CIK治疗的疗效、22222222222222222222222222肝转移完全消除(上)，肺损伤明显减少(下)，显示箭头所示疫苗前损伤部位从cancer endocrine-related cancer.2006.13引用779-795，病例21例多发肝转移的病例，运用自身免疫活性细胞完全缓解。 治疗前(左)、治疗后(右)从procnatlacadsciusa.2004 October 5引用的101:14639，上海第二军医曹雪涛，万涛教授等于2008年完成了150例转移性晚期大肠癌肿瘤抗原负荷DC细胞治疗的临床研究，研究结果表明CR PR达46.2% 2010年4月30日，美国食品药品管理局(FDA )批准了被称为Provenge的晚期前列腺癌疫苗的治疗。 临床实验结果表明，患者总体生存期比对照组延长4.1个月。FDA首次批准应用自身免疫细胞治疗前列腺癌(Dendreon，2010-04-29 ) 512 cases 4.1-monthimprovementimplementmediansuvival (25.8 montsinthesipuleucel-t组vs.21.7 montsintheplacebogroup ) . the 36-montsurvivalrobabilitywas 31.7 % inthesipuleucel-t组版本23.0 % intheplacebogroup . 11 clinical trials.867 patients.426 patientsweretreated.mosstrttitialsinludetientswithhcc，gastriccancer，andHodgkin，non-hodgkindises autogouscikcellsweresed .The1-，3-and5- yeardfsinpatientsrecevingcikeccellswhencomparedtonocikecelltreatment (127参数)， conclusion : adjuvantimmunotherapywithcytokineinducedillercellsmaypreventreerrrecerrencentandimprovityoflifeandprogression ients withcancer . 256例各种中晚期肿瘤患者(乳腺癌、肺癌、癌、肝癌、胃癌、淋巴瘤等)1-4疗程CIK治疗部分缓解和轻度缓解207例(80.86%)1)，1年生存期96.06 % 2，2年生存期92.96 % 3，3年生存期88.38%， 生存质量凯氏评分提高率为88.28%，仅无心、肝、肾不良反应的几例有短暂性发热，24正常，国内于2003年报道，CIK细胞治疗癌性胸腹水，136例癌性胸水61例完全减少有效率为86.8%