20130723FDD培训.ppt

、2013年7月23日，复方丹参滴丸的基础产品知识、目录、一、冠心病和治疗二、复方丹参滴丸的基础知识三、复方丹参滴丸FDA和多目标心脏保护四、复方丹参滴丸与竞争品比较五、复方丹参滴丸的糖尿病血管并发症的防治六、复方丹参滴丸的抗血小板、心肌缺血再灌注、血管内皮心脏是人体的重要器官，其作用像一个不停工作的泵，每次心脏收缩，都会通过大动脉把输送氧和营养物质的血流送到全身，为各组织的细胞代谢提供必要的东西。 如何获得心脏自身的氧气和营养？ 主动脉根部有两条动脉，负责心脏本身的血液循环，称为冠状动脉。 由于脂质代谢不正常，血液中的脂质原本沉积在光滑的动脉内膜上，动脉内膜堆积成白斑，称为动脉粥样硬化病变。 什么是冠心病？冠心病又称为缺血性心脏病，包括冠状动脉粥样硬化性心脏病和冠状动脉痉挛性心脏病两种。 (1)冠状动脉粥样硬化性心脏病是指冠状动脉内膜下的血脂沉着、形成斑块、血管腔变细、变窄、完全闭塞，引起供应区心肌缺血、缺氧的心脏病。 (2)冠状动脉痉挛性心脏病是指冠状动脉痉挛性收缩、血管腔变细、供应地区心肌缺血冠心病的病因的发病机制，病因：迄今为止还不完全清楚，但被认为是高血压、高脂血症、高粘血症、糖尿病内分泌功能的降低和年龄大。 发病机制：复杂、综合的漫长过程。 冠心病易患因素，年龄：中老年人(40岁)性别：多见于男性，男性：女性2-51遗传：体重：肥胖者容易患高脂血症：正相关高血压：比血压正常人高2-3倍的吸烟：危险性仅次于高脂血症和高血压， 冠心病分类世界卫生组织对冠心病进行分类： (1)原发性心脏骤停(2)心肌梗塞(4)缺血性心脏心力衰竭(5)心律不齐，冠心病的临床表现，胸闷、胸痛(胸骨后压痛)突然剧烈疼痛，脸色苍白，四肢痉挛冷，出汗，脉心律失常(早搏)，猝死，冠心病检查，12导联心电图24小时动态心电图心脏超声(彩色多普勒)平板运动试验，两阶段试验胸部x射线放射性核素扫描(心脏EBT，PET )冠状动脉造影3354过去的“金指标”冠状动脉血管内超声波冠状动脉造影3354新的“金指标”心肌梗塞心绞痛分级，cassI :日常活动不诱发心绞痛cassii :日常活动轻度限制cassiii :日常活动明显限制cassiv :轻微活动和休息时出现心绞痛，冠心病治疗，目标：慢性稳定性心绞痛药物治疗的目的是预防心肌梗塞和猝死，改善生活质量冠心病的现代治疗、药物改善心肌缺血减少心肌氧气消耗治疗冠状动脉抗血小板聚集的风险因素：高血压、血脂异常、糖尿病或糖代谢异常等介入治疗冠状动脉搭桥术干细胞、基因治疗改善生活方式禁烟、减肥、运动、饮食、劳动流失结合等创新的专业意识负责， 冠心病二级预防的两种ABCDE A-血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI )、阿司匹林(Aspirin)B-阻断剂(-blocker )和血压控制(Blood-pressure)C-禁烟(Cigarette-quitting 和降胆固醇d-diet和糖尿病控制e -运动(Exercise )和教育(Education )，创新专业意识，第三ABCDE，预防冠心病不能忍受者b (APS )减轻体重18.524.9之间的c (AAMK )活血化瘀类中药，降血脂、降低血液粘度、改善微循环、抗氧化d (AMK )主要是饮水、b类维生素、抗氧化剂、动脉粥状硬化发现抑郁预防、易怒、紧张等是冠心病发作的重要因素的情绪变化在高血压、冠心病发病中起着非常重要的作用，具有创新的专业意识，治疗慢性稳定性心绞痛的药物分类、阿司匹林/氯吡格雷受体抑制剂治疗血管紧张素转换酶抑制剂，改善症状，受体抑制剂硝酸酯类药物钙拮抗剂，中华心血管病杂志2007，35 (3) :93-206，改善预后，改善创新专业意识改善预后的药物治疗建议是I类阿司匹林过敏、有不耐阿司匹林病史)阿司匹林(证据水平a )所有冠心病稳定性心绞痛患者均接受他汀类药物治疗，LDL-C的目标值2% )加强他汀类药物治疗，LDL-C的目标值为2.07 mmol/l (80 mm b类：糖尿病和代谢综合征合并低HDL-C和高甘油三酯血症的患者接受贝类和烟酸类药物治疗(证据水平b )，中华心血管病杂志2007，35 (3) :93-206，具有创新的专业意识，减轻症状，改善缺血的药物治疗建议心绞痛长期缓解心绞痛症状，不能控制症状，添加长期的钙拮抗剂，或者使用长期的硝酸酯药，短期的硝酸甘油，受体阻断剂，证据的强度：b，a，b，b， 令人无法忍受的是，钙拮抗剂长期的硝酸酯尼科耳，中华心血管病杂志2007年3月第35卷第三期，复方丹参滴丸基础知识，20，复方丹参滴丸说明书介绍，成分：丹参、三七，冰片性状：本产品为茶色胶卷滴丸，除包衣外呈黄色的香功能主治医生：活血化郁，理气止痛。 用于气滞血郁胸痛、胸闷、胸前疼痛的冠心病心绞痛见上述症状者。 使用量：口服或舌下服用。 一次10丸，一天三次，四周听医生的指示。 规格：每圆重量储藏27毫克：贴纸(1030C )。 副作用：少见胃肠不适。 禁忌：还不清楚。 注意事项：孕妇要慎重使用。复方丹参滴丸的心脏保护作用靶点、血管保护、血流学改善、多靶点心脏保护作用的现代中药，复方丹参滴丸的发展历史，1994年复方丹参滴丸作为冠心病、心绞痛药物上市，1996年8月20日， 1996年获得中药保护品种证明书，于1997年被国家科学委员会规定为九五重点难关课题的1997年被全国中医医院列为必要的中医药，复方丹参滴丸是第一次加入美国FDA-ind(56956 ) 1998年12月列入“九五”国家级科技成果重点推进计划项目1999年列入国家973基础研究项目的2001年指纹图像应用示范研究成为国家“十五”的难题， 国家973计划项目2003年复方丹参滴丸丹参提取物的质量标准研究于2010年完成了美国FDA期临床研究，成为国家十五重大科技难关项目26个国家作为药品销售的国际产品，实现了中医药的历史突破加拿大作为具有治疗作用的传统药在美国、日本、欧盟和其他30多个国家作为食品补充剂销售。 复方丹参滴丸在国内、国际市场、2009年国际市场的总销售额超过2千6百万美元，为毫无疑问的安全性数据奠定了实践基础，2009年国内市场的总销售额超过2亿美元，复方丹参滴丸的急性毒性研究为小鼠的临床最大量(16.8g/kg ) 相当于复方丹参滴丸或皮下注射350倍人临床最大量(8.4g/kg )复方丹参滴丸，观察7天无异常。 复方丹参滴丸的口服LD50 (半数致死量)大于16.8g/kg，皮下注射LD50大于8.4g/kg。 沃尔沃是常用中药，使用了1000多年的历史的1995年德国药申局将沃尔沃列入德国常用植物药的范围，根据食欲不振、消化不良、胃肠痉挛性疼痛、胃肠膨胀性比利时法律明确规定香樟树在食品上上市， 作为民间传统药的植物制品，使用芬兰等冰片制剂作为OTC药治疗冠心病心绞痛的国内约60种中药冰片、冰片概况、冰片口服给药、经肠粘膜吸收迅速，给药5分钟后通过血液脑屏障，肾脏排泄迅速。 单次静脉给药，分布半衰期为2.8分钟，进入人体后即刻消除分布于器官和组织的半衰期为5.3小时，24小时后肝肾积累量仅占总测量的12%和9.6%，肝肾积累中毒的可能性较小。 冰片药代动力学研究，复方丹参滴丸中冰片含量：1mg/丸，30mg/日药典，冰片常用量： 150-300mg/日国内市场冰片中成药冰片含量的比较结语：复方丹参滴丸中冰片含量明显低于常用方法，以此处方发挥“引经”作用，常服复方丹参滴丸中有效成分经纯化提取，保证药品效率分散均匀，洗脱速率快，效果快。 直接黏膜可迅速吸血，无肝初效，生物利用度大幅提高，无胃黏膜刺激，口服复方丹参片效果慢，药效低，克服胃黏膜刺激引起胃部不适等弊病。 全过程，通过多样性指纹图谱技术保证药品质量，质量控制工艺，复方丹参滴丸美国FDAII期临床试验结果报告fapapaseiclinicaltrialsresults，33，34，内容纲要， 运动平板试验中复方丹参滴丸FDAII期临床试验结果介绍复方丹参滴丸对冠心病心绞痛的meta分析，运动平板试验(exercisetreadmilltest )、1932年黄金锤(Goldhammer )等提出了心电图运动试验的概念。 原理是平板运动试验通过增强心肌耗氧量来刺激心肌的最大或接近最大血液供应。 诱发冠状动脉供血的相对或绝对不足。 心电图显示ST段水平型或下斜型的低电压和t波异常。心电图运动试验适应证，类：有心绞痛症状疑似冠心病，可运动，安静心电图无明显异常患者。 确定稳定性冠心病患者，心绞痛症状明显变化者。 a类：血管重建治疗后症状明显复发者。 中国慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南2007、运动平板试验方法，一般根据Bruce方案进行次极量运动试验，用示波器连续监测心电图和血压变化运动能力，按代谢当量(METs )自动逐步调整时间， 达到最大目标心率或出现症状或缺血变化前应终止的AHA/ACC:运动试验评价了专家对心血管疾病诊断价值的共识2002、试验设计、多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照应用复方丹参滴丸治疗慢性稳定型心绞痛的有效性和安全性。 研究进程经伦理委员会批准并提交FDA。 最初患者于2008年4月登记，最后患者随访于2009年12月22日结束。 本研究由美国首席质量官实施，在全美15个医学中心注册患者。 38、大纲、目的入选标准排除标准临床工艺有效性数据的安全性数据统计过程研究结果，39、40、目的评价复方丹参滴丸治疗慢性稳定型心绞痛的安全性和有效性。 41、入选标准，患者年龄18-80岁。 为了能怀孕的女性，怀孕试验应该是阴性的，不是哺乳中，而是以研究人员认可的方式接受避孕，同意通过研究来维持避孕措施。 有冠状动脉疾病的证据，通过明确的心肌梗塞史(入选前至少3个月)、非侵袭性或侵袭性血管造影确认了有意义的冠状动脉疾病。 有过支持慢性心绞痛诊断的症状和对运动有异常反应(心绞痛和心电图变化)的历史。 42、入选标准，轻度心绞痛患者(CCSII或级)。 运动耐量试验(标准布鲁克方案)中总运动时间(TED )为3分钟至7分钟，随机前7天与随机组当天2次筛选试验的TED差在15%以下。 入选后，以往使用的慢性硝酸酯类药物(如长期硝酸甘油)、倍数他受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、华法林或其他口服抗凝剂的用量可逐渐减少或中止。 患者必须了解所有的研究方案和制约，希望并遵循，理解语言评分法和日记卡。 患者必须自发地在知情同意书上签名。 43、运动平板试验禁忌症。 任何诱导ST段运动前下降1mm以上，能干扰左束支阻滞、地高辛、左心室肥厚及WPW综合征和其他运动平板心电图模式的患者。 临床意义的心律失常，I度以上的房室阻滞。 合并其他有临床意义的疾病，需要服用肝肾功能衰竭、肺动脉高压、慢性病、脑出血史、癫痫发作。 排除标准，44，充血性心力衰竭病史，不安心绞痛，重症心瓣膜病，重度高血压，重度贫血，动脉解离，急性心肌炎和心包炎，血栓静脉炎，肺栓塞，或3个月的心梗塞病史。 出血的素质，或者使用华法林。 心脏起搏器移植者。 在签署知情同意书之前的2周内服用了阿司匹林和他汀类药物。 怀孕或哺乳者。 排除标准45，服用中的慢性硝酸酯(如长期硝酸甘油)的治疗不能中止，只能使用短期硝酸甘油或阻断剂或钙阻断剂。 临床试验/实验性药物被选入本研究的90天内，参加其他临床试验或服用其他研究性药物的研究者认为不能完全符合所有的研究要求。 最近两年内发生了酒精依赖症和药物依赖症。 病人是研究者的亲属。 排除标准46、入选患者随机分为3组，分别服用安慰剂组、低剂量组和高剂量组(0、125或187.5mg，每日2次(每日剂量为0、250或375mg )心绞痛发作，除有效硝酸酯类药物和1种倍外这次考试时间是八周。临床工艺47、试验工艺、慢性稳定型心绞痛、随机组、知情同意书、a组b组c组(低剂量组)(安慰剂组) bid125mg、bid187.5mg、bidplacebo、 for8weeks for8weeks，试验结束评价(57d )，实际入组125例，按入选标准和排除标准筛选，停止慢性硝酸酯类(如长期硝酸甘油)和其他所有抗心绞痛治疗。 受体阻滞剂或钙离子阻滞剂只能维持一个。 急性心绞痛发作时可使用速效硝酸酯类，基线(-7d0d )经2次ETT检查后8周治疗期间(0d )、14d考察安全性和依从性，4次ETT检查分别为28d、29d、56d、57d。、48、组：安慰剂组(0mg )、低剂量组(125mg )、高剂量组(187.5mg )、12小时1次疗程： 8周联合用药：除速效硝酸酯类、阻断剂(1种)或钙通道阻断剂(1种)外，心绞痛治疗期间(TRE