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文档简介
,仑伐替尼,1,目录,contents,仑伐替尼的发展概况,01,仑伐替尼的作用机制,02,仑伐替尼的适应症,03,仑伐替尼在肝癌中的应用,04,仑伐替尼在肾癌中的应用,05,仑伐替尼在分化型甲状腺癌中的应用,06,仑伐替尼的常见用法及注意事项,07,仑伐替尼的不良反应,08,2,01,仑伐替尼(Lenvatinibmesylate)是由日本卫材公司(Eisai)开发的一种具有口服活性的酪氨酸激酶抑制剂,2015年美国FDA和欧洲药品管理局EMA批准Lenvatinib用于治疗侵袭性、局部晚期或转移性分化型甲状腺癌,该化合物也在日本用于治疗不可切除的甲状腺癌。此外,Eisai于2016年在美国和欧盟获得批准,在血管内皮生长因子(VEGF)靶向治疗基础上,用Lenvatinib联合伊维莫司来治疗晚期肾细胞癌(RCC)。2018年,该产品在日本被批准用于不可切除肝细胞癌(HCC)的治疗,在美国和欧洲被批准用于不可切除HCC患者的一线治疗药物。关于晚期肾细胞癌患者的一线治疗,该公司正在进行III期临床试验。治疗阳性早期乳腺癌,非小细胞肺癌,子宫内膜癌,骨肉瘤,肠道癌和结肠直肠癌的期临床试验正在进行。与pembrolizumab联合治疗实体瘤正处于I/II期临床试验阶段。与紫杉醇联合治疗复发或难治性子宫内膜、卵巢、输卵管或原发性腹膜癌的I期试验正在进行。,Lenvatinibmesylate,3,如上图所示,Lenvatinib主要通过四条途径发挥作用:1、通过抑制受体型蛋白酪氨酸激酶FGFR1-4)解除对抗血管生成药物的耐药性;2、通过抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR1-3)抑制肿瘤新生毛细血管生成;3、通过抑制原癌基因(RET,KIT)和血小板衍生生长因子受体(PDGFR)控制肿瘤生长;4、通过抑制受体型蛋白酪氨酸激酶(FGFR)和血小板衍生生长因子受体(PDGFRb)抑制肿瘤微生态环境。,酪氨酸激酶抑制剂(TKI)为一类抑制酪氨酸激酶活性的化合物。酪氨酸激酶是一类催化ATP上-磷酸转移到蛋白酪氨酸残基上的激酶,能催化多种底物蛋白质酪氨酸残基磷酸化,在细胞生长、增殖、分化中具有重要作用。迄今发现的蛋白酪氨酸激酶中多数是属于致癌RNA病毒的癌基因产物。酪氨酸激酶抑制剂通过抑制酪氨酸激酶的活性,抑制细胞增殖,达到抗肿瘤的作用。,4,03,适应症:,1.肝细胞癌:用于治疗不可切除的肝细胞癌(HCC)患者;2.分化型甲状腺癌:单药用于局部复发/转移、进展的放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者;3.肾细胞癌:与依维莫司联用,用于治疗已接受过血管内皮生长因子靶向疗法的晚期肾细胞癌患者。,5,04,根据巴塞罗那临床肝癌分期系统显示:HCC的治疗依赖于肿瘤分期。早期疾病可以通过切除、消融或肝移植来治愈,而中期疾病可以通过动脉化疗栓塞来持续控制。该病的进展与VEGF、PDGF、FGF等生长因子有关,所以一些靶向治疗方法显现出来,其中包括酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。新一代TKI常被称为多激酶抑制剂(MKI),由于它们具有多种细胞内靶点。其中索拉非尼成为有效的治疗选择,作为2007年后治疗肝癌的一线治疗药物,为新药的研发、检测铺平了道路。Lenvatinib的三期临床试验结果显示:Lenvatinib的客观缓解率是索拉非尼的3倍有余(40.6%VS12.4%),无进展生存期较索拉非尼相比提高了1倍(7.3个月VS3.6个月),总生存期没有差别(13.6个月VS12.3个月)。2017年9月,在中国最权威的全国临床肿瘤学大会(CSCO)上,秦叔逵教授首次介绍了Lenvatinib对比索拉非尼在中国患者的临床数据:在总生存期方面,Lenvatinib组的中位总生存期高达15个月,而索拉非尼组只有10.2个月,足足提高了4.8个月。Lenvatinib的成功对于亚洲,尤其是中国肝癌患者意义重大。在中国,因乙型肝炎病毒(HBV)感染引起的肝癌占90%以上,而索拉非尼对HBV引起的肝癌效果不佳。可喜的是,在Lenvatinib的III期临床研究中,我们看到其对中国肝癌患者、HBV相关肝癌的有效性明显优于索拉非尼,Lenvatinib更适合中国肝癌患者。,仑伐替尼在肝癌中的应用,6,05,仑伐替尼在分化型甲状腺癌中的应用,根据Lenvatinib治疗放射性碘难治性分化型甲状腺癌(RIR-DTC)I期研究结显示:Lenvatinib已针对RIR-DTC方向发展。在欧洲和美国进行了Lenvatinib的II期试验。在一项研究中,对58例RIR-DTC(43例乳头状癌,15例滤泡状癌)患者给予了Lenvatinib(起始剂量,每天24mg)。作为主要终点的反应率(RR)为50(95置信区间CI:37-63),中位无进展生存期(PFS)为12.6个月。在另一项研究中,59例晚期甲状腺髓样癌患者接受Lenvatinib(起始剂量也是每天24mg)治疗。RR为36(95CI:24-49),疾病控制率(DCR)为80,PFS为9.0个月。基于这些有希望的结果,进行了Lenvatinib治疗分化型甲状腺癌试验的III期研究。新发表的数据证实,与对照组相比,Lenvatinib在即使是65岁以上的患者中也延长了OS。基于这些试验,Lenvatinib已在美国,日本和其他国家被批准用于RIR-DTC,并被用于临床实践。,7,06,仑伐替尼在肾癌中的应用,透明细胞癌占RCC的70至80,并且经常发生在VonHippel-Lindau(VHL)疾病中,即一种罕见的常染色体显性遗传性疾病。另外,VEGF是VHL蛋白的靶基因之一。VHL基因的异常表达可导致VEGF的过度表达,并且VEGF的这种过度表达参与RCC的发展。因此,在RCC中,作用于VEGF途径的分子靶向抑制剂的开发正在增加。索拉非尼,舒尼替尼,帕唑帕尼和阿西替尼目前用于治疗RCC。Lenvatinib是一种抑制VEGFR1-3的酪氨酸激酶抑制剂。一项随机II期试验比较了Lenvatinib单药治疗,Lenvatinib联合依维莫司和依维莫司单药治疗)对使用抗血管生成抑制剂预处理的RCC患者的影响。根据这些结果,美国食品药品管理局(FDA)批准Lenvatinib和依维莫司治疗以血管内皮生长因子(VEGF)靶向治疗预处理后的RCC。目前正在进行III期试验以分析Lenvatinib联合依维莫司治疗或Lenvatinib联合pembrolizumab治疗与标准舒尼替尼单药治疗在RCC一线治疗中的效果。,8,07,仑伐替尼的常见用法及注意事项,用法用量:1.甲状腺癌(DTC):每日24mg,口服,每日一次;2.肾细胞癌(RCC):18mg仑伐替尼+5mg依维莫司,口服,每日一次;3.肝细胞癌(HCC):体重60kg,12mg/天;体重60kg,8mg/天。注意事项:1.仑伐替尼须于每日同一时间服用。如果忘记服药并且未能在12小时内口服,应略过该次剂量并且于原定用药时间服用下一次剂量。2.仑伐替尼胶囊应整粒吞服,或将胶囊先溶解于小杯液体后服用。可量取一大汤匙的水或苹果汁于玻璃杯中后放入胶囊(胶囊不需打开或压碎)。将胶囊静置于液体中至少10分钟,搅拌至少3分钟后,饮用液体。饮用后,再加入等量(一大汤匙)的水或苹果汁于玻璃杯中,混均匀后再饮用完剩余的液体。,9,08,仑伐替尼的不良反应,Lenvatinib有许多副作用,包括高血压、手足综合征、腹泻和血小板减少。通
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