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抗炎保肝治疗的地位和作用,要点,概要CHB及其他肝病中的抗炎抗纤维化临床常用的抗炎治疗药物,引起肝损伤的因素,对因治疗,对症治疗,抗肝纤维化抗肝硬化治疗,抗癌治疗肝脏移植,病毒性肝炎酒精性肝炎药物性肝炎非酒精性脂肪肝自身免疫性肝炎代谢性疾病等,抗病毒,戒酒停药改变生活习惯加强运动,细胞异常增生基质增加炎症反应肝细胞膜的损伤脂质代谢紊乱能量代谢紊乱自由基引起损伤,肝纤维化肝硬化,肝细胞坏死,保肝药作用点,肝细胞癌肝功能衰竭,肝病发展的不同阶段及治疗重点,肝病的治疗原则,重视整体、综合性治疗，不应单纯依赖某一药物抗病毒是治疗病毒性肝炎的主要手段，但同时，恰当合理的保肝治疗也是有益的辅助治疗手段对于非病毒性肝病，在去除病因后，保肝治疗更是必要的治疗手段,肝损伤的基本治疗策略,病因治疗：消除各种致肝损害的原因对症治疗：降酶、退黄、消除其他症状保护肝功能：保护肝细胞、消除炎症损害替代肝功能：促进肝细胞生长、协助解毒功能的药物、人工肝替代疗法综合治疗：上述疗法营养支持肝脏移植：原位肝移植、活体肝移植,病因治疗抗炎保肝治疗退黄降酶免疫调节抗肝纤维化,最重视,基层医生比较注重,普遍重视不够,目前慢性肝病治疗的主要对策,CHB及其他肝病中的抗炎抗纤维化,HBV的发病机理示意图,发病机理总结,NK和NKT细胞在肝脏局部抗病毒免疫中具有重要作用CTL介导的细胞溶解效应清除病毒细胞因子介导的非细胞溶解效应非特异性炎症反应损伤肝细胞,乙肝病毒复制是肝炎活动的启动因素但抗病毒治疗并不能解决所有问题！cccDNA难以清除病毒的变异耐药而出现病情发作部分病人应答不佳而导致病情持续进展病毒抑制但炎症仍然会持续进展,乙型肝炎治疗抗病毒是关键,抗HBV药物及相关重要研究的时间,1992,IFN被批准CHB治疗1,1998,LVD2,REVEAL揭示病毒载量与肝硬化/肝细胞性肝癌的关系7,8,*核准上市的首年1.ZoulimF,etal.JHepatol2008;48(Suppl.1):S2S19.2.GSK.Zeffix(lamivudine)EUSPC.Feb2007.3.Gilead.Hepsera(adefovir)EUSPC.2008.4.LiawYF,etal.NEnglJMed2004;351:15211531.5Roche.Pegasys(pegylatedinterferonalfa-2a)EUSPC.Jun2007.6.BMS.Baraclude(entecavir)SPC.Jan2008.7.ChenCJ,etal.JAMA2006;295:6573.8.IloejeU,etal.Gastroenterology2006;130:678686.9.Novartis.Sebivo(telbivudine)EUSPC.Feb2007.10.Gilead.Viread(tenofovir)EUSPC.Feb2007.,2003,2005,2007,2008,PegIFN5,ADV3,ETV6,LdT9,TDF10,2004,2006,Liaw,etal.:抗病毒疗法能减缓慢性乙型肝炎的病情进展4,新型治疗药物+监测水平不断发展的指南,2001,2005,2007,2004,2006,2008,2003,APASL7,AASLD9,USTreatmentAlgorithm10,APASL11,USTreatmentAlgorithm8,USTreatmentAlgorithm5,AASLD6,EASL4,APASL3,AASLD2,1.APASLworkingparty.JGastroenterolHepatol.2000;15:825-841.2.LokAS150:104-110.,2000,APASL1,NIH13,2009,EASL12,如何改善肝组织学和防止疾病进展?,防止疾病进展和改善肝组织学是慢乙肝治疗的目标13,1.KeeffeE.ClinGastroenterolHepatol.2008;6:131541.2.LiawYF,etal.HepatolInt.2008;2:26383.3.LokA45:50739.,抗炎保肝治疗对症治疗,.,改善炎症,改善肝组织病理，预防及改善肝纤维化,ALT下降,耐药性,阻抑,慢性乙型肝炎防治指南,抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分，并不能取代抗病毒治疗对于ALT升高者或肝组织学明显炎症坏死者，在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎保肝药物不宜同时应用多种抗炎保肝药物，以免加重肝脏负担及药物间相互作用而引起不良效应,抗炎保肝治疗的作用,保护肝细胞，缓解免疫系统清除病毒时对肝细胞的损害程度改善抗病毒药物治疗中或治疗后出现的肝功能损害减轻抗病毒药物治疗中因出现YMDD变异而发生肝细胞受损、肝功能损害减轻抗病毒药物停药后因野生株复制而发生肝细胞受损、肝功能损害,病毒性肝病应用保肝药指征,应用干扰素抗病毒治疗时，ALT10ULN、TBil50mol的患者；或应用干扰素过程中ALT或AST继续上升10ULN者应用核苷类似物过程中ALT持久波动或ALT复升（除外耐药因素）者在各种抗病毒药物足量、正规疗程中，ALT、AST仍异常者暂不适宜应用干扰素及核苷类似物的慢性乙、丙肝炎，肝硬化代偿或失代偿患者，ALT、AST异常者根据病情和患者意愿结合经济状况适当选用,关注肝纤维化,慢性肝病自然病程,AdaptedfromEASLConsensusStatement.JHepatol2003;39(S1):S325,王宝恩肝纤维化研究的几点意见第十六次全国中西医结合肝病学术会议2007.8.17,肝纤维化形成的病理机制,TATIANAKISSELEVA，DAVIDA.BRENNER，ExpBiolMed，233:109122,2008,纤维化细胞的来源,肝星状细胞活化,FriedmanSL.Gastroenterology.2008,肝星状细胞激活的机制,Rockey.D.C.Seminarslivdis,2001,21(3):338,andfromWellsR.,肝纤维化是主动进展的病变过程,肝星状细胞活化的三步级联反应：肝细胞损伤（炎症前期）炎症细胞的旁分泌激活（炎症期）肝星状细胞的自分泌激活（炎症后期）,细胞外基质（ECM）代谢的平衡,ECM合成,ECM分解,胞外基质合成和降解,MatrixMetalloproteinases，MMP：基质金属蛋白酶TissueInhibitorofMetalloproteinases，TIMP金属蛋白酶组织抑制剂,肝纤维化病理基础,肝窦毛细血管化指肝窦的内皮细胞表型发生改变,正常内皮的窗孔数减少或消失,内皮下出现完整的基底膜。,肝窦毛细血管化导致了肝脏微循环障碍,肝脏微循环障碍,病毒感染肝脏后，血小板聚集于肝脏，造成肝脏微循环障碍，减缓病毒清除肝脏微循环的状态与病毒性肝炎的预后相关，肝脏微循环是一个重要却被忽略的影响肝炎转归的因素,UlrichSpengler.JournalofHepatology50(2009)631635,CTL介导的特异性免疫反应中，活化的CTL产生的细胞因子只有通过肝窦内皮孔隙，才能激活肝细胞和肝内NK细胞等非特异性免疫细胞，而肝窦毛细血管化阻止了这一进程。,肝脏微循环障碍与炎症,我国著名肝脏病理学家胡锡琪教授在慢乙肝患者治疗前后2次肝穿刺标本的对比观察，得出结论：慢性肝炎不伴纤维化，炎症易吸收消失；慢性肝炎伴纤维化，炎症难以吸收消失。,胡锡琪乙型肝炎病理.胃肠病学2002，7（5）：295-298,“谁能预防或减轻肝纤维化，谁将能医治大多数慢性肝病。”美国肝病学会创始人HansPopper,乙醇在肝内的氧化代谢,1、酒精代谢产物损伤乙醛的化学性损害氧化还原反应的改变氧应激与脂质过氧化线粒体损害、铁负荷,酒精性脂肪性肝病的发病机制,饮酒可导致妊娠女性和新生儿疾病、癌症、神经精神疾病、心血管疾病、肝硬化、意外损伤和主动损伤等。2004年，全球男性和女性中分别有6.3%和1.1%的死亡与酒精相关，主要由饮酒造成的损伤、癌症、心血管病和肝硬化所致；分别有7.6%和1.4%的疾病负担与酒精相关，其中酒精所致的神经精神疾病的负担远远超过其所致死亡。研究者提出，虽然适量饮酒可降低某些慢性疾病风险，但总的来说，酒精对健康的“净作用”是负面的。2004年，全球3.8%的死亡和4.6%的疾病负担与酒精相关。,Lancet2009，373（9682）：2223,1、胰岛素抵抗（IR）2、游离脂肪酸（FFA）3、氧化应激（OS）和脂质过氧化（LP）4、瘦素抵抗（LR）5、铁超载6、内毒素7、血流动力学改变8、细胞凋亡（Apoptosis）,非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）发病机制研究进展,基础治疗6个月影像学仍无改善的脂肪肝，伴脂肪性肝炎/肝纤维化危险因素者肝酶学持续异常的NAFLD或肝活检证实存在炎症和纤维化（NASH）者隐源性脂肪肝，临床或肝活检提示有慢性肝病症象者快速减肥和/或正规降血脂药物治疗的预防性用药难以坚持长期减肥治疗的患者,脂肪性肝病应用保肝药指征,药物性肝病及保肝抗炎治疗,1687起药物性肝病起因药分类,保肝药药物性肝损伤治疗的应用,治疗原则是首先停用有关药物，如有相应解毒剂争取及时应用重症者进行监护，加强支持治疗、维持水、电解质平衡，促进肝细胞再生，防治已发生或可能发生的并发症在此基础上进行保肝抗炎、退黄及预防肝纤维化治疗保肝治疗药物不可停用太早，应在ALT、AST、GGT均恢复正常后才开始缓慢减量，逐步停药,临床常用的抗炎保肝药物,临床常用的抗炎保肝药物,增加膜的流动性,水林佳新一代水飞蓟类保肝药（水飞蓟宾-磷脂复合物）,水飞蓟类药物发展,水飞蓟素,1960,1970,1980,90年代,水飞蓟宾,水飞蓟宾葡甲胺盐,水飞蓟宾磷脂复合物,水林佳,水林佳的组成,天然菊科植物水飞蓟种子提取有效成份水飞蓟素,经过现代化工艺提取水飞蓟素中最活性成分水飞蓟宾,纯度98%以上.传统经典保肝药物,天然大豆中提取,有效成分磷脂酰胆碱.细胞膜成分,天然保肝药水飞蓟宾,细胞膜成分磷脂,水林佳药理作用,水林佳,清除氧自由基抗脂质过氧化阻止和清除脂肪在肝脏浸润直接或间接抗纤维化作用,保护肝细胞膜维持细胞膜正常流动抑制脂肪沉积促进水飞蓟宾向细胞膜转运增加水飞蓟宾脂溶性提高水飞蓟宾生物利用度,水林佳治疗前后血清纤维化指标变化,（HA-透明质酸、LN层连蛋白、CIVIV型胶原、PIIIP前III型胶原肽）,P0.05,脂肪性肝病的发病机制二次打击学说,正常肝脏,