皮肌炎与多发性肌炎.ppt

皮肌炎与多发性肌炎福建医科大学附属二院免疫内科肖进益,皮肌炎（dermatomyositis,DM）和多发性肌炎（Polymyositis,PM）属于一种自身免疫疾病。皮肌炎（DM）是指主要累及横纹肌弥漫性非化脓性炎性肌病，伴有多样皮肤损害，也可累及各种内脏，表现为对称性近端肢带肌（Linbgirdles），颈和咽部肌无力和萎缩，严重者累及心肌、呼吸肌，导致死亡。多发性肌炎（PM）指有本病表现而无皮肤损害者，作为系统性疾病，可伴发恶性肿瘤和其它结缔组织疾病（CTD）。,流行病学1863年，德国医生Wagner报告首例多发性肌炎，1891年unverricht报道皮肌炎，至本世纪30年代开始风湿病流行病学研究，关于PM/DM：1、发病率尚不清楚，我国并不少见，有研究表明，美国5/百万人左右，日本6/百万人，黑人比白人发病率高，成人发病率男：女=1：2，尚无地区性差异报道。2、发病年龄：可见于任何年龄，呈双峰型：1014岁至50岁左右二大峰，伴恶性肿瘤者约5060岁左右，伴其它CTD者平均35岁。3、发病季节：成人1-2月多见，儿童2-4月较多。,病因和发病机制本病病因不明，可能与下列因素有关：1、免疫学异常：PM/DM是一种自身免疫病，常与其它结缔组织病（CTD）伴发，有多种自身抗体存在于患者血清中：抗核抗体、抗Jo-1抗体、抗PL-7抗体、抗PL-12抗体、抗Mi-2抗体、抗PM-Scl抗体。细胞免疫异常：炎性细胞浸润，MHC-I、II类分子表达。体液免疫异常：多克隆高球蛋白血症，免疫球蛋白增多，补体下降，免疫复合物增加。,相关免疫因子表达及分泌：细胞因子的表达：IL-1、IL-6、TNF-、TGF-等。粘附分子的表达：ICAM-1等。协同刺激因子：CD40分子等。抗凋亡分子表达：hILP、FLIP、Bcl-2。激素及免疫抑制剂治疗有效。,2、遗传学异常：HLA-B8及HLA-DR3表型多见，尤其白人。黑人：HLA-B7，HLA-DRW6，包涵体肌炎：HLA-DR1、HLA-DR3。3、感染学说：感染因子在激发和维持一些风湿病慢性病程中作用日益受重视。论据:患者有感染存在证据(如血中检出抗病毒抗体)；抗感染治疗病情改善。病毒感染:腮腺炎病毒、腺病毒、柯萨奇病毒、人类缺陷病毒、微小病毒。细菌感染：结核菌、葡萄球菌、沙门菌、链球菌。其它：弓形体，血吸虫、旋毛虫等。,4、恶性肿瘤学说：PM/DM常伴发恶性肿瘤，肿瘤治疗后，一些患者病情改善。5、其它：药物（青霉胺、激素、秋水仙碱、抗疟药、西咪替丁、硫唑嘌呤、磺胺类、13-顺维甲酸等），内分泌代谢异常（如低血钾）。,临床表现各种症状差异大，开始感乏力、倦怠、体重下降,以后渐出现各系统症状，多缓慢起病，少数呈急性发作，多因日晒、过劳、感染等诱发。一、肌肉：本病通常累及横纹肌，有时可累及平滑肌和心肌，任何部位肌肉均可累及，肢带肌、四肢近端及颈部肌肉先累及。,1、肢带肌（肩胛带肌、骨盆带肌和四肢近端肌肉）和颈前肌对称性肌无力，约半数可伴肌痛及/或肌肉压痛。肌无力与肌痛常同时发生，其次可单独发生。表现为行走、起立、上、下梯、梳头、穿衣、抬头困难，多重肌肉累及可卧床不起。肌无力是衡量病情、观察疗效主要指标。,肌无力分级,2、严重者累及吞咽肌、呼吸肌、心肌：吞咽障碍、呛咳、构音障碍、食道返流，呼吸困难及心脏功能改变。3、眼轮匝肌及面肌受累较罕见。4、肌萎缩：早期肌肉呈非凹陷性肿胀，晚期肌萎缩、纤维化、肌肉变硬。,二、皮肤：皮肤损害程度与肌肉病变程度常不平行。皮肤损害出现的早晚亦不同，可先期发生(5055%)，同时发生(25%)，后期发生(15%)。约7%始终无肌炎表现，叫“无肌炎性皮肌炎”。皮损差异大，类型可转化。特征性皮损主要有：1、眶周为中心的水肿性紫红色斑（Heliotroperash）。约占60-80%，渐扩展至前额、颊部、耳前、颈前上胸部“V”字区、颈后肩背部“披肩样分布”。2、高雪征（Gottronssign）。占60-80%。,3、甲根皱襞处毛细血管扩张性红斑或瘀点（46%）。4、“机械师手”：双手外侧掌面皮肤角化、裂开、粗糙，伴脱屑。尤见于抗Jo-1抗体综合征患者。5、异色病样改变：多发性角化性小丘疹伴毛细血管扩张、色素沉着或脱失。6、恶性红斑：全身弥漫性肿胀红斑，提示合并恶性肿瘤。7、其它：光过敏，雷诺氏现象，皮下钙质沉着，少数有剧痒，皮肤硬化，风团，结节和慢性溃疡。,三、关节症状：约占20-60%，伴发其它CTD时更易出现，多为非侵蚀性非对称性多小关节炎。个别可首发，多症状轻，呈一过性。四、肺部改变（5-30%）：各年龄组均可见到，多见于20-40岁女性，表现为肺间质病变、肺动脉高压、胸膜炎、吸入性肺炎、肺部恶性肿瘤等。,4%肺部病变先于皮肤和肌肉表现出现。肺间质病变最常见，约占肺部病变的40%,另有人报道达8%-65%。Jo-1抗体阳性者可达60%。肺间质病变类型：*弥漫性肺泡损害（DAD）*普通间质性肺炎（UIP）*非特异性间质性肺炎(NSIP)*闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎(BOOP),临床表现为干咳、进行性呼吸困难、急、慢性呼衰，甚至ARDS。听诊双肺可闻及捻发音或Velcro啰音。呼吸困难：肺内因素：肺泡炎、肺间质病变、吸入性肺炎、MTX副作用。肺外因素：呼吸肌无力、心衰、严重心律失常等。无肺部症状的肺部受累：放射学检查，肺功能检查时发现，与特发性肺间质纤维化表现无异。最严重的并发症是急进型肺泡炎：可致ARDS，有时由于肺部表现突出，常忽略肌肉症状。,X线：急性期：毛玻璃样、颗粒状、结节状及网状阴影。慢性期：蜂窝状或轮状阴影。高清晰度薄层CT对肺间质病变有肯定诊断价值（HRCT）。肺功能检查提示限制性和/或弥散功能下降。肺活检一般BOOP治疗效果较好，UIP、DAD治疗效果差。合并肺间质病变者，死亡率在30%以上。,五、消化道病变：占10-30%，食道上、下段（尤其是上段横纹肌）、环咽肌、舌肌。食道吞钡透视可见梨状窝钡剂滞留。儿童型DM可有胃肠道炎症、出血、溃疡而致死。,六、心血管：1、多见，但因较轻微，很少有临床症状而不被重视，有报道达20%。2、心肌可有类似横纹肌病变组织学改变，表现为心肌炎、充血性心衰、心律失常等。3、测定CPK-MB可提示心肌受累，特异性存在争论，持续升高说明有可能存在进行性心肌炎，有报道认为CPK-MB大于CPK活性的3%以上，即应考虑心肌受累，也有人认为不一定有关，可能与受损肌肉再生肌原纤维所产生。4、伴有血管炎者，可发生冠状动脉事件。5、是影响预后因素之一。,七、其它：肾脏受累少见，严重者可有肌红蛋白尿，急性肾功能衰竭，为暴发型。偶见周围神经病变，儿童型DM/PM可有视网膜出血、皮下钙质沉着，妊娠妇女可诱发或加重该病，早产、流产、新生儿死亡率增多。,实验室检查一、血清肌酶谱测定：1、肌酸激酶（CK）、谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶（ALT）、醛缩酶（ALD）、乳酸脱氢酶（LDH）、碳酸酐酶III等升高，尤以CK最敏感，其次分别为ALD、AST、ALT、LDH等。2、ALD（醛缩酶）对诊断一些CK正常病例有一定帮助。3、LDH恢复最慢，特异性较差。,引起肌酶升高其它因素：剧烈运动，癫痫发作低氧心肌梗塞肌营养不良甲减肿瘤药物,常见药物：胺碘酮、氯喹、氯丙嗪、激素（尤其去炎松、倍他米松、地塞米松等）、青霉胺、秋水仙碱、硫唑嘌呤、环孢素A、降脂药、普鲁卡因酰胺、肼苯达嗪、左旋多巴。对肌肉纤维、肌膜、神经肌肉接头等同时或不同时、不定部位累及。另外约5%病人CK一直正常。,原因：血清中存在CK抑制物；晚期病例；较轻病例；伴发肿瘤；,CK：较敏感反映肌肉受损程度，多数情况下与病情变化一致，活动期明显升高，尤以CK-MM明显，治疗后肌酶下降，可反映治疗情况，但并非PM/DM所特有。二、24小时尿肌酸:尿肌酸排泄增加4mg/kg/日，特异性差。,三、血清自身抗体：1、肌炎特异性自身抗体（myositis-specificautoantibodies,MSAs）抗氨基酰tRNA合成酶（aminoacyl-tRNAsyhthetaseARS）抗体。包括针对组氨酸（Jo-1）、苏氨酸、丙氨酸等氨酰基合成酶抗体10余种。,抗Jo-1抗体：占所有抗合成酶抗体的80%，最具临床意义，在PM/DM病人中检出率20-30%，较其它抗合成酶抗体检出率高3-4倍，研究和开展此项检查意义较大。临床意义：抗Jo-1抗体阳性，肺间质病变及多关节炎症状突出，而肌无力或肌痛症状较轻，较小出现吞咽困难（国外Douglas报道）。,抗Jo-1抗体综合征：肌炎、肺间质病变、关节炎、雷诺氏现象，机械师手，伴抗Jo-1抗体阳性者。其它：抗PL-12抗体（3%）；抗PL-7抗体(4%)。抗信号识别颗粒（SRP）抗体：检出率仅4%，但对PM有特异性，激素治疗不佳，五年生存率仅25%。抗Mi-2抗体：（4-14%），多见于DM，PM少见，疗效好。,2、肌炎相关性抗体：抗核抗体（15-60%阳性）。抗DNA错配修复酶抗体（如抗PMS1抗体）。表2肌炎中出现的自身抗体,3、尚有：抗肌肉成分抗体（肌红、肌球、肌钙蛋白抗体）。伴干燥综合征或SLE时抗Ro抗体、抗La抗体可阳性，伴硬皮病则抗PM-scl抗体可阳性。四、肌电图改变：一般应同时检测上肢和下肢共3块肌肉（肌肉病变程度不同）有时需加做椎旁肌肉。肌电图呈现肌原性改变，40%有以下典型三相改变，10-15%完全正常。插入性激惹增多，肌肉纤颤,高尖的阳性波；自发的、奇怪的高频放射波；低平而短促的多相运动单位。晚期病例可有混合性改变(肌原性+神经源性)。,五、病理组织学检查：（一）肌肉活检：取材：病变肢体近端肌肉三角肌、股四头肌等；有压痛及中等无力肌肉,必要时多部位取材。病理变化：炎性细胞浸润间质及血管周围是本病特征性表现。以淋巴细胞浸润为主，其它有组织细胞、浆细胞等。肌纤维变性、坏死、被吞噬、再生及结缔组织增生，束周萎缩，少数有血管炎表现。免疫病理检查：PM中可见CD8T细胞，提示细胞免疫在PM中可能起主要作用。DM中浸润细胞主要在血管周围，多为B细胞及CD4T细胞，提示体液免疫在DM中似乎更为主要。,（二）皮肤活检：暗紫红色水肿斑：表皮萎缩，基底细胞液化、变性，真皮浅层少量淋巴细胞浸润。Gottronssign：表皮过度角化，棘层细胞厚和乳头瘤样增殖。皮肤异色样病变：表皮明显萎缩，钉突消失，基底细胞液化变性，真皮浅层有少量淋巴细胞浸润，有大量色素颗粒，血管明显扩张、增生,伴水肿和粘蛋白沉积。,六、MRI：认为能反映肌肉炎症部位、面积和炎性程度，可作为肌炎疗效判断指标之一。七、其它：末梢血象可正常或轻度贫血，白细胞增高，可有嗜酸粒细胞增多，有血沉加快，白/球蛋白比值下降，Ig增高，CIC（+），C3、C4下降，少数有肌红蛋白尿。,诊断标准诊断标准较多，如Bohan和Peter提出的多发性肌炎和皮肌炎的诊断标准，1982年Maddin等提出诊断标准，WHO诊断标准，日本厚生省（1976年）诊断标准等，比较简明的、多数风湿病学者采纳的仍是Bohan和Peter提出的多发性肌炎和皮肌炎的诊断标准。,一、Bohan和Peter1975年提出诊断标准。Bohan和Peter提出的多发性肌炎和皮肌炎的诊断标准,1、在数周至数月内，对称性肢带肌和颈屈肌进行性无力，可有咽下困难或呼吸肌受累。2、骨骼肌组织检查显示，I型和II型肌肉纤维坏死、吞噬、再生伴嗜碱变性，肌肉膜细胞核变大，核仁明显，肌束膜萎缩，纤维大小不一，伴炎性渗出。3、血清骨骼肌肌酶升高，如肌酸磷酸激酶、醛缩酶、谷草转氨酶、谷丙转氨酶和乳酸脱氢酶。4、肌电图有三联征改变：即时限短、低波幅多相运动电位；纤颤电位，正锐波；插入性激惹和奇异的高频放电。5、特征性皮肤改变包括：淡紫色眼睑皮疹伴眶周水肿；Gottron氏征：手背特别是掌指关节及近端指间关节背面的鳞屑状红色皮疹，皮疹也可累及双侧膝、肘、踝，面部、颈部和躯干上部判定标准：多发性肌炎：确诊：符合所有14条标准；拟诊：符合所有14条中的3条标准；可疑：符合所有14条中的任何2条标准。皮肌炎：确诊：符合第5条及14条中的任何3条标准；拟诊：符合第5条及14条中的任何2条标准；可疑：符合第5条及14条中的任何1条标准。引自NEng1JMed292:344,1975,二、1982年Maddin等提出诊断标准：1、肢带肌（肩胛带肌、骨盆带肌以及四肢近端肌肉）和颈前屈肌呈对称性软弱无力，有时尚伴吞咽困难或呼吸肌无力。2、肌肉活检显示病变的横纹肌纤维变性、坏死、被吞噬、再生以及单个核细胞的浸润等。3、血清肌酶谱（如CK、AST、LDH、ALD等）增高。4、肌电图有肌原性损害。,5、皮肤特征性皮疹，包括上眼睑紫红色斑和眶周为中心的水肿性紫红色斑；掌指关节和指关节伸面的Gottron丘疹；甲根皱襞毛细血管扩张性斑；肘膝关节伸面，上胸“V”字区鳞屑性红斑皮疹和面部皮肤异色病样改变。判定标准：确诊DM：符合前3-4项标准以及第5项标准；确诊PM:符合前4项，但无第5项标准；可能为PM：符合前4项中3项，但无第5项标准；可能为DM：符合前4项中2项标准以及第5项标准；,分类目前比较接受的方法有：1、Boham和Peter于1975年提出分类法：原发性特发性多发性肌炎；原发性特发性皮肌炎；合并恶性肿瘤的PM/DM；与血管炎有关的儿童型PM/DM；合并其它胶原病的PM/DM(重叠综合征)。1982年Witaker提出在五类基础上再分2类：包涵体肌炎和其它类型炎性肌病（肌炎伴嗜酸性细胞增多症、骨化性肌炎、局限性肌炎、结节性肌炎、肉芽肿性肌炎）,2、Baker和Engel1986年分类法：成人PM；成人DM；儿童和青年（青少年）DM；皮肌炎合并其它结缔组织病（重叠综合征）；多发性肌炎合并其它结缔组织病；皮肌炎合并恶性肿瘤；多发性肌炎合并恶性肿瘤。1991年Euwer提出“无肌病性皮肌炎(ADM)”。无肌病性皮肌炎：皮疹为主，无明显肌肉症状，但肌活检有病变，发热及食道受累较皮肌炎多见。,PM/DM合并恶性肿瘤：多见于50-60岁左右老年人，发病率报道差异大，占5-8%，有达60%，多见于肺、卵巢、乳腺及胃，也可合并淋巴瘤、肉瘤、白血病等，新加坡报道远东地区成人DM最常见恶性肿瘤为鼻咽癌。肿瘤可先于、同时或其后1-2年甚至更长时间发生，是致死原因之一，对有恶性红斑及治疗效果差的患者应高度怀疑，40岁以上PM/DM患者应仔细检查及密切随访。,高危因素：40岁；有恶性红斑；疗效不佳；肌炎严重而CPK正常；血沉持续加快伴贫血和低蛋白血症；IgM由高变低。儿童型PM/DM：20%成人PM/DM起于儿童时期，10岁以下男女发病率均等，小儿DM比PM多见，很少有肺间质病变和恶性肿瘤，40%有皮下钙质沉着，多有血管炎、脂肪代谢障碍。可致残，大多数对激素反应良好，约10%死于胃肠道穿孔或肺部感染。,包涵体肌炎（Inclusionbodymyositis）：一种特发性慢性炎症性肌炎，未归类，有认为与病毒感染有关。多见于中老年人，起病隐袭，病程长，近、远端肌肉均可累及，不伴皮疹。肌酶谱可正常或轻度升高。肌电图示：肌原性和/或神经源性损害。确诊靠病理学检查，LM下：肌细胞浆和/或核内见嗜碱性包涵体及镶边空泡纤维。EM下：肌纤维内有丝状包涵体。,鉴别诊断本病可诊于风湿科，神经内科，心血管呼吸内科、儿科，皮肤科。一、肌无力：1、神经源性肌病：运动神经元疾病:肌无力远端向近端发展，无肌痛。多伴肌颤、球麻痹、锥体束征。肌电图示神经源性改变。重症肌无力：全身弥漫性肌无力，随活动增加而加剧，休息后可缓解。肌酶谱正常，肌活检无PM/DM改变。必要时新期的明或腾喜龙试验。血清抗乙酰胆碱受体抗体阳性。进行性肌营养不良症：遗传性疾病，有家族史。多为眼肌、下肢肌无力，伴假性肌肥大。颈肌及咽肌很少受累。无肌痛或压痛。肌活检可助鉴别。,2、风湿性多肌痛：多见于老年人，大于50岁以上，肌无力相似，可有肌痛，但肌酶、肌电图、肌活检均正常。血沉多大于50mm/h。3、感染性肌病：格林-巴利综合征、破伤风、弓形体病等。4、内分泌代谢性肌病：甲亢、甲减、糖尿病、Addisonsdisease、低血钾等。5、遗传性肌病：糖原累积症、脂肪代谢紊乱（脂质沉积症）线粒体肌病、肌腺苷酸脱氢酶缺乏。6、药物性肌病：糖皮质激素、青霉胺、秋水仙碱、硫唑嘌呤、抗疟药等。近端肌无力，可有肌痛。肌酶多正常，停药后症状渐恢复。7、中毒性肌病：乙醇（酒精）、可卡因、一氧化碳等。,二、皮肤症状：1、SLE、硬皮病、MCTD等结缔组织病：应注意二者伴发。2、过敏症及其它皮肤病（如日光性皮炎、脂溢性皮炎、淀粉样变）3、结节病：上胸部“V”字区皮损伴肺间质病变时应鉴别。,治疗一、治疗中注意问题：早治疗易复发，即使在治疗过程中与其它CTD伴发的肌炎治疗反应好，较少复发DM疗效较好，PM疗效较差，包涵体肌炎疗效差病人的依从性及教育治疗方案的确定,二、治疗措施（一）糖皮质激素：治疗炎性肌病疗效可靠，目前仍是首选治疗成人开始剂量：强的松1-2mg/kg/日（60-120mg/日）儿童：1.52.5mg/kg/日或等效剂量的其它糖皮质激素（含氟激素除外）轻者早晨一次口服，重者最好分3次口服，一旦病情控制再改为一次口服。以肌酶，肌力改善情况作为疗效指标。肌酶：一般肌酶比肌力改善早1个月（对肌酶正常病人例外）,例外：“细胞膜”渗漏（Leakycellmembranes）即肌力已恢复正常，CK水平仍较高。肌力:肌力改善是另一个监测指标,但应注意：慢性或重症病人因肌萎缩或纤维化，肌力已难于恢复正常，不应单根据肌力来判断病情，而盲目增加药物剂量。治疗过程中若肌力突然下降，应考虑是复发或控制不佳，但也需注意治疗药物如激素诱导性肌病。对于皮肌炎病人，由于皮肤病变与肌力改变不平行，如皮疹加重，而肌力稳定，应针对皮疹单独用药。,病情控制时间：一般快者需1-4周，慢者需3-6个月，一般2-3个月，病情控制后可开始减量，起初每1-2周减5mg，减量至30mg时，每1-2周减2.5mg，减至15mg时，每2-4周减1.25mg。疾病复发：须重新加大剂量控制，一般是增加复发前剂量的50%。原则:早期大剂量,减药要慢，维持时间长，严防副作用。高度个性化（因人而异）,疗程：不少于2年，有认为1/3病人可停药（中日友好医院吴东海认为）多数需长期用药（小剂量维持）第1年死亡率最高（感染引起）第2-6年其次（肺间质病变）肿瘤为第3死亡原因(皮肌炎大于肌炎)5年以后病情多趋于稳定（3年不复发则以后复发可能性不大，如5年不复发，则基本可认为治愈）5年以后死亡者，因多见于60岁以上老年人，常是心血管事件引起，与普通人群死亡率相近。,冲击疗法：对急性发作、重症或伴有危及生命的并发症，如严重吞咽困难、心肌、呼吸肌受累或急性肺泡炎病人，可采用甲基强的松龙冲击疗法。甲基强的松龙800-1000mg/日静脉滴注连用3天一疗程，再改为强的松60mg/日，口服，维持治疗2-4周，以后减量程序同口服。必要时可重复冲击。冲击疗法的临床应用价值尚待足够证据证明。（疗效与副作用关系）,激素副作用防治：感染；消化道溃疡、出血；高血压；脂代谢异常；电解质紊乱；骨质疏松或骨折、骨坏死等。,（二）免疫抑制剂适应症：激素治疗6W以上无效病例初期有效，但以后未再改善的病例副作用大的病例激素减药后易复发病例解放军总医院施桂英认为对严重病例或有严重并发症者，早期即应用激素及免疫抑制剂联合治疗，可增加疗效，减少复发，减少激素用量，从而减少副作用的发生。常用：氨甲喋呤（MTX）、硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢素A。,1、氨甲嘌呤：机理：二氢叶酸还原酶拮抗剂，抑制核酸合成发挥细胞毒作用；抑制淋巴细胞增殖，抗炎作用。用法：10-15mg/周，最大剂量50mg/周，（小儿0.41mg/kg）可口服、肌注、静脉注射（小儿一般不肌注），4-8w起效，病情稳定后，据病情渐次减量，小剂量维持数周至1年以上，过早停药易复发。提倡早期应