ALK基因突变和对应靶向药物

间变性淋巴瘤激酶(ALK )突变的形式表达过多，与其他基因形成融合基因，引起突变等。 ALK基因融合突变是非小细胞肺癌(NSCLC )常见驱动基因，在我国非小细胞肺癌中ALK融合突变阳性的比例为5.3%，在非小细胞肺癌、年轻患者(未满60岁)和非吸烟者中发生率高，ALK阳性的非小细胞肺癌被认为是分子亚型，相应的靶向药物是EGFR分子ALK融合基因突变主要见于肺腺癌，一般肺鳞癌患者ALK融合基因突变概率较低，报告1400例肺鳞癌患者ALK融合基因的发生率为1.3%。 考虑到ALK整体的突变频率仅为5%，鳞癌患者也能进行ALK检查。 非小细胞肺癌中的驱动基因突变一般被排斥，或者不允许一山二虎，癌细胞也不需要进行2个驱动突变。 研究表明，亚洲类EGFR、KRAS野生型腺癌患者的ALK阳性率高达30%-42%，因此发现EGFR和KRAS为野生型时，需要测定ALK基因。一、ALK融合突变的检测图1:alk在非小细胞肺癌中的转位形式据报道，目前已发现21种EML4-ALK的融合形式，且ALK可能与TFG、KIF5B、KLC1、PTPN3、STRN等基因融合，因此很难诊断ALK融合突变。 下表列出了ALK融合突变的诊断方法及其特点。表1:ALK基因的检测方法注意临床常用的三种方法为FISH、Ventana IHC和RT-PCR，三种方法FISH灵敏度最低。 因此，如果是由胸腔积液、细针穿刺的细胞学样品制成的蜡块，则不推荐使用FISH，避免假阴性。 采血检测循环肿瘤DNA(ctDNA )，循环肿瘤细胞(CTC )也在发展。 总之，ALK的检查结果模糊时，必须改变检查方法进行验证，任何方法的灵敏度和特异性都不会是100%。二、ALK的靶向药物ALK融合突变阳性患者使用恶唑尼汀获益，恶唑尼汀有ALK、c-MET、ros个靶点。 偶氮胂致ALK阳性非小细胞肺癌的客观缓解率可达60%，无进展生存期8-10个月，显着改善，延长的总生存期。 值得注意的是，喹唑啉尼的赠与政策与其他靶向药物不同，第一年购买4个月赠与8个月，第二年需要购买4个月，一生赠与，共得数十万，价格相对较高，因此使用前必须是ALK突变。图2 :多西他赛伴曲塞，ALK阳性肺癌患者应用替尼效益显着。无论如何，靶向药物有短板是耐药性，使用溶血性药物的患者在1至2年内出现对溶血性药物的耐药性，中枢神经系统的复发进展较为常见。表2:ALK耐性的原因及应对措施喹诺酮耐药后继第二代、第三代ALK抑制剂，最近发现第三代ALK抑制剂罗拉替尼(3922 )耐药后，如果患者有L1198F的耐药，可以重用氯胺酮。 一些二代、三代ALK靶向药物介绍如下。1、艺乐替尼(Alectinib，符号CH5424802 )，高效的维克索替尼10倍多，能抵抗许多ALK激酶区突变，控制脑病灶较好。 日本某临床研究使用的计量为一次300mg，一天两次，46名患者中43名客观缓解(客观缓解率达93.5% )，日本已批准使用该药，美国FDA也已批准该药为克氏疗后耐药患者。 2016年ASCO会议报告的研究表明，艾乐替尼线治疗ALK阳性非小细胞肺癌中的无进展(PFS )明显优于佐替尼线治疗。 康唑替尼的中位PFS为10.2个月，而伊立替尼的中位PFS为20.3个月以上。 与克拉替尼相比，埃雷替尼使病情恶化，显着降低死亡风险。2、seritinib (ceritinib，LDK378 )对C1156Y有良好的活性，该药的最大容量为每天750mg，亚洲人的容量可能不太高，称为600mg。 79例耐地尔佐替尼的ALK阳性非小细胞肺癌应用该药后，ORR为57%。 复盖114名患者的临床表明，色瑞替尼中位PFS为8.6个月。 最常见的副作用是恶心、腹泻、呕吐和无力。 有的患者反映出特拉非尼的副作用非常大，有的人无法忍受，但是如果得到支持的话利益期间可能会变长。3、Brigatinib(AP26113 )、新型ALK和EGFR双重抑制剂可有效抑制ALK的L1196M突变和EGFR的T790M突变。 2016年ASCO会议上发表的研究结果显示，将患者1:1随机分为两组，a组患者每天加用丁二烯类药物90mg，b组患者7天前加用丁二烯类药物90mg，然后加用180mg，两组or各自不同a组有经证实的完全缓解，b组有5例经证实的完全缓解，中位PFS分别为8.8个月/11.1个月。 证明了这个药有很好的利益。4、罗拉替尼(Lorlatinib，PF06463922 )应该是第三代ALK抑制剂，能抑制恶唑替尼耐药的9种突变，具有较强的血脑屏障渗透能力，进脑效果强，特别适合其他ALK耐药的晚期NSCLC患者。 2016年6月5日，辉瑞在ASCO会议上公布了该药I/II期的临床研究数据，入组的54例患者中有41例为ALK阳性，12例为ROS阳性，其中39例为脑转移。 该临床实验最终确定的给药方案为每日1次100mg，患者总应答率为46%，3例完全应答，16例部分应答，中位PFS为11.4个月，并显示出缩小转移性脑肿瘤体积的效果。另外，有X-396、ASP3026等若干药物，其目标和相关数据可参照下图，如有兴趣可追溯相关参考文献读取。图3:ALK的下一代抑制剂特点，最后两个是可克服的抗康唑部位，以及无力部位。三、HSP90抑制剂与ALK抗性联合热休克蛋白(HSP90 )是被称为“分子伴侣”的蛋白质，帮助新合成的蛋白质成为发挥他们特定生物学功能的正确形态。 体外细胞系的研究表明，HSP90抑制剂Ganetespib在ALK阳性细胞系中有活性，而且，无论有无槲寄生处理(见下图)。 突变的EML4-ALK和HSP90需要相互结合。 目前正在进行HSP90抑制剂Ganetespib的临床实验。另一种HSP90抑制剂为AUY922，目前正在进行ALK阳性的NSCLC期临床实验，每周测量70mg/。 疾病控制率为59% (未接受溶血性治疗的控制率为100%，溶血性耐药组为36% )。图4:ALK阳性NSCLC靶向治疗机制四、EGFR和ALK双重突变患者ALK和EGFR基因被认为是排他性的。 因为肿瘤其实不需要制造两个驱动基因。 但是，在后期接受了很多治疗后，对于反复耐药的患者来说。 EGFR和ALK共存的概率也不容忽视。 该部分患者应用EGFR和ALK联合抑制剂较好，比单独使用有较好的控制作用，但联合治疗的副作用较大，需要观察患者的耐心。 目前关于两种靶向药物的联合应用效果、不良反应等方面数据还不足。 当然，该部分患者可以考虑Brigatinib(AP26113 )，该药是ALK和EGFR双靶抑制剂，可以考虑参与入团实验等。 但问题是，该药可以抑制EGFR和ALK守门员的突变(T790M，L1196M )，因此如果从一开始就使用Brigatinib的话，可能是给了最后一张卡。笔者曾见过原发性双突变患者，有EGFR和ALK阳性，该患者的治疗情况也随即跟踪，随后报告如下。五、什么时候停药？即使有了局部的进展，也不是马上停止溶血酶等靶药的理由，也许癌细胞被药物抑制的情况较多。 立即停止靶向药物会导致肿瘤爆发性进展。用恶唑替尼抑制ALK阳性非小细胞肺癌的研究表明，恶唑替尼治疗进展后，继续使用恶唑替尼比停止恶唑替尼患者利益高。 6个月的总生存率为76.3% vs 31.2%，1年的总生存率为64.7% vs 32.9%，操作系统为16.4个月vs 3.9个月。有些患者在使用替尼后肿瘤病灶迅速消失，患者给药停止，随后引起恢复性复发，有些患者使用替尼也无法控制，即具有所谓脱靶效应，其机制不得而知，但确实存在。 这些现象是某些患者血泪的教训，虽无临床资料，但值得警惕。 由于CT未见肿瘤，肿瘤细胞并非完全死亡。 停药是非常慎重的事情，希望很多患者和家属都慎重。六、完美的闭环？罗拉奇尼布(Lorlatinib，PF06463922 )是ALK目标的最后一张王牌。 在恶唑尼汀耐药的所有部位，这个药似乎都可以克服。 到L1198F。 新英格兰医学杂志报道了患者的治疗经过(见下图)。 该患者最初使用氯噻吩，耐药后发现C1156Y，该患者对第二代ALK抑制剂无反应，不得不使用罗拉替尼，后来新出现的L1198F给罗拉替尼带来耐药性，看起来山穷，但L1198F突变图5:L1198F对罗拉替尼的抗性对康唑替尼再次敏感这是一个颇有意思的发现，罗拉替尼这种药也不是最后一张牌，这种药有耐药性，以前放弃的药可能有效。 据说ALK是钻石突变。 但劳拉耐替尼的患者是否都是这样必须慎重。 该逆转说明患者存在C1156Y和L1198F的突变。 在其他突变部位，例如L1196M和L1198F，可能没有这种协同效应。 或者辊的抗青春痘的原因也可能是其他的旁路活化，例如KRAS和EGFR等，具体可以根据基因检查结果进行慎重的分析处理，但是在现在的测序技术中，采集ctDNA检查ALK的这些激酶变异有可能始终为阴性ArmsPCR等检测方法尚无合适的产品，只好暂时取抗药性后的新组织样品进行二代测序检测。本文是“癌度”的原创文章，转载需要注明授权和作者和来源。关注我们：搜寻微信号公众号码“癌度”，不仅能为你提供最规范的信息，还能帮助你找到同一个病友。 在这里，大家交流第一手资料，互相鼓励，和癌症一起跳舞！参考文献：1、冯勤杨欣林冬梅诊断ALK阳性非小细胞肺癌，中国肺癌杂志2 0 1 5年2月第1卷第2期。2、蒋涛周彩存，中国肺癌杂志2015年2月第1卷第8卷第2期爱丽丝t，jclincool.2013mar10。 31(8): 1105-11114、Clin Cancer Res. 2014