傅老师的课件鸥江论坛-07-28

ACS抗凝治疗问题与对策,浙江大学医学院附属邵逸夫医院傅国胜,ACS的病理生理学基础血栓,FusterVetalNEJM1992;326:310318DaviesMJetalCirculation1990;82(SupplII):II38,II46,脂质池巨噬细胞内部张力外部切变力,Mural血栓(不稳定性心绞痛/非Q波性心肌梗死),阻塞性血栓(Q波性心肌梗死),斑块,破裂,血栓,动脉粥样硬化血栓形成,ACS的基本治疗策略之一抗凝治疗,肝素与安慰剂用于ACS的比较,EikelboomJTHELANCETVol355June3,2000,ACS的基本治疗策略之一抗凝治疗,A.Oleretal,JAMA1996;276/10:811-815,ACS肝素+阿司匹林vs单用阿司匹林比较,短期结果：死亡/MI/再发心绞痛,ACS的基本治疗策略之一抗凝治疗,普通肝素的局限性,由于与血浆蛋白的结合和通过网状内皮系统来清除，生物利用度差不能抑制结合于血栓的凝血酶抗凝效果不确定，剂量响应差有天然抑制剂(PF4)需aPTT监测疗效反跳，停药后缺血事件增加血小板减少症,BraunwaldAtlas.VolVIIIFigure10-18,LMWH比UFH血浆半衰期延长(UFH40-60min(iv)LMWH2h(iv),4h(ih);生物利用度更好抗凝血反应更好预测(抗Xa活性）根据体重调整皮下给药的次数，一天两次或一天一次不需监测,更少发生血小板减少症,低分子肝素的优势,抗凝治疗是ACS的基本策略为什么还需要LMWH,LMWH与UFH对比研究,抗凝治疗是ACS的基本策略为什么还需要LMWH,Eikelboom,Lancet2000;355:1936-42Noviaskyetal,Pharmacotherapy2001;21(10):1250-52,LMWH硬性终点(死亡或MI)无区别,但总体趋势优于UFH,抗凝治疗是ACS的基本策略为什么还需要LMWH,各种低分子肝素性质比较,Ref:许俊堂、胡大一、丛玉隆编著心血管血栓的溶栓与抗栓疗法2000,5,第一版，27，人民卫生出版社,LMWH治疗ACS不同LMWH间有区别吗?,缺乏头对头研究：类似研究比较,TheFRAXISStudyGroup.EurHeartJ1999;20:1553-1562KleinWetal.Circulation1997;96:61-8AntmanEMetal.Circulation1999:100:1602-1608Noviaskyetal,Pharmacotherapy2001;21(10):1250-52SamamaMM.SeminThrombHemost2000;26:31-38Eikelboom,Lancet2000;355:1936-42,荟萃分析的数据,LMWH治疗ACS不同LMWH间有区别吗?,化合物本身的差异平均分子量、抗IIa和抗Xa活性等不同UFH参照治疗疗程不同FRAX.I.S.和FRIC5-6天ESSENCE和TIMI-11B2-3天根据研究监测的aPTT不同FRAX.I.S.中每个试剂均校准至目标范围其他研究中使用惟一的标准范围,LMWH治疗ACS不同LMWH间有区别吗?,ARMADA研究：依诺肝素与达肝素间的对比研究,GillesMontalescotetal.AmJCardiol2003;91:925-930,LMWH治疗ACS不同LMWH间有区别吗?,ARMADA研究：30天复合终点(死亡+心梗+复发缺血),复合终点(%),普通肝素,n=47,13(27.7%),达肝素,n=48,9(18.8%),依诺肝素,n=46,6(13.0%),0,5,10,15,20,25,30,p=0.30,p=0.45,p=0.08,GillesMontalescotetal.AmJCardiol2003;91:925-930,LMWH治疗ACS不同LMWH间有区别吗?,注射部位的局部耐受性,CurrenttherapeuticresearchVol.51.No.3.March1992,LMWH治疗ACS不同LMWH间有区别吗?,不同低分子肝素含亚硝酸化合物比较(ppm),LMWH治疗ACS不同LMWH间有区别吗?,一种低分子肝素是否比另一种更优秀？,无证据显示一种LMWH会比另一种LMWH更优越各试验结果的不同主要是由于试验设计造成的，且在硬终点（死亡和心梗）上，没有显示出差异试验的目的、试验的设计、试验人群的选择、对终点的定义等的不同，均影响试验结果缺乏3种低分子肝素之间的直接比较的大规模试验,LMWH治疗ACS不同LMWH间有区别吗?,ANGIOFRAX研究设计,最后一次注射速碧林与应用普通肝素的时间间隔：至少8小时只要接受普通肝素注射治疗患者的aPTT2倍对照值，就再次开始速碧林注射所有接受阿司匹林治疗患者的最大口服剂量为325mg/天。,AngiofraxstudyreportCSRCMP-EFC3369-EN,p39-63,LMWH治疗ACS增加后续PCI风险吗?,人群1,n=13(4.3%),未进行冠状动脉血管造影,未进行PTCA,人群2,n=140(46.4%),进行冠状动脉血管造影,未进行PTCA,人群3,n=149(49.3%),进行冠状动脉血管造影和PTCA（只进行球囊扩张血管造影的：40例，同时植入支架的：109例）,ANGIOFRAX研究：302例UA或NQWMI,AngiofraxstudyreportCSRCMP-EFC3369-EN,p39-63,LMWH治疗ACS增加后续PCI风险吗?,事先使用LMWH不增加后续PCI风险,对进行冠状动脉血管造影的患者(伴或不伴PTCA)，大出血发生率仅为1.3小出血发生率为23.5(进行PTCA)和10.7(不进行PTCA)冠状动脉血栓事件9.3。这一结果与已发表的其他数据有可比性,AngiofraxstudyreportCSRCMP-EFC3369-EN,p39-63,LMWH治疗ACS增加后续PCI风险吗?,LuisGruberg,EuropeanSocietyofCardiology2005Congress,3528例拟行择期经股动脉PCI病人,随机化分组（1：1：1）按是否将使用糖蛋白（GP）IIb/IIIa抑制剂分层,IV.依诺肝素克赛0.5mg/kg,IV.依诺肝素克赛0.75mg/kg,IV.普通肝素70-100IU不使用GPIIb/IIIa抑制剂（ACT（凝血活化时间）300-350秒）50-70IU使用GPIIb/IIIa抑制剂（ACT200-300秒）,N=1070人,N=1228人,N=1230人,主要终点PCI术后48小时内、非CABG（冠脉搭桥术）相关的严重及轻度出血发生率,次要终点PCI手术始末抗凝血水平（Anti-X、ACT达标）复合终点：术后48小时内非CABG相关的出血、30天内死亡、非致命性心梗、接受急诊血管成形术的发生率复合终点：术后30天内死亡、非致命性心梗发生率复合终点：术后30天内心梗发生率、接受急诊血管成形术的发生率,LMWH用于PCI术中抗凝有效/安全吗?,STEEPLE研究,严重出血,轻度出血,严重和轻度出血,MACE非CABG相关的出血发生率（）,LuisGruberg,EuropeanSocietyofCardiology2005Congress,STEEPLE研究依诺肝素克赛组(0.5mg/kg和0.75mg/kg)严重出血的病人比例较普通肝素组相对风险下降57%,LMWH用于PCI术中抗凝有效/安全吗?,ALESCOT:研究不是0.5mg/kg和0.75mg/kg的间比较HUTTER:两组结果都非常好，在出血问题上均优于UFHSTEINHUBL:0.5mg/kg依诺肝素克赛可使病人在术后马上拔鞘如果您认为手术时间长(需要更长时间的抗凝)，或感觉再大一点剂量可能更有保障，则可以选择0.75剂量的依诺肝素克赛，因为0.75剂量克赛与UFH相比，仍是安全的,ACC关于STEEPLE研究的专家评论,LMWH用于PCI术中抗凝有效/安全吗?,SYNERGYExecutiveCommitteeAmHeartJ2002;143:952-60.,LMWH与UFH混用问题安全吗?,MahaffeyK,FergusonJ.ACCScientificSessions;Mar7-10,2004;NewOrleans,LA.,LMWH与UFH混用问题安全吗?,大约四分之三的患者在进入该研究之前接受了普通肝素或依诺肝素克赛治疗随机化后存在药物混合使用,20151050,*Consistenttherapy=noprerandomizationtherapy,orpt.randomizedtotheprerandomizationtherapy,连贯依诺肝素治疗组30天死亡/心梗风险降低17.9%,LMWH与UFH混用问题安全吗?,EnoxaparinUFH(n=4993)(n=4985)P值GUSTO严重出血2.92.40.107需要输红细胞17.016.00.155总的TIMI大出血9.17.60.008与CABG有关6.85.90.081与CABG无关2.41.70.025ICH0.10.1NS,MahaffeyK,FergusonJ.ACCScientificSessions;Mar7-10,2004;NewOrleans,LA.,？交替使用LMWH容易引起出血！,对所有病人（含不连贯治疗组）的安全性评价,LMWH与UFH混用问题安全吗?,LMWH过敏有低分子肝素引起的血小板减少症病史与凝血障碍有关的出血征象或增加出血危险性，除了非肝素诱导的弥漫性血管内凝血外容易出血的器质性病变(如活动性消化性溃疡)脑血管出血性意外急性细菌性心内膜炎,LMWH临床应用禁忌症/副作用/过量处理,禁忌症,常规检查血小板计数慎用于肝功能不全，肾功能不全，难以控制的高血压，容易引起出血的器官病变严重肾功能不全者减量应用LMWHLMWH不可用于肌肉注射,应用注意,LMWH临床应用禁忌症/副作用/过量处理,阿斯匹林、非类固醇类消炎药合用可增加出血危险性，应密切监测应用口服抗凝药，糖皮质类固醇和右旋糖酐患者，小心应用LMWH由低分子肝素治疗转化为口服抗凝药治疗，注意临床监测,药物相互作用,LMWH临床应用禁忌症/副作用/过量处理,出血，主要发生于其他危险因素并存的情况下偶有血小板减少症，血栓形成极少有注射部位皮肤坏死，偶有小血肿过敏性反应转氨酶增高，通常是一过性的,副作用,LMWH临床应用禁忌症/副作用/过量处理,出血是过量的主要临床征象，应检查血小板计数和其他凝血指标轻度出血时LMWH减量或推迟应用，一般不需要特别的治疗鱼精蛋白仅应用在严重的病例。鱼精蛋白主要中和LMWH的抗凝作用，仍保留一些抗Xa因子活性。0.6ml硫酸鱼精蛋白大约中0.1ml(2,500ICUAXa)速碧林,过量,LMWH临床应用禁忌症/副作用/过量处理,更强的抗凝制剂？Xa抑制剂磺达肝癸钠,更强的抗凝制剂？X