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第八章、生物医学材料,第一节、前言当今世界已进入改造和创建新的生命形态的时代。现代科学技术随着生物技术与基因工程的发展正孕育一些重大突破，其中之一就是在不远的将来，除大脑外，人体所有的组织和器官均可实现人工再生与重建，其技术关键取决于生物医学材料(biomedicalmaterials)和组织工程(tissueengineering)的发展。,第一节、前言,1.什么是生物医学材料呢?简单地说，生物医学材料是用于与生命系统接触和发生相互作用的，并能对其细胞、组织和器官进行诊断治疗、替换修复或诱导再生的一类天然或人工合成的特殊功能材料，亦称生物材料(biomaterials)。,第一节、前言,2.生物医学材料的应用用生物材料制作的心脏起搏器、人工心瓣膜、人工血管、人工心脏和介入性治疗导管与血管内支架等正在挽救和维持世界上成千上万心血管病患者的生命；用生物材料制作的人工关节与功能性假体已广泛用于伤残人肢体形态与功能的恢复；生物降解材料已成功地应用于药物传递控释系统，并制成手术缝合线广泛应用于临床；用生物材料制成的各种人工器官，每年有数百万人在使用；用生物材料制作的各种计生用品，在控制人口增长和提高人民健康水平等方面发挥了巨大作用。,第一节、前言,现代医学的进步是与生物材料的发展分不开的。鉴于生物材料的发展直接关系到人类的生命与健康，故有关研究与开发具有重要的科学意义和巨大的社会经济效益。,第二节、生物医学材料的发展简史,人类利用天然物质和材料治病已有很长的历史。公元前5000年前，古代人就试用黄金修复失牙。公元前3500年，古埃及人用棉花纤维、马鬃等缝合伤口。墨西哥印第安人用木片修补受伤的颅骨。公元前2500年，在中国和埃及人的墓葬中已发现有假手、假鼻、假耳等人工假体。公元前40O一300年，啡尼基人已用金属丝结扎法修复牙缺损。公元2世纪已有使用麻线、丝线结扎血管制止静脉出血的记载。,第二节、生物医学材料的发展简史,我国在隋末唐初就发明了补牙用的银膏，成分是银、锡、汞与现代龋齿充填材料-汞齐合金相类似。最先应用于临床实践的金属材料是金、银、铂等贵重金属，原因是它们都具有良好的化学稳定性和易加工性能。1829年通过对多种金属的系统动物实验，得出了金属铂对机体组织刺激性最小的结论。1851年发明天然橡胶的硫化法后，开始用天然高分子硬橡木制作的人工牙托和颚骨进行临床治疗。1892年将硫酸钙用于充填骨缺损，这是陶瓷材料植入人体的最早实例。,尽管生物医学材料的发展可追溯到几千年以前，但取得实质性进展则始于20世纪20年代。1926年，含18%铬和8%镍的不锈钢首先用于骨科治疗，随后在口腔科也得到了应用。1934年，研制出高铬低镍单相组织的AISI302和304不锈钢，使不锈钢在体内生理环境下的耐腐蚀性能明显提高。1952年，耐蚀能力更强的AISI316不锈钢在临床获得应用，并逐渐取代了AISI302不锈钢。为了解决不锈钢的晶间腐蚀问题，在60年代又研制出超低碳不锈钢AISI306L和317L，并制定了相应的国际标准。这两种奥氏体不锈钢因具有良好的生物相容性和综合力学性能而得到了广泛应用。,第二节、生物医学材料的发展简史,第二节、生物医学材料的发展简史,与不锈钢发展的同时，钴基合金作为生物医学材料也取得很大进展。最先在口腔科得到应用的是铸造钴铬钼合金，20世纪30年代末又被用于制作接骨板、骨钉等内固定器械。50年代又成功地制成人工髋关节。60年代，为了提高钴基合金的力学性能，又研制出锻造钴铬钨镍合金和锻造钴铬钼合金，并应用于临床。为了改善钴基合金抗疲劳性能，于70年代又研制出锻造钴铬钼钨铁合金和具有多相组织的MP35N钴铬钼镍合金，并在临床中得到应用。,第二节、生物医学材料的发展简史,在不锈钢和钴基合金成功地用于临床的同时，金属钛因具有优异的耐蚀性和生物相容性，且密度低而引起广泛的注意。40年代已用于制作外科植入体，50年代用纯钛制作的接骨板与骨钉已用于临床。随后，一种强度比纯钛高，而耐蚀性和密度与纯钛相仿的TiAl4V合金研制成功，有力地促进了钛的广泛应用。70年代，又相继研制出含间隙元素极低的EL1Ti6Al4V合金、Ti5Al2.5Sn合金和钛钼锌锡合金，从而使钛与钛合金成为继不锈钢与钴基合金之后又一类重要的医用金属材料。,第二节、生物医学材料的发展简史,70年代后，随着形状记忆合金的发展，以Ni-Ti系为代表的形状记忆合金逐渐地在骨科和口腔科得到应用，并成为医用金属材料的重要组成部分。此外，还有钽、铌、锆和一些磁性材料在临床医学也得到一些应用。,第二节、生物医学材料的发展简史,高分子材料作为生物材料的发展略晚于金属材料。虽然有机玻璃和赛璐珞薄膜先后于30年代和40年代就应用于临床，但医用高分子材料取得广泛应用则始于50年代有机硅聚合物的发展。60年代初，聚甲基丙烯酸甲酯(又称骨水泥)开始用于髋关节的修复，有力地促进了医用高分子材料的发展。从70年代起，随着高分子化学工业的发展，医用高分子材料逐渐地成为生物材料发展中最活跃的领域。一些重要的医疗器械与器材，如人工心瓣膜、人工血管、人工肾用透析膜、心脏起搏器、植入型全人工心脏、人工肝、肾、胰、膀胱、皮、骨、接触镜、角膜、人工晶体、手术缝合线等相继研制成功，并得到了广泛应用，有力地促进了临床医学的发展。,第二节、生物医学材料的发展简史,生物陶瓷作为生物材料的研究与开发始于60年代初。1963年和1964年，多晶氧化铝陶瓷分别应用于骨矫形和牙种植。1967年，低温各向同性碳成功地应用于临床。1969年，生物玻璃研制成功。1971年，羟基磷灰石陶瓷获得了临床应用，从此开始了生物活性陶瓷发展的新纪元。进入80年代，人们对生物陶瓷复合材料进行了大量研究，以便在保持生物陶瓷良好的生物相容性条件下，提高其韧性与抗疲劳性能，改善其脆性。90年代，生物陶瓷的一个重要研究方向是与生物技术相结合，在生物陶瓷构架中引入活体细胞或生长因子，使生物陶瓷具有生物学功能。,第二节、生物医学材料的发展简史,研究表明，人体绝大多数组织的结构均可视为复合材料，故用单一的医用金属材料、医用高分子材料或生物陶瓷来修复人体组织时难以满足临床应用的要求，由此推动了医用复合材料的研究与开发，使其成为70年代后生物医学材料发展中最活跃的领域之一。,第二节、生物医学材料的发展简史,如果说以前生物材料与其他材料一样均属于无生命材料的话，那么进入90年代后借助于生物技术与基因工程的发展，已由无生物存活性的材料领域扩展到具有生物学功能的材料领域，其基本特征在于具有促进细胞分化与增殖、诱导组织再生和参与生命活动等功能。这种将材料科学与现代生物技术相结合，使无生命材料生命化，并通过组织工程实现人体组织与器官再生与重建的新型生物材料已成为现代材料科学新的研究前沿。其中具有代表性的生物分子材料和生物技术衍生生物材料的研究已取得重大进展。,第三节、生物医学材料的特征与评价,1、生物医学材料的特征生物医学材料区别于其他材料的基本特征：任何一种材料要作为生物医学材料使用的话，除了应具有必要的理化特性外，还需要满足在生理环境下工作的生物学要求，即应有良好的生物相容性。,2、宿主反应与材料反应,生物材料植入机体后，通过材料与机体组织的直接接触与相互作用而产生两种反应：其一是宿主反应，即机体组织与生物活体系统对材料作用的反应；其二是材料反应，即材料对机体生理环境作用的反应。从化学过程和物理过程来看，这种反应可用右图形式较直观地表达。,2.1宿主反应通常分为5类：即局部组织反应、全身毒性反应、过敏反应、致癌、致畸、致突变反应和适应性反应。局部组织反应是指机体组织对植入手术创伤的一种急性或炎性反应，是最早的宿主反应，其反应程度取决于创伤的性质，轻重和组织反应的能力，并受患者年龄、体质、防御系统的损伤、药物应用与体内维生素缺乏程度等因素的影响。全身毒性反应通常是由于植入材料或器件在加工和消毒过程中吸收或形成的低分子量产物在机体内渗出或因生理降解所产生的毒性物质所引发的一种反应。这种反应一般分为急性和慢性两种，其中慢性毒性反应是因低分子材料在机体内缓慢释放和生理降解毒性产物所引发的。过敏反应比较少见，但其产生的机理与全身毒性反应相同。致癌、致畸、致突变反应一般属于慢性反应，其中致癌反应是因材料中含有致癌物质或材料在体内降解中产生的致癌物质所致。适应性反应属于慢性和长期性反应，其中包括机械力对组织与材料相互作用的影响。,2、宿主反应与材料反应,2.2材料反应通常包括生理腐蚀、吸收、降解与失效等反应。生理腐蚀是材料在生理环境作用下的一种腐蚀。这种生理腐蚀对医用金属材料尤为重要，因为人体体液是含约0.9%氯化钠的充气溶液，此外还含有其他类型的盐、有机化合物、血液、淋巴液与酶等，在37体温下对金属材料是一个相当强的腐蚀环境，可产生多种类型的腐蚀，如均匀腐蚀、点蚀、电偶腐蚀、缝隙腐蚀、晶间腐蚀、磨蚀、腐蚀疲劳和应力腐蚀等。生理腐蚀可引起金属从植入体表面脱落，导致过敏反应。生理腐蚀过程中产生的金属离子和腐蚀产物会引起局部组织反应或全身毒性反应。用医用金属材料制作的承载部件在生理环境中容易发生应力腐蚀和腐蚀疲劳，导致部件损伤与失效。因此，对于医用金属材料来讲，其发展历史实际上是寻求能耐生理腐蚀的金属材料的历史。,2、宿主反应与材料反应,2.2材料反应吸收是指材料在体液或血液中因吸收某些成分而改变其性能的过程。这种吸收过程是慢性和远期反应。如人工心瓣膜支架在血液中因选择性吸收血液中的类脂化合物而变色、鼓胀和开裂，不过借助于支架表面改性或材料表面复合可使吸收现象得到控制。在生理环境中，吸收可使某些医用材料产生塑化反应，导致材料的弹性模量降低和屈服应力升高。但是，生理环境对材料也有浸析作用。例如通过对聚合物中的增塑剂的浸析，也可使材料的弹性模量提高和屈服应力降低。,2、宿主反应与材料反应,2.2材料反应降解与失效是材料在生理环境中两个重要的材料反应。生物降解是材料在生理环境作用下发生结构破坏与性质蜕变的一个过程。在生理环境中能发生降解的材料中有可降解生物陶瓷，如硫酸钙、-磷酸三钙等；有可降解高分子材料，如天然的蛋白质(或聚肽)、交联明胶等；还有人工合成的聚乳酸、聚乙醇酸以及它们的共聚物等。它们作为生物降解材料的基本条件是降解产物应对机体无毒性，能参与体内的代谢循环。利用这些材料的降解特性可制造可吸收的手术缝合线，骨折内固定器、骨缺损填料和药物缓释的载体。这是降解有利的方面。但是，作为机体组织修复的替代材料，则要求在生理环境中能保持长期的化学稳定性，不希望发生降解或吸收。这种非降解型材料在生理环境条件下比较少见，绝大多数材料都或多或少地发生降解。最容易降解和失效的是医用高分子材料。陶瓷与金属材料也可能通过降解而失效。导致材料在生理环境中失效的途径有多种，除了降解外，还有磨损、生理腐蚀、吸收和机械力作用等。,3、生物相容性,上述表明，生物材料在与机体组织发生直接接触与相互作用时会产生有损伤机体的宿主反应和有损坏材料性能的材料反应。因此，对于一种合格的生物材料，既要求所引起的宿主反应能够保持在可接受的水平，又要求其材料反应不致于造成材料本身发生破坏。这种对材料在生理环境条件下应具有的特殊性能要求通常用生物相容性(biocompatibility)来表征。生物相容性所表示的是材料在特殊的生理环境应用中引起适当的宿主反应和产生有效作用的能力。,3、生物相容性,生物相容性根据材料使用目的与要求的不同通常分为两类：其一是血液相容性，主要考察植入心血管系统的材料与血液相互作用的水平，其内容可简略由图3看出；其二是组织相容性或一般的生物相容性，主要考察植入机体组织的材料与体液相互作用的水平。血液相容性与组织相容性密切相关，但各有所侧重。例如用于制造人工关节的材料不苛求抗凝血性能，但用于制造制作血管内支架和人工心瓣膜的材料则要求有抗凝血特性。此外，对于植入体内承受负荷的生物材料，还要求其弹性形变和植入部位的组织弹性形变相协调，即应具有良好的力学相容性。,4、生物相容性评价,为了确保生物材料与制品临床应用的安全性，必须遵照审批手续，在试生产与临床使用前严格按照有关生物学性质评价规程和方法进行材料生物相容性的测试与评价。首先，生物材料可按其组成和性质或最终使用的制品来分类。国际标准化组织ISO/TC194生物学评价技术委员会根据生物材料与制品在机体内的使用部位和时间的不同制定了分类标准和需要进行的生物学检测项目，并要求参照有关标准试验方法进行测试。生物学试验结果的判断多无绝对的标准，通常是使用参照(对比)材料在相同条件下进行试验，将试验材料和参照材料引起的宿主反应和材料反应水平进行对比来作出结论。所谓参照材料，是按标准方法试验能够重现符合要求结果的材料。,4、生物相容性评价,标准试验是可重复性试验，其程序一般由简到繁，由体外到体内，先动物后人体。首先根据材料的组成与结构，结合材料的理化特性和临床应用要求进行体外试验，其中包括材料溶出物测定、溶血试验、细胞毒性试验等。溶血试验通常是使受试材料与血液细胞直接接触一定时间后测定红细胞释放出的血红蛋白量，以此判断材料的溶血作用。细胞毒性试验是通过细胞与试验的直接接触来观察材料对细胞生长的抑制和对细胞形态的改变。体外试验是用于生物材料的初期筛选，以便早期淘汰有毒性的材料。,4、生物相容性评价,经体外试验合格的材料可进行动物体内试验。检测的项目有急性全身毒性试验、刺激试验、致突变试验、肌肉埋植试验、致敏试验、长期体内试验等。急性全身毒性试验是将一定量的试验材料浸提液注射到小白鼠体内，在规定的时间内观察小白鼠致残情况。刺激试验是将试验材料与有关组织接触，或将材料的浸提液注入有关组织内，观察组织是否出现红肿、出血、变性、坏死等症状及反应程度。致突变试验是常用的Amas突变试验。肌肉埋植试验多用于植入材料的评价，以了解材料的组织反应。,4、生物相容性评价,上述体外与动物体内试验是非功能性试验，侧重于考察材料与植入环境的化学与生物成分之间的相互作用，是评价生物相容性最基本的试验。非功能性试验完成后，需要在动物体内进行功能性或“使用”状态的试验，其目的在于考察用于人体的种植部件在种植部位的情况，以检验其设计是否合理。动物试验完成后，可以在人体进行临床初试，以考察植入材料与部件实际使用的情况。最后进行人群试验，以便作出总的评价。决定生物相容性的因素是复杂的，且相互影响。因此，研究评价生物相容性标准与标准方法一直是生物材料研究的重要组成部分。,第四节、生物医学材料的分类、特性与应用,生物医学材料有多种分类方法。若按材料的基本性质来分类，则可将生物医学材料分为医用金属材料、生物陶瓷、医用高分子材料和医用复合材料等4类。这是最常用的分类法。但是，近年来常用一些天然生物组织，如牛心包、猪心瓣膜、牛颈动脉、羊膜、胚胎皮等，通过特殊处理使其失活，消除抗原性，并成功地用于临床。这类材料通常称为生物衍生材料或生物再生材料。由于材料来源的特殊性，生物衍生材料一般未列为医用高分子材料，而是被视为一种新型的生物医学材料。另外，还有一些固定化生物活性物质，如固定化酶，亦称医用酶，因在临床得到广泛应用而列入生物医学材料之中。上面所述的生物分子材料和生物技术衍生生物材料通常视为新型医用复合材料。,第四节、生物医学材料的分类、特性与应用,生物医学材料若按用途分类可划分为牙齿、骨胳和关节等硬组织修复与替换材料；皮肤、肌肉、心、肺、肝、胃、肾、膀胱等软组织修复与替换材料；人工血管、人工心瓣膜、心血管内插管、介入性治疗血管内支架与导管等心血管病医疗材料；用于血液透析、过滤、超滤、体内气体与液体的分离、物质选择性交换和角膜接触镜等医用膜材料；组织粘合剂与手术缝合线材料；药物载体与控释材料；临床诊断与生物传感器材料；口腔科医用材料等。下面按材料性质分类，分别对医用金属材料、生物陶瓷、医用高分子材料和医用复合材料以及几种新型生物材料进行简要的介绍。,1、医用金属材料,金属材料种类很多，但能够在人体生理环境条件下长期安全服役的却不多。经过长期的研究和临床筛选而得到广泛应用的金属材料主要有医用不锈钢、医用钴基合金、纯钛与医用钛合金、医用形状记忆合金和医用贵金属，此外还有医用钽、铌、锆和医用磁性合金等。,1.1.医用不锈钢,不锈钢按其组织相的特点可分为马氏体不锈钢、铁素体不锈钢、沉淀硬化型不锈钢和奥氏体不锈钢，奥氏体不锈钢因具有良好的耐蚀性能和综合的力学性能而得到广泛的临床应用。常用的医用奥氏体不锈钢的组分与性能列入表1。,1.1.医用不锈钢,奥氏体不锈钢无磁性，不能通过相变使合金强化，但借助于冷加工方法可明显提高其力学性能。这类不锈钢均含有足够量的铬以保证其良好的耐腐蚀能力。碳含量高会引起不锈钢的晶间腐蚀，故超低碳AISI316L和317L不锈钢得到了广泛的临床应用。,1.1.医用不锈钢,不锈钢器件植入体内，其合金元素会通过生理腐蚀和磨蚀而导致金属离子溶出，后者进入组织液会引起机体的一些不良反应。在一般情况下，人体组织只能容忍微量金属离子存在，因此必须严格控制医用不锈钢在体内的金属离子溶出。医用不锈钢的合金元素多，且有强的负电性，能够变化其电子价态，并与体内的有机和无机物质化合而形成复杂的化合物。在铁、镍、铬、钼、钒等主要合金元素中，对机体组织影响比较清楚的是铁，它与血红细胞结合可形成铁血黄素。铬能与机体内的丝蛋白结合。机体过量富集镍有可能诱发肿瘤的形成。通常医用不锈钢的小量腐蚀不会引起组织的明显变化，但量大时会引起水肿、感染、组织坏死或过敏反应。,1.1.医用不锈钢,医用不锈钢的临床应用比较广泛。在骨科常用来制作各种人工关节和骨折内固定器，如人工髋关节、膝关节、肩关节、肘关节、腕关节、踝关节与指关节；各种规格的截骨连接器、加压板、鹅头骨螺钉；各种规格的皮质骨与松质骨加压螺钉、脊椎钉、哈氏棒、鲁氏棒、人工椎体和颅骨板等，亦用于骨折修复、关节置换，脊椎矫形等。在口腔科医用不锈钢广泛应用于镶牙、矫形和牙根种植等各种器件的制造，如各种牙冠、牙桥、固定支架、卡环、基托、正畸丝、义齿、颌面修复件等。在心血管系统，医用不锈钢应用于制作各种植入电极、传感器的外壳与导线、人工心瓣膜、介入性治疗导丝与血管内支架等。此外，医用不锈钢还用于制作各种宫内避孕环、眼科缝线、固定环、人工眼导线等。,1.2、医用钴基合金,医用钴基合金包括钴铬钼合金、钴铬钨镍合金、钴镍铬钼钨铁合金和MP35N钴镍合金及其烤瓷合金。,1.2、医用钴基合金,医用钴基合金的生物相容性与其在机体的腐蚀行为密切相关。合金植入体内后一般保持钝化状态。与不锈钢相比，钴基合金的钝化膜更稳定，耐蚀性更好。医用钴基合金的耐磨性是所有医用金属材料中最好的，故钴基合金植入体内不会产生明显的组织反应。但是，钴基合金人工关节在机体中的松动率较高，其原因可能是由于金属磨损微粒在体内引起的组织反应和机体对金属钴离子的过敏反应所致。,1.2、医用钴基合金,医用钴基合金与医用不锈钢是医用金属材料在临床医学中应用最广泛的两类材料。相对不锈钢而言，医用钴基合金更适于制造体内承载苛刻的长期植入件。在骨科医用钴基合金是用来制作各种人工关节、接骨板、骨钉、骨针、接骨丝等；在心血管系统用于制造人工心瓣膜、血管内支架等；在口腔科用于制作卡环、基托、舌杆、义齿和各种铸造冠、铸造嵌件、整铸固定桥和铸造颌垫等。此外还用于脊椎整形、颅骨修复等。,1.3、医用钛与钛合金,钛是一种化学活泼元素，极易与空气中的氧、氢、氮反应形成化合物，影响其性能。纯钛在低于882时为密排六方晶格的单相组织，不能通过热处理强化，但冷加工变形可使其强度有所提高。纯钛通常按杂质元素碳、铁、氧的含量多少分为4个级别，其性能有所差异。,1.3、医用钛与钛合金,氧是一种强的相稳定剂，具有一定的固溶强化作用。随着氧含量增高，纯钛的强度有所提高，而塑性有所降低。钛合金按其组织结构分为相、相和+双相合金等3类。相钛合金在医学上应用较少。用于口腔矫正的相钛合金一般含11%钼、4%锡和6%锆，室温下的组织为亚稳态的相，可通过热处理强化，具有较高的回弹性和低刚性。,1.3、医用钛与钛合金,应用较多的医用钛合金是Ti6Al4V合金和Ti5Al2.5Sn合金。它们在室温下均具有+两相混合组织，通过固溶与时效处理可使合金得到显著强化。Ti6Al4V合金的主要成分与性能示于表5中。,与其他医用金属材料相比，医用钛合金的主要性能特点是密度较低、弹性模量值小(约为其他医用金属材料的一半)，与人体硬组织的弹性模量比较匹配。,1.3、医用钛与钛合金,纯钛与钛合金表面能形成一层稳定的氧化膜，具有很强的耐腐蚀性。在生理环境下，钛合金的均匀腐蚀甚微，也不会发生点蚀、缝隙腐蚀与晶间腐蚀。当发生电偶腐蚀时，通常是与钛合金形成偶对的金属被腐蚀。但是，钛与钛合金的磨损与应力腐蚀较明显，腐蚀疲劳也较为复杂。钛对人体毒性小，有利于其临床应用。由于医用钛与钛合金密度小、弹性模量接近于天然骨，故广泛用于制作各种人工关节、接骨板、骨螺钉与骨折固定针等。用纯钛和钛合金制作的牙根种植体、义齿、牙床、托环、牙桥与牙冠已广泛用于临床。用纯钛网作为骨头托架已用于颚骨再造手术。用微孔钛网可修复损坏的头盖骨和硬膜，能有效地保护脑髓液系统。用纯钛制作的人工心瓣膜与瓣笼已成功地得到应用，临床效果良好。,1.4、医用形状记忆合金,目前在临床医学得到广泛应用的是镍钛形状记忆合金。该合金是等原子比的金属间化合物，高温相呈体心立方CsCl型B2结构，具有良好的耐磨耐蚀性；低温相马氏体(M)呈单斜B19型结构，具有优良的阻尼性；中间相R呈菱形结构，相变时发生B2RM转变。在相变区镍钛合金具有奇特的形状记忆效应和超弹性以及高的强度与疲劳性能。有关镍钛形状记忆合金的力学与物理性能列入表6中。,1.4、医用形状记忆合金,医用形状记忆合金有多种临床应用，在整形外科主要用于制作脊椎侧弯症矫形器械、人工颈椎间关节、加压骑缝钉、人工关节、膑骨整复器、颅骨板、颅骨铆钉、接骨板、髓内钉、髓内鞘、接骨超弹性丝、关节接头等；在口腔科用于制作齿列矫正用唇弓丝、齿冠、托环、颌骨铆钉等；在心血管系统用于制作血栓过滤器、人工心脏用的人工肌肉和血管扩张支架、脑动脉瘤夹、血管栓塞器等；在介入性治疗中用于制作各种食道、气道、胆道和前列腺扩张支架；在计划生育中用于制作节育环、输卵管绝育夹等。另外，医用形状记忆合金还用于制作耳鼓膜振动放大器、人工脏器用微泵、人工肾用瓣等。,1.5、医用钽、铌、锆,钽是化学活性很高的元素，在生理环境中，甚至在缺氧条件下也能在其表面生长一层化学稳定的钝化膜，使钽具有优异的化学稳定性与耐蚀性。钽植入骨内能与新生骨直接结合，但在软组织中引起的组织反应要比钛与钴基合金强些。钽的氧化物基本上不被吸收，不呈毒性反应。具有半导体性质，可用作刺激脑和肌肉组织的电极。钽可加工成板、带、箔、丝，钽片用于修补颅盖骨，钽丝可用于缝合神经、肌腱和血管，钽板和钽带用于修补骨缺损，用钽丝编制网可修补肌肉组织。钽在介入性治疗中有广泛用途，在血管内支架表面复合钽涂层能有效地提高抗凝血性能。,1.5、医用钽、铌、锆,铌与钽同属于元素周期表第V族元素，具有极相似的化学性质。纯铌与纯钽一样具有很强的耐蚀性、良好的加工性能与生物相容性，用铌制成的骨髓内钉已应用于临床。锆与钛同属于元素周期表第IV族元素，具有相似的组织结构与化学性质。致密金属锆与钛一样，具有很强的耐蚀性，良好的冷加工性能与生物相容性。金属锆可加工成板、带、线材。理论上讲锆可取代钛在临床上的应用，但因锆价格较贵，广泛应用受到限制。,1.6、医用贵金属,医用贵金属通常是指金、银和铂及其合金。贵金属具有化学稳定性和良好的耐腐蚀性与抗蠕变性能，对机体组织无毒、刺激性小、导电性优异。,1.6、医用贵金属,金及其合金具有美丽的色泽和良好的生物相容性。用0.5-1.0m厚的纯金箔可做牙齿的全包覆牙套，但不耐磨。在口腔科得到广泛应用的不是纯金，而是金合金，并根据临床需要分为软型铸造金合金(I型)、中等铸造金合金(II型)、硬型铸造金合金(III型)和超硬型铸造金合金(IV型)等4种，其成分与性能示于表7中。,1.6、医用贵金属,金合金主要用于口腔科，在颅骨修复与植入电极，电子装置等方面也得到了临床应用。由于使用金及其合金费用高，使仿金合金的研制得到了加强。现已研制出的铜锌仿金合金，其熔点约950(与合金的熔点相当)，具有良好的加工性能与铸造性能，强度、耐蚀性与色泽均满足临床要求，可望获得应用。银与银合金在临床医学中得到了广泛应用。纯银具有优异的导电性能，已用于植入型电极与电子装置。银汞合金(亦称汞齐合金)是龋齿充填材料。传统的汞齐合金是采用高银低铜的设计方案制备的，通常含有2(Sn8Hg)有害相，会严重地降低合金的力学性能与耐腐蚀性。近10年来得到广泛应用的是按高铜低银设计方案制备的新型汞齐合金，不含2有害相，是比较理想的龋齿充填材料。,1.6、医用贵金属,铂与铂合金具有优异的抗氧化性能与耐蚀性。铂不会直接氧化，是惟一能够抗氧化到熔点的金属。在室温下除“王水”外，铂几乎不与任何化学试剂反应。在铂中添加金、银、钯、铑等金属可使色泽美丽素雅，具有极佳的耐蚀性与加工性能。常用的铂合金有铂铱合金、铂金合金、铂银合金等。用铂与铂合金制造的微探针广泛应用于神经系统检测，其相关装置有神经修复仪、耳涡神经刺激装置，横隔膜神经刺激装置、视觉神经装置、小儿脊椎弯曲整形装置。铂或铂铱合金导线电极用于心脏起搏器。镀铂的钛阳极用于血液净化处理。含铂植入电极可直接在动脉内测量血液成分与性能变化。用铂族金属作为放射性同位素源外壳植入人体肿瘤部位，可使全部辐射释放于恶性细胞的同时而不损伤或少损伤周围的健康细胞。,2、生物陶瓷,生物陶瓷是一类用作生物医学材料，且在临床医学中得到应用的陶瓷材料，主要用于人体骨胳-肌肉系统与心血管系统的修复、替换以及用作药物运达与缓释载体。生物陶瓷在临床应用中的主要问题是自身的脆性和在生理环境中的疲劳破坏。作为人体硬组织替换材料，生物陶瓷的补强增韧是一个核心问题，其具体的解决途径：一是通过材料的复合提高生物陶瓷的断裂韧性；二是要充分利用多孔生物陶瓷的传导骨生长功能，使新生骨长入多孔生物陶瓷中的贯通性孔隙，以达到补强增韧的目的。,2、生物陶瓷,生物陶瓷按其植入机体后所引起的组织-材料反应和在生理环境中的化学活性可分为3类:即近于惰性生物陶瓷、表面生物活性陶瓷和可吸收生物陶瓷。此外，利用生物陶瓷与其他医用材料所构成的生物陶瓷复合材料，通常被看作第4类生物陶瓷材料。这是当前生物陶瓷发展的一个重要方向，具有巨大的发展前景。,2.1、近于惰性生物陶瓷,近于惰性生物陶瓷是一类暴露于生物环境中几乎不发生化学变化的生物陶瓷，其所引起的组织反应主要表现在材料周围会形成厚度不同的包囊性纤维膜。属于此类的生物陶瓷主要有氧化铝生物陶瓷、氧化锆生物陶瓷和医用碳素材料，后者包括玻璃碳、低温各向同性(LT1)碳和超低温各向同性(ULT1)碳等。在临床中得到广泛应用的是氧化铝生物陶瓷和医用碳素材料。氧化铝生物陶瓷包括高铝瓷和单晶氧化铝。前者通常是在1500-1700烧结而成的高纯(含99.9%以上的-Al2O3)刚玉多晶体，后者是采用纯度为99.99%的-Al2O3为原料，借助火焰熔融法或气相生长法、导模法、提拉法制备而成，俗称宝石。,2.1、近于惰性生物陶瓷,多晶氧化铝陶瓷硬度高，摩擦系数小、磨损率低，其中摩擦系数与磨损率随水蒸气压升高而降低，故最适用于人工关节头和臼等承受摩擦力作用部位的修复。但是，氧化铝生物陶瓷的抗拉强度低，在生理环境中会发生老化和疲劳破坏，故不宜作为承受复杂应力的骨替换材料。多晶氧化铝陶瓷的强度受晶粒大小、纯度、气孔状态、缺陷等因素的影响。通常平均晶粒尺寸小于4m，纯度高于99.7%的氧化铝生物陶瓷具有良好的力学性能。若晶粒尺寸大于7m，则强度明显降低，为此在氧化铝生物陶瓷的国际标准(IS06474)中明确规定了晶粒尺寸不大于7m。有关氧化铝生物陶瓷的主要物理与力学性能列在表8中。,2.1、近于惰性生物陶瓷,多晶氧化铝与皮质骨在断裂韧性上相差不大，但在抗弯强度与弹性模量方面相距甚远。研究表明，氧化铝生物陶瓷过高的弹性模量使其在植入体内后会发生应力屏蔽效应，影响与组织的力学相容性。,2.1、近于惰性生物陶瓷,氧化铝生物陶瓷在生理环境中基本上不发生腐蚀和溶解，具有良好的生物相容性。致密的氧化铝生物陶瓷与机体组织之间的结合属于形态性结合，即依靠组织长入材料表面凹凸不平的位置而实现的一种机械锁合。因此，氧化铝生物陶瓷植入体内时应与骨紧密配合。如果植入体与骨界面发生松动，将会导致其表面纤维膜增厚到几百微米，从而造成植入的失败。多孔氧化铝生物陶瓷，在其植入体内后与组织的结合属于生物性结合。新生组织长入多孔陶瓷表面上交连贯通的孔隙，必然会提高生物陶瓷与机体组织之间的结合强度，故生物性结合应优于形态性结合。但是，对于生物性结合要避免界面滑动，以防止因切断长入陶瓷孔隙中的血管等组织而引起孔隙内的组织坏死，出现炎症，导致植入失败。,2.1、近于惰性生物陶瓷,医用碳素材料是一类极其重要的生物陶瓷，主要包括玻璃碳、热解碳或LT1碳和ULT1碳。此外，还有用于制备各种生物医用复合材料的碳纤维和用于制作血液吸附材料的活性炭。,碳素材料的力学性能与其显微结构密切相关。各向同性碳的一个特点是断裂强度高(275一620MPa)，而弹性模量却接近自然骨(约20GPa)的水平，故具有优异的力学相容性。这种层间无序结构的碳，其韧性极佳，断裂能可达5.5MJ/m2，比Al2O3陶瓷的断裂能(0.13MJ/m2)高40倍。ULTI碳的断裂应变在5%以上，可作为涂层与柔性的聚合物复合，以用于制造人工血管等植入件。医用碳素材料具有极佳的耐磨性，几乎没有疲劳破坏问题，强度不随循环载荷作用而下降，特别适于生理环境中使用。ULTI碳涂层与金属的结合强度高，超过7OMPa，加上涂层的耐磨性良好，使这种涂层材料成为制造人工机械心瓣膜的主要材料。有关医用碳素材料的力学与物理性能示于表9中。,医用碳素材料的组织相容性良好，且具有极佳的血液相容性，不会引起凝血和溶血反应，对血液的其他组分也不产生不良影响，是用于心血管系统修复的理想材料。LTI碳还具有良好的不可渗透性，加上优良的力学性能，使其成为制作心血管系统修复装置的主要材料。至今世界上有近百万患者植入了LTI碳涂层的人工心瓣膜，有效地延长了心脏病患者的生命。另外，碳纤维与聚合物相复合的材料可用于制作人工肌腱、人工韧带、人工关节、人工食道等。玻璃碳、热解碳等可用于制作人工牙根和人工骨等。活性炭可用作透析装置中的吸附材料。碳素材料的缺点是在机体内碳离子扩散会对周围组织染色，但至今尚未发现由此而引起的对机体不良的影响。,2.2、表面生物活性陶瓷,表面生物活性陶瓷是一类能与机体组织在界面上实现化学键性结合的生物陶瓷，主要包括羟基磷灰石生物活性陶瓷和生物活性玻璃陶瓷，在临床医学已得到广泛的应用。,2.2表面生物活性陶瓷-羟基磷灰石生物活性陶瓷,羟基磷灰石生物活性陶瓷：简称HA生物活性陶瓷。在1250以下稳定，易溶于酸，难溶于水、醇，是构成骨与牙齿的主要无机质，具有良好的生物相容性。HA生物活性陶瓷可分为致密型与多孔型两种，HA生物活性陶瓷具有传导成骨功能，能与新生骨形成骨键合，植入肌肉、韧带和皮下后能与组织密合，无明显炎症或其他不良反应。HA生物活性陶瓷的临床应用比较广泛，可用于制作牙种植体、人工血管、气管和喉管支架，可进行牙周袋与骨缺损充填、牙槽嵴和扩建、颌面骨重建、五官矫形和脊柱融合以及广泛用于人工关节表面涂层，提高其生物相容性。HA生物活性陶瓷的主要缺点是脆性和在生理环境中的抗疲劳性能差，但可以通过材料复合方法加以改善。,2.2表面生物活性陶瓷-生物活性玻璃陶瓷,生物活性玻璃陶瓷又称生物活性微晶玻璃，这是一类含有磷灰石微晶相，或者即使不含有磷灰石结晶相，也能在体内与体液发生界面反应，并在其表面生成羟基磷灰石微晶层的玻璃陶瓷。现用于临床的生物活性玻璃陶瓷主要有生物玻璃、塞拉维托(Ceravital)玻璃陶瓷、A-W生物活性玻璃陶瓷、可机械加工生物活性玻璃等。Ceravital玻璃陶瓷为系列产品，主要组分是Si02、CaO、Ca(PO3)2、Na2O等，属于含有磷灰石微晶相的玻璃陶瓷。,2.2表面生物活性陶瓷-生物活性玻璃陶瓷,生物活性玻璃陶瓷的力学性能主要取决于结晶相的成分、数量与晶粒尺寸。,2.2表面生物活性陶瓷-生物活性玻璃陶瓷,生物活性玻璃陶瓷主要用于制作人工种植牙、牙冠、耳小骨、颅骨、脊椎骨等；颗粒状材料用于牙槽嵴扩建、骨囊腔充填；粉末体用于牙根管治疗等。,2.3、可吸收生物陶瓷,可吸收生物陶瓷是一类在生理环境作用下能逐渐被降解和吸收的生物陶瓷。属于可吸收生物陶瓷的主要有：-磷酸三钙和硫酸钙生物陶瓷等。生物降解的基本过程：可吸收生物陶瓷制品植入体内后将被体液溶解和组织吸收而导致解体，解体形成的小颗粒不断地被吞噬细胞所吞噬。,2.3、可吸收生物陶瓷,-磷酸三钙可吸收生物陶瓷具有良好的生物相容性，植入体内后血液中的钙与磷能保持正常水平，且无明显的毒副作用，其强度取决于孔隙度、晶粒度与杂质等因素的影响。致密型-TCP生物陶瓷的弹性模量约为87-95GPa，抗弯强度为120-130MPa，断裂韧性为1.14-1.30MPam1/2，其抗弯强度与断裂韧性虽略高于HA生物活性陶瓷，但仅为Al2O3陶瓷的1/3-1/5，钛合金的1/40-1/70，故不适用于承力体位的修复，在临床中主要用于骨缺损修复、牙槽嵴增高、耳听骨替换和用作药物运达与缓释载体。,3、医用高分子材料,医用高分子材料是一类用于临床医学的高分子及其复合材料，是生物医学材料的重要组成部分。,3.1、医用高分子材料的种类,医用高分子材料按其来源可分为天然高分子材料和人工合成高分子材料两类。所谓天然高分子材料，是指取自自然界经加工或不加工而成的一类高分子材料，如纤维素、淀粉、壳聚糖、胶原、酪蛋白、血纤维蛋白等。人工合成高分子材料种类甚多，如聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚氨酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乳酸、聚乙内酯等。,3.1、医用高分子材料的种类,按材料的性质又可分为非降解型和可生物降解型两类医用高分子材料。非降解型医用高分子材料是指在生理环境中能长期保持稳定，不发生降解、交联或物理磨损等，且具有良好理化特性的一类高分子材料。属于此类的材料有聚乙烯、聚丙烯酸酯、芳香聚酯、聚硅氧烷、聚甲醛等。此类材料应用范围很广，主要用于制作人体软、硬组织的修复体、人工器官、人工血管、接触镜、各种医用模材、管材和中空纤维、载氧体、粘接剂和管腔制品等。可生物降解型医用高分子材料是一类在生理环境中可发生结构破坏与性能蜕变，其降解产物能通过工常的新陈代谢，或被机体吸收利用，或被排出体外的高分子材料。属于这类材料主要有胶原、线性脂肪族聚脂、甲壳素、纤维素、聚氨基酸、聚乙烯醇、聚乙内酯、聚肽等，主要用于制作可吸收手术缝线、药物缓释与运达载体、医用粘接剂、人工皮、人工血管、各种骨折内固定器件，如人工骨架、接骨板、骨螺丝、骨针、骨钉等。,3.1、医用高分子材料的种类,按使用目的来划分，则医用高分子材料又可分为软组织修复替代材料、硬组织替代修复材料、介入性治疗医用材料、口腔科医用材料、医用膜材料、血液吸附净化材料和心血管系统医用材料等。用于心血管系统的医用高分子材料应具有良好的抗凝血性能、不破坏红细胞、血小板、不改变血液中的蛋白筹特性。,3.2、医用高分子材料的临床应用条件,医用高分子材料同其他医用材料一样必须具备如下临床应用条件：(1)良好的理化特性与力学性能。在材料设计上要充分考虑强度、韧性、弹性、硬度、疲劳强度、蠕变、磨耗、吸水性、溶出性、体内老化性等综合性能。(2)耐生物老化。(3)良好的生物相容性。材料植入体内后应无毒副作用、无热源反应、不致癌、不致畸、不致突变、不引起过敏反应或不干扰机体的免疫机理、不破坏邻近组织、不发生材料表面钙化等。(4)对于与血液直接接触的材料，要有良好的血液相容性，不引起溶血、不使血中蛋白质变质，不破坏其有效成份。,3.3、医用高分子材科的临床应用进展,现代材料科学和生物医学工程学的发展不仅能用医用高分子材料来修复人体损伤的组织与器官，恢复其功能，而且还可以用人工器官来取代人体器官的全部或部分功能(图4)。例如，用医用高分子材料制成的人工心脏(又称人工心脏辅助装置)可在一定时间内代替自然心脏功能，成为心脏移植前的一项过渡性急救措施。还有一种全人工心脏可植入体内，从1982年就试用于临床。,3.3、医用高分子材科的临床应用进展,例如人工肾可维持肾病患者几十年的生命，病人只需每周去医院2-3次，利用人工肾将体内代谢毒物排出体外就可以维持正常人的活动与生活。人工心瓣膜的广泛应用已经拯救了成千上万人的生命。用人工肝解毒装置可使面临死亡的重症安眠药中毒患者在两个小时内脱离危险。用硅橡胶制作的脑积水分流装置可使脑积水症的死亡率大为下降。用有机玻璃修补损伤颅骨已得到广泛采用。用高分子材料制成的隐形眼镜片可使视力恢复正常。用可降解高分子材料制作的骨折内固定器植入体内后勿需再取出，可使患者避免二次手术的痛苦。总之，由于医用高分子材料的发展，使得过去许多幻想逐渐变成现实。,3.3、医用高分子材科的临床应用进展,3.3、医用高分子材科的临床应用进展,医用高分子材料本身还存在一些问题，与临床应用的综合要求尚有差距，有些材料对人体还不够安全，有些性能尚不能满足一些特殊临床应用的要求，还不能代替人体器官中的大部分功能，还不具备诱导人体组织再生的能力，故需要对医用高分子材料进行深入的研究，以便使材料具有更接近人体自身的组织与器官的功能与作用,4、医用复合材料,医用复合材料同其他复合材料一样均是由两种或两种以上的不同种类材料通过复合工艺组合而成的新型材料。由于人体的绝大多数组织都可视为复合材料，故研究与开发医用复合材料一直是生物医学材料发展中最活跃的领域之一。,4.1、医用复合材料的特点,医用复合材料的特点:在于其本身与组分材料都必须具有良好的生物相容性。为此医用复合材料的组分材料通常选择医用金属材料、生物陶瓷和医用高分子材料，它们既可作为复合材料的基材，又可充当其增强体或填料。常用的基材主要有医用不锈钢、医用钴基合金、医用钛及钛合金等医用金属材料；有医用碳素材料、生物玻璃、玻璃陶瓷和磷酸钙基生物活性陶瓷等生物陶瓷材料；有包括可生物降解和吸收聚合物在内的医用高分子材料。常用的增强体有碳纤维、不锈钢和钛合金纤维、生物玻璃陶瓷纤维、碳化硅晶须等纤维增强体；有氧化锆、磷酸钙基生物陶瓷和生物活性玻璃陶瓷等颗粒增强体。还有一些天然生物材料，如天然骨与珊瑚等颗粒充当填料。,4.2、医用复合材料的分类,医用复合材料的分类有多种方法。若按材料复合的目的与用途来划分，则可分为医用结构复合材料和医用功能复合材料两大类。这是复合材料惯用的分类法。医用结构复合材料是作为承力结构使用的材料，其材料复合的主要目的是为了提高和改善材料的力学性能。医用功能复合材料则是通过材料的复合赋予复合材料以新的特性或用于改善基体材料原有性能的不足。若按基体材料的性质分类，则可将医用复合材料分为金属基、陶瓷基和高分子基医用复合材料。若按增强体形态分类，则可将医用复合材料分为纤维增强型、颗粒增强型或颗粒充填型医用复合材料。由于医用复合材料的基材与增强体的多样性，则通过相互搭配，必然会形成许多种医用复合材料，其中有的是医用结构复合材料，有的是医用功能复合材料。,4.3医用复合材料的性质和应用-金属基医用复合材料,对于金属基医用复合材料，其基材的特点在于有足够高的强度、韧性与抗疲劳性能，故成为人工关节制造的主要材料。根据50余万个Muller型和Weber型人工髋关节的长期临床应用结果而提出的有关人工髋关节制作材料的力学性能指标是：屈服强度不低于450MPa、极限抗拉强度不低于800MPa、疲劳强度要高于400MPa、延伸率要高于8%。这些性能指标对于医用钴基合金和钛合金是不难达到的，勿需通过材料复合途径来强化基材。因此，以医用金属材料为基材的医用结构复合材料为数不多，基本上都是以提高基材的生物相容性和血液相容性为主要目的的医用功能复合材料。金属基医用复合材料基本上都是医用功能复合材料,4.3医用复合材料的性质和应用-金属基医用复合材料,医用金属材料的耐腐蚀性能较低，植入体内后极易产生应力腐蚀和腐蚀疲劳，引发有关毒性反应。另外，医用金属材料植入血管内容易引发血栓形成，导致血管阻塞。为了提高医用金属材料的耐腐蚀性和抗凝血性能，广泛地采用了在其表面加涂生物陶瓷和医用高分子材料的方法。,4.3医用复合材料的性质和应用-陶瓷基和高分子基,对于陶瓷基和高分子基医用复合材料来讲，其多数属于医用结构复合材料。材料复合的主要目的是增韧和增强。用碳纤维、碳化硅晶须增强的医用生物碳和用不锈钢及钛纤维增韧的生物玻璃可用于制造人工骨。用氧化锆颗粒弥散分布增强的生物活性微晶玻璃陶瓷，其断裂强度高达703MPa，断裂韧性达4MPam1/2，是迄今强度最高的生物陶瓷材料。用碳纤维增强聚甲基丙烯酸甲酯可明显提高骨水泥的生物活性，并使断裂强度和断裂形变分别达到340MPa和10%，可用于制造承力的人工骨修复体。用定向排列的碳纤维增强的聚乳酸可用于制造人工韧带和肌腱修复体。用碳纤维弥散分布增强超高分子量的聚乙烯，可使其断裂强度和弹性模量提高40%，耐磨性和抗疲劳性能均得到明显改善，已用于人工关节臼的制造。用羟基磷灰石颗粒增强聚乙烯人工骨材料，可通过调整羟基磷灰石含量使材料的弹性模量达到自然骨的水平，以克服生物陶瓷因弹性模量过高及与自然骨弹性形变不匹配而产生的应力屏蔽效应。,5、几种新型的生物材料,这里主要介绍医用酶、生物衍生材料、生物技术衍生生物材料和生物分子材料。,5.1、医用酶,酶是一类对生物化学反应具有催化活性的蛋白质。机体内各种复杂代谢反应都是在酶的催化下进行的。酶在水溶液中一般不很稳定，在使用过程中易流失，不能重复使用。用物理或化学方法处理水溶性酶可制备出不溶于水的，且能保持酶活性和专一性的固定化酶。这种固定化酶在临床医学中有着广泛的用途，可用作临床化验与诊断材料、血液灌流吸附剂、生物传感器和作为药物使用等。,5.1、医用酶,例如，用膜状或颗粒状固定化酶与相应的电极组合而成的酶电极，在临床治疗中广泛用于测定血浆或尿中的葡萄糖、胆淄醇、氨基酸、肌酸酐、尿素、尿酸、半乳糖、双糖、有机磷酸酯等。将酶包埋固定于微胶囊中并装入体外灌流器进行血液灌流，不需要用电解液，且体积小，效率高。使用尿酶微胶囊灌流可清除血液中的尿素；将酪氨酸酶固定在人工细胞中，可以清除肝脏病人酚类毒物聚集；用固定化冬酰胺酶、丝氨酸脱水酶、精氨酸酶、苯丙氨酸一氨解酶和亮氨酸脱氢酶等作体外血液灌流，可治疗一些癌症。人体内缺乏酶可引发各种缺酶病。向体内注入相应的修饰酶可得到良好的治疗效果。在临床治疗中，用胰蛋白酶作为消炎药物可用于消毒清洗伤口；用血纤维蛋白溶酶可以催化溶解凝固血栓，用于治疗血栓症。,5.2、生物衍生材料,这是一类将生物活体组织经特殊处理后而形成的生物材料。所用的生物活体组织主要取自动物体，也取自人的尸体。所用的特殊处理方法有两种：一是能维持组织原有构型，仅消除其免疫排斥反应的轻微处理，如临床用的猪心瓣膜、牛心包、牛颈