单基因病A(BASY).ppt

第三章单基因病,第一节单基因遗传的基本概念和研究方法第二节单基因遗传病的基本遗传方式第三节影响单基因遗传病发病的几个因素第四节两个单基因性状的伴随遗传问题第五节单基因遗传病的复发风险估计,1、基因座：一条染色体的特定位置。2、等位基因：在同源染色体的特定基因座上的不同形式的基因，它们影响同一类表型，但产生不同的表型效应。复等位基因：在群体中当一个基因座上的等位基因数目有三个或三个以上。3、基因型：一个个体的遗传结构或组成，一般指特定基因座上的等位基因构成，一个基因座的基因一般成对出现，来自父母，共存于一个细胞。,第一节单基因遗传的基本概念和研究方法,一、基本概念,4、表型：基因型通过环境因素的作用所表达的、能够显示出遗传性状。5、纯合子：一个基因座上由两个相同的等位基因组成的基因型。6、杂合子：一个基因座上由两个不相同的等位基因组成的基因型。7、显性：一个等位基因在杂合状况下可以决定性状，则由这一等位基因所决定的、在杂合子中表现出的形状为显性。（大写英文字母代表显性基因）8、隐性：一个等位基因在杂合状况下不可以决定性状，则由这一等位基因所决定的形状为隐性。（小写英文字母代表隐性基因）,二、研究方法,系谱常用符号P32,系谱(Pedigree)：将患者家族的所有成员及其发病情况按照一定格式排绘制成的图解，就成为系谱。系谱分析(PedigreeAnalysis)：通过对性状在家系后代的分离或传递方式来推断基因的性质和该性状向某些家系成员传递的概率。,一、常染色体显性遗传病二、常染色体隐性遗传病三、X-连锁显性遗传病四、X-连锁隐性遗传病五、Y-连锁遗传,第二节单基因遗传病的遗传方式,什么是单基因遗传病,单基因遗传病简称单基因病(Monogenicdisease;SingleGeneDisease)指单一基突变引起的疾病。符合孟德尔遗传方式，所以称为孟德尔式遗传病。,一些人类单基因遗传性状,性状名称,一、常染色体遗传1.常染色体显性遗传,一种遗传性状或者遗传病的有关基因位于常染色体上，其性质是显性，这种遗传方式称为常染色体显性遗传(AutosomalDominantInheritance；AD)。由这种致病基因导致的疾病称为常染色体显性遗传病。据估计，此类遗传病或者异常性状已达3711种。,致病基因有显性与隐性之分，其区别在于杂合状态(Aa)时，是否表现出相应的性状与疾病。若杂合子(Aa)能够表现出与基因A有关的性状活遗传病时，其遗传方式称为显性遗传。,AAaaAa,（一）基本遗传方式,1、由正常基因突变而来2、杂合子即可患病，可通过个体是否发病而知道质病基因传递情况。3、致病基因在人群中频率低，故而绝大多数患者为杂合子。4、主要通过病人与正常人之间的婚姻向后代传递疾病。表3-1Page33Aaaa2Aa+2aa几率患病,1、连续传递2、致病基因的传递路线3、所有后代统计1/2的几率（11/21）4、男女由同等的发病几率,常染色体遗传病的特点,1、患者的双亲中常常有一方是患者。由于治病基因是稀有的，频率约为0.010.001，所以患者常常为杂合体。2、患者同胞中约有患病，而且机会均等。3、患者子女中约有的个体将患病，也可以说，每一个子女都有的发病风险。所以系谱中可以看到几代中连续遗传。4、双亲无病时，子女一般不患病，只有在突变的情况下才能看到无病子女中有散发的个别病例。,(1)完全显性遗传,凡是致病基因处于杂合状态(Aa)时，表现出像纯合子一样的显性性状或者遗传病，称为完全显现(CompleteDominance)。例如短指症(Brachydactyly)。,(2)不完全显性遗传,一些单基因性状或疾病，杂合体(Aa)的表型介于纯合体显性(AA)和纯合体隐性(aa)之间。说明正常的隐形基因对显性性状的表达起一定的抑制作用。这种遗传方式称为不完全显性遗传(IncompleteDominance)半显性(Semi-dominance)。本硫脲尝味能力（升58）,软骨发育不全症就是一种不完全显性遗传。杂合体患者(Aa)在出生时表现出体态异常：四肢粗短、躯干相对较长、垂手不过髋关节；手指短粗，各指平齐；前额突出、马鞍形鼻梁、下颏前凸；腰椎明显前凸、臀部后凸、下肢常向内湾。上述症状是由于骨骺端软骨细胞形成及骨化障碍，影响骨的增长所至。而本病的纯合体患儿(AA)病情严重，多死于胎儿期或新生儿期。杂合子患者病情比显性纯合子患者轻。,(3)不规则显性,一般来说带有显性基因的个体理应发病，但是事实上并非完全如此，有些杂合子(Aa)并不发病。这可能是因受修饰基因等因素的影响而不表现出临床症状，失去显性特点而不外显，有时表现程度有差异，称为不规则显性(Irregulardominance)。仍有1/2的几率传递给后代。,外显率：指一定基因型个体形成一定表型百分率，如果外显率是100%，称为完全外显(如软骨发育不全）；低于100%的称为不完全外显。,外显率,遗传背景（geneticbackground)：指除某一性状或者疾病的基因以外的个体的全部基因。修饰基因(ModifierGene)：指本身没有表型效应，但是可以对主基因发生影响，使主基因的表型效应完全表现，或者削弱主基因的表型效应，从而出现各种表现度和不完全的外显率。修饰基因有减弱基因和增强基因。,遗传背景与修饰基因,(4)共显性遗传,一对等位基因彼此之间没有显隐性的区别，不存在隐性状态，在杂合状态时两个基因都能够表达，分别独立产生基因产物这种遗传方式称为共显性(Co-dominance)。ABO血型、人类组织相容性抗原(HumanleucocyteAntigen,HLA)就是这种遗传方式的典型实例。,ABO血型有三个等位基因IA、IB、i，其中IA、IB、是显性基因，二者之间是共显性，i是隐性基因，定位于9q34。三个复等位基因共有：n(n+1)/2=3(3+1)=6种基因组合。IA、IB、i分别决定红细胞表面的抗原类型。IAIAA型；IAiA型；IBIBB型；IBiB型；IAIBAB型；iiO型。,双亲和子女之间ABO血型的遗传关系,(5)延迟显性,有些显性遗传病并非出生后就表现出来，而是到较晚的时期才出现症状，这种情况称为延迟显性(DelayedDominance)。慢性进行性舞蹈症(HuntingtonsChorea)就是典型的例子。（陈83）,慢性进行性舞蹈症是常染色体显性遗传病，治病基因位于4p16，杂合子20岁时发病风险只有1%，40岁时有38%发病，60岁时有94%发病。这里年龄是一个重要的修饰因子。可见本病的杂合子在个体的早期，致病基因并不表达，但是到一定的年龄后，致病基因的作用才表达出来。,2、常染色体隐性遗传,常染色体隐性遗传(AutosomalRecessiveInheritance；AR)：控制遗传性状或者疾病的基因位于常染色体上，其性质是隐性的，在杂合状态时不表现出相应的性状和疾病，只有当隐性纯合体才得以表现，称为常染色体隐性遗传。最典型的例子就是白化病。,AAaaAa,正常人白化病患者,表型正常的致病基因携带者,AaAaAAAaaa,1：2：1,两个致病基因携带者婚配,从上面结果中我们可以看出一下两个问题：1.子代中有的正常人；为患者；的为携带者。2.在表型正常的同胞中有2/3的为致病基因携带者。,1、患者双亲都没有病时，他们肯定是携带者2、患者同胞中约有患病，而且男女机会均等3、本病看不到连续传递4、近亲婚配时，子女的发病风险比非近亲婚配高,染色体隐性遗传病的特点,1、患者双亲都没有病时，他们肯定是携带者(ObligateCarrier)。2、患者同胞中约有患病，而且男女机会均等。在同胞数量小于4的家系中，患者比例偏高，这是选样偏倚造成的。3、患者子女中一般没有患儿，所以本病看不到连续传递，往往是散发的。4、近亲婚配时，子女的发病风险比非近亲婚配高，而且疾病愈是少见这种倾向愈是明显。,近亲婚配时，子女的发病风险比非近亲婚配高,患者双亲都没有病时，他们肯定是携带者,只生一个孩子的情况当一对夫妇都是致病基因的携带者，如果他们只生一个表面看正常（杂合子）的孩子，这个孩子就不会到医院来就诊，所以不会被医生列入统计中（不完全确认）；只有当这个孩子是患者时才会找医生诊治或者咨询，从而被列入统计中。因此在医师的统计中那些只生一个孩子的家庭中，夫妇都没有病，子女却100%的发病。,几个有关常染色体隐显遗传的问题(1)为什么会出现偏倚？,A两个孩子都没有病的概率：3/43/4=9/16（不会就诊）B第一个孩子无病第二个孩子有病的概率：3/41/4=3/16C第一个孩子有病第二个孩子无病的概率：3/41/4=3/16D两个孩子都患病的概率：1/41/4=1/16将B、C、D三项相加得到7/16，这样在生两个孩子的家庭中AR的比例就接近1/2。,只生两个孩子时有以下几种的情况,的正常人；为患者；的为携带者,不完全确认的校正：先证者法,c=a(r-1)/a(s-1),a表示先证者人数r代表先证者同胞（包括先证者）受累的人数s代表同胞人数c校正后的实际发病率,a表示先证者人数r代表先证者同胞（包括先证者）受累的人数s代表同胞人数c校正后的实际发病率,c=a(r-1)/a(s-1),s,r,a,a(r-1),a(s-1),11112223334,11111121122,11111111111,00000010011,00001112223,总计23,14,11,3,12,简单发病率统计：14/23c=3/12=1/4，符合AR病的复发风险比例,(2)为什么近亲结婚子女中的发病率高,非近亲婚配致病基因的频率非常低，约为0.010.001，群体中携带者的频率为仅为0.020.002，即1/501/500。,亲缘系数：指不同个体的亲缘关系。一级亲属：父母、子女、同胞。亲缘系数1/2。二级亲属：父母的父母、子女的子女、父母的同胞、同胞的子女等。亲缘系数1/4。三级亲属：与某个二级亲属的一级亲属之间。亲缘系数1/8。,表兄妹结婚：亲缘系数1/8致病基因的概率为1/8,两个致病基因携带者婚配;的正常人；为患者；的为携带者,表兄妹结婚后代发病风险：1/41/8,非近亲婚配：,致病基因的频率非常低，约为0.010.001，两个致病基因携带者婚配为患者。后代发病风险1/400,近亲结婚子女中的发病率高,二、性染色体遗传1.性别决定机制,人类性别决定机制与果蝇相同都是XXXY型。XX性染色体同型为女性（果蝇为雌性）XY性染色体异型为男性（果蝇为雄性）*所有哺乳类也均如此,在XXYY型性别决定类型中，X染色体上有卵巢发育的决定基因，Y染色体上有睾丸决定因子，决定睾丸的发育。所以：46，XX女性；46，XY男性。,睾丸决定因子(TestisDeterminedFactor，TDF)，位于Y染色体的短臂上，即Yp11.3，现在认为，Y染色体短臂上的SYR(SexDeterminedFactorofChromosome)可能就是TDF。正常男性的Y染色体上都有SYR基因。正常男性Y染色体都有SYR基因，所以都能有睾丸的发育而成为男性表型。,在一些罕见的病例，如46，XY女性经染色体检查，Y染色体存在，但是SYR已经丢失，所以不能形成睾丸而成为女性表型。又如46，XX男性，经检查Y染色体仍然不存在，但是却又有SYR，所以睾丸形成而表现出男性表型。因此，从分子水平看性别差异决定于某个基因更为确切。当然这与XX-XY性别决定机制并不矛盾。,2.X连锁隐性遗传,一种性状或者疾病的有关基因位于X染色体上，这些基因的性质是隐性的，并随着X染色体的行为而传递，其遗传方式称为X连锁隐性遗传(X-LinkedRecessiveInheritance，XR)。,女性：XAXAXAXaXaXa正常携带者患者男性：XAYXaY正常患者,半合子(Hemizygote)：在X-连锁隐性遗传中，由于男性只有一条X染色体，Y染色体上缺少同源节段，所以只要X染色体上有一个致病的隐性基因（XaY）就导致疾病的发生，这样男性中X染色体上的基因只有成对等位基因中基因的一个，故称为半合子。,正常女性男性色盲XBXBXbYXBXbXBY女性携带者正常男性1：1,男性红绿色盲与正常女性婚配图解,女性携带者正常男性XBXbXBYXBXBXBXbXbYXBY1：1：1:1,正常女性携带者与正常男性婚配图解,女性携带者男性患者XBXbXbYXBXbXbXbXbYXBY1：1：1:1,女性携带者与男性红绿色盲婚配图解,1、人群中男性患者多于女性患者在一个罕见的XR家系中只有男性患者。2、双亲无病时，儿子可能发病，女儿不会发病。患儿的致病基因可以从母亲传来，也可以由于配子发生突变所致。3、在家族性的病例中，患者的兄弟、舅父、姨表兄弟和外甥各有1/2的发病风险，其他亲属不会发病。,血友病A,血友病A(上左图示出血变形的肘关节，上右图示出血变形的膝关节，下图示出血淤斑),甲型血友病系谱,假肥大性肌营养不良症,假肥大型肌营养不良症假性肥大的腓肠肌,假肥大型肌营养不良症系谱,本征是一种非神经性病因所造成的疾病，是由肌细胞本身随着时间及年龄渐进性损伤与萎缩而产生的疾病。本病发病率约为1/3500，由于它是x连锁隐性遗传，因此只有男性患病，而女性通常不患病，但携带有隐形突变基因。患者多于4-5岁发病，初期走路笨拙，易于跌倒，不能奔跑及登楼，站立时脊椎前凸，腹部挺出，両足撇开，步行缓慢摇摆，呈特殊的“鸭步”步态，当仰卧起立时非常困难，必须先翻身俯卧，再双手攀缘两膝，逐渐向上支撑起立。后期患者双侧腓肠肌假性肥大，病变肌纤维肿胀，粗细不等，散布于正常纤维之间，肌核增大增多且排列成链，残存的肌纤维间有结缔组织增生及脂肪沉淀。患儿的肌萎缩进行性加重，10岁左右不能自主走路，一般20岁之前死于呼吸及循环衰竭，部分患儿伴有不同程度的智力低下。DMD基因定位于Xp21.2，是目前已知的最大的致病基因，约占X染色体的1%，长约2300kb,含79个外显子。,X-连锁隐性遗传病的特点:,1、人群中男性患者多于女性患者在一个罕见的XR家系中只有男性患者。2、双亲无病时，儿子可能发病，女儿不会发病。患儿的致病基因可以从母亲传来，也可以由于配子发生突变所致。3、在家族性的病例中，患者的兄弟、舅父、姨表兄弟和外甥各有1/2的发病风险，其他亲属不会发病。,血友病,甲型血友病(上左图示出血变形的肘关节，上右图示出血变形的膝关节，下图示出血淤斑),甲型血友病系谱,3.X连锁显性遗传,一种性状或者疾病的有关基因位于X染色体上，这些基因的性质是显性的，并随着X染色体的行为而传递，其遗传方式称为X连锁显性遗传(X-LinkedDominantInheritance，XD)。,女性：XAXAXAXaXaXa患者患者正常男性：XaYXAY正常患者,正常女性男性患者XaXaXAYXAXaXaY女性患者正常男性1：1,抗维生素D佝偻病男性患者与正常女性婚配图解,女性患者正常男性XAXaXAYXAXaXaXaXAYXaY女性患者正常女性男性患者正常男性1：1：1：1,抗维生素D佝偻病女性患者与正常男性婚配图解,1、系谱中女性患者多于男性患者，女性患者的病情较轻。2、患者的双亲中，有一方也是该病的患者。3、男性患者的后代中，女儿都将发病，儿子正常。4、系谱中可以看到连续遗传。,X-连锁显性遗传病的特点,1、系谱中女性患者多于男性患者，女性患者的病情较轻。2、患者的双亲中，有一方也是该病的患者。3、男性患者的后代中，女儿都将发病，儿子正常。4、系谱中可以看到连续遗传。,4.Y-连锁遗传,如果致病基因位于Y染色体上，并伴随Y染色体而遗传，所以只有男性才出现症状。这类致病基因只能由父亲传给儿子，再有儿子传给孙子，而女性不可能得到Y染色体，不会出现相应的症状一疾病，这种遗传发式称为有Y连锁遗传(Y-linkedInheritance)。由于这些基因控制的性状，只能在雄性个体中表现，这种遗传发生有称为限雄遗传(HolandricInheritance)。,回顾：,12345678910111213,12345678910,12,IIIIII,红绿色盲是常见的典型的X-连锁隐性遗传病：,1、人群中男性患者多于女性患者。2、男性患者的致病基因来自携带者母亲。3、系谱中出现女性传递、男性发病的交叉遗传现象。4、女性患者的父亲一定是患者。,X-连锁隐性遗传病的特点:,X-连锁显性遗传病的特点:,1、系谱中女性患者多于男性患者，女性患者的病情较轻。2、患者的双亲中，有一方也是该病的患者。3、男性患者的后代中，女儿都将发病，儿子正常。4、系谱中可以看到连续遗传。,常染色体显性遗传病的特点,1、患者的双亲中常常有一方是患者。由于治病基因是稀有的，频率约为0.010.001，所以患者常常为杂合体。2、患者同胞中约有患病，而且机会均等。3、患者子女中约有的个体将患病，也可以说，每一个子女都有的发病风险。所以系谱中可以看到几代中连续遗传。4、双亲无病时，子女一般不患病，只有在突变的情况下才能看到无病子女中有散发的个别病例。,1、患者双亲都没有病时，他们肯定是携带者。2、患者同胞中约有患病，而且男女机会均等。3、患者子女中一般没有患儿，所以本病看不到连续传递，往往是散发的。4、近亲婚配时，子女的发病风险比非近亲婚配高，而且疾病愈是少见这种倾向愈是明显。,常染色体隐性遗传病的特点,影响单基因遗传病发病的几个因素,今日的内容：,两种单基因性状的伴随遗传问题,单基因遗传病复发风险估计,第三节影响单基因遗传病发病的几个因素,表现度基因的多效性遗传的异质性从性遗传和限性遗传早现,一、表现度是指在环境因素和遗传背景影响下具有同一基因型的不同个体在性状或疾病的表现程度上产生差异。如多指症（AD病）不同杂合子患者多指数目不同、长短不一，表现程度上产生差异。如I型成骨不全（AD病）不同患者主要症状不一样。,具有同样基因型的个体，其表型缺陷严重程度有差别。,（AD病）,二、基因的多效性指一个基因可有多种生物学效应。1、初级效应：基因通过转录和翻译过程指导一条多肽链的合成。2、次级效应：由多肽链所构成的蛋白质或酶类所参与或控制的各种生理过程。如：半乳糖血症（AR病）由于分解半乳糖的酶缺乏而导致血液中半乳糖含量升高。表现为肝功能损伤、智力低下、白内障（多种生物学效应）。,肝脏损害，智力低下,改变晶状体渗透压等,二、基因的多效性指一个基因可有多种生物学效应。1、初级效应：基因通过转录和翻译过程指导一条多肽链的合成。2、次级效应：由多肽链所构成的蛋白质或酶类所参与或控制的各种生理过程。如：半乳糖血症（AR病）由于分解半乳糖的酶缺乏而导致血液中半乳糖含量升高。表现为肝功能损伤、智力低下、白内障（多种生物学效应）。,三、遗传的异质性表形相似但基因型不同的现象第一类基因座型异质性：指发生在不同基因座上突变所造成表型效应相同或相似。第二类等位基因异质性同一基因座上发生的不同突变，,如：先天性聋哑（大多为AR）,思考：是不是所有的聋哑夫妇所生孩子均为聋哑患者呢？,如先天性聋哑（大多为AR）,AaBB,AaBB,aaBB,AAbb,AAbb,AAbb,AaBb,引起两个个体聋哑的基因型不同，分别为不同基因座致病基因的纯合子。,不同基因座上的突变所造成表型效应相同或相似,表形相似但基因型不同的现象。第一类基因座型异质性：指发生在不同基因座上突变所造成表型效应相同或相似。第二类等位基因异质性：同一基因座上发生的不同突变，使同一疾病的不同发病家系带有不同类型的突变。,三、遗传的异质性,如地中海贫血：多数重症患者都为两种致病基因的杂合子，分别从父母那继承为不同的致病等位基因，但两次突变均导致地中海贫血。,1、二者表现型都与性别有关2、二者遗传方式却截然不同3、前者基因位于常染色体上，后者基因位于性染色体上。4、从性遗传在表型上受性别的影响而显现出男女性分布比例或表现程度上的差异,四、从性遗传与性连锁遗传,如：遗传性早秃,遗传性早秃(Hereditaryalopecia)是一个典型的从性遗传的例子。遗传性早秃为常染色体显性遗传，男性多于女性，女性仅仅表现为头发稀疏，极少为全秃表型上受性别的影响。,男性女性BB早秃早秃Bb早秃头发稀疏bb正常正常,1、致病基因位于常染色体上。2、其性质可以是显性，也可以是隐性。3、由于性别限制，只在一种性别得以表现，而另一性别完全不表现。4、但是这些基因都可以传给后代。,限性遗传(Sex-limitedInheritance),如：子宫阴道积水,属于常染色体隐性遗传，女性在纯合子表现出症状，而男性即使是隐性纯合子也不会表现出症状，但是男性的基因仍然传给后代。,如：子宫阴道积水,五、早现,疾病在世代发病过程中存在发病年龄逐渐提前或者逐代加重的现象如：Huntington舞蹈病、强直性肌营养不良、脊髓小脑性共济失调等。,第三节影响单基因遗传病发病的几个因素,表现度基因的多效性遗传的异质性从性遗传和限性遗传早现,第四节两种单基因性状的伴随遗传问题,第四节两种单基因性状的伴随遗传问题,一、决定两种单基因病的致病基因分别位于不同的染色体上二、决定两种单基因病的致病基因分别位于同一的染色体,一、决定两种单基因病的致病基因分别位于不同的染色体上,当决定两种性状基因座分别位于不同的染色体上时，则这两种性状的传递符合孟德尔自由组合规律（相互独立、互不相关的方式向下遗传）。,假如一个家庭中父亲为A型短指症（AD)患者，母亲表型正常。婚后第一个孩子是白化病（AR)患者，他们要求再生育一个孩子，试问后代子女发病风险如何？,白化病（AR)患儿,父母亲均为Aa,父亲为A型短指症（AD),父亲为Bb母亲为bb,父亲为AaBb,母亲为Aabb,白化病（AR)患者,父母亲均为Aa,父亲为A型短指症（AD),父亲为Bb母亲为bb,父亲为AaBb,母亲为Aabb,父亲AaBb,母亲Aabb,Ab,ab,AB,Ab,aB,ab,AABb,AAbb,AaBb,Aabb,AaBb,Aabb,aaBb,aabb,概率推算法,计算同时患两种病的概率是多少？患短指症的概率为1/2(Bb与bb)患白化病的概率为1/4(Aa与Aa：AA:Aa:aa=1:2:1）1/8,计算只患短指症不患白化病的概率是多少？,患短指症的概率为1/2(Bb与bb),不患白化病的概率为3/4(Aa与Aa),3/8,假如一个并指（AD）并指完全，伴有掌、趾骨融合的女性与一个甲型血友病(XR)的男患者结婚，生育了一个男孩子，其并指症状与母亲类似，他们要求再生育一个孩子，试问后代子女发病风险如何？,女性并指(AD)XXBbXBXb,男性甲型血友病(XR)XhYbb,XhbYb,XXhBbXXhbb并指；甲型血甲型血友友病携带者携带者XYBbXYbb并指症正常人,两种致病基因在不同染色体上的自由组合,例如红绿色盲与甲型血友病（XR）都位于X染色体上，所以彼此连锁。假定两者的交换率为10%。如果父亲母亲外表正常，已经生出一个儿子是红绿色盲，一个儿子是甲型血友病，试问他们以后所生的孩子中这两种病的发病风险如何？能生出正常孩子吗？,二、决定两种单基因病的致病基因分别位于同一的染色体,如：红绿色盲与甲型血友病,当两种单基因性状的基因座位于同一的染色体上时，它们将表现出连锁遗传。其遗传规律受连锁与交换规律的制约。1、亲组合：连锁在同一染色体上的两个基因所决定的性状同时出现在同一后代的身上。2、重组合:如果发生交换，则原不在同一染色体上的两个非等位基因所决定的性状同时出现在同一后代的身上。,假定两者的交换率为10%,（XR）,母亲外表正常,父亲是红绿色盲,第四节两种