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麻醉药理学总论GeneralIntroductiontoAnestheticPharmacology,byHelen,麻醉药理学（anestheticpharmacology）是麻醉学的一门专业基础课。其主要任务是为麻醉科医师合理用药打下基础。,药理学（pharmacology）是研究药物与机体（包括病原体）相互作用的科学。药物代谢动力学（pharmacokinetics）是研究机体对药物作用（吸收、分布、生物转化、排泄等），简称药动学。药物效应动力学（pharmacodynamics）是研究药物对机体作用（防治作用、不良反应等），简称药效学。,目录,第1节药物代谢动力学一、房室模型二、细胞膜的结构与药物的转运三、药代动力学的速率过程四、药物的吸收五、药物的分布六、药物的消除七、药物的时量关系八、静脉滴注药代动力学分析九、效应室药物浓度十、计算机辅助输注,目录,第2节药物效应动力学一、药物的基本作用二、麻醉药物的不良反应三、药物作用的构效、时效和量效关系四、麻醉用药的效能和效价强度五、药物的作用机制六、药物与受体,第1节药物代谢动力学,药代动力学是研究机体对药物处置动态变化的学科。大多数药物的治疗作用、作用时间、不良反应与机体处置进入体内药物的过程密切相关。调控体内药量（或血药浓度）既可达到用药的预期目的，又可减少或避免不良反应。药动学一是定性研究药物的体内过程，包括吸收、分布、代谢及排泄等；二是定量研究药物在体内随时间变化的过程。,一、房室模型,药物在体内吸收、分布、代谢及排泄都是随时间推移而变化的动态过程。房室模型把机体视为一个系统，根据药物跨过生物膜的转运速率不同，该系统之内又划分一个或若干个房室（compartment），其中有一个室处于中心位置，能与其他各室进行可逆的药物转运。将处于中心位置的房室称为中央室，其余各房室统称外周室。,一、房室模型,房室概念与解剖学、生理学的概念不同，房室的划分主要根据药物与组织的亲和力、蛋白结合率以及组织、器官的血流量、生物膜的通透性等因素而定。药物进入血液循环后，向全身分布，很快在（通常12分钟）各组织、器官中达到动态平衡，形成匀一单元，于是整个机体可视为单一房室，称之为一房室(或一室）模型。若在平衡之前有较慢的转运过程，然后逐渐与各组织、器官之间达到动态平衡，此时就应把机体视为多房室模型，如二房室（或二室）模型、三房室（或三室）模型等。,一、房室模型,二、细胞膜的结构与药物的转运,药物达到作用部位产生药理效应，除首先溶于水之外，还必须跨过各类细胞膜。药物跨过细胞膜的运动称为药物的转运。,二、细胞膜的结构与药物的转运,（一）药物的转运方式药物等物质经细胞膜转运时，从其驱动力和转运方式上大致可分为被动转运（passivetransport）、载体转运（carriertransport）和膜动转运（membranemovingtransport）。,（一）药物的转运方式,1.被动转运又称非载体转运（non-carriertransport）或下山转运，指存在于膜两侧的药物顺浓度梯度，即从高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程，分为简单扩散和滤过两种形式。药物转运以被动转运为主。,（一）药物的转运方式,（1）简单扩散（simplediffusion）：又称脂溶扩散，是药物转运的一种最常见、最重要的形式，主要受药物的脂溶性、极性和解离度等因素的影响。脂溶性高、极性低的药物容易直接溶于膜的脂质中，从而容易通过细胞膜。非解离型药物为脂溶性，易于通过细胞膜，而解离型药物较难溶于脂类，不易通过细胞膜。,简单扩散（simplediffusion）,药物解离型和非解离型的浓度比，主要取决于药物本身的pKa和所在环境的pH，它们之间的关系可用Henderson-Hasselbalch公式表示。,（一）药物的转运方式,（2）滤过（filtration）：又称膜孔扩散，指药物通过亲水膜孔的转运，主要与药物分子大小有关。不论极性或非极性物质，只要分子小于膜孔，又是水溶性，都可以借助细胞膜两侧流体静压或渗透压差被水带到低压侧，该过程称为滤过，如肾小球的滤过等。,（一）药物的转运方式,被动转运的特点是：顺浓度梯度转运，即从高浓度向低浓度转运；不需要载体，膜对通过的物质无特殊选择性；不消耗能量，扩散过程与细胞代谢无关；不受共存的类似物的影响，即无饱和现象和竞争抑制现象，一般也无部位特异性。,（一）药物的转运方式,2.载体转运指细胞膜上的载体蛋白与药物结合，并载运该药物到膜的另一侧的过程，包括促进扩散和主动转运两种形式。,2.载体转运,（1）促进扩散（facilitateddiffusion）：又称易化扩散，指物质在细胞膜载体的帮助下由膜高浓度侧向低浓度侧扩散的过程。促进扩散需要载体的参与，具有结构特异性和饱和现象。促进扩散与被动转运的相同点是都服从顺浓度梯度扩散原则，不消耗能量，但是促进扩散的速度要比单纯扩散的速度快得多。,2.载体转运,（2）主动转运（activetransport）：指药物借助载体或酶促系统的作用，从低浓度侧向高浓度侧的跨膜转运。主动转运的特点是：逆浓度梯度转运；需要消耗能量；需要载体参与；具有结构特异性和部位特异性；受代谢抑制剂的影响；同时使用结构类似物能产生竞争性抑制作用；主动转运的速率及转运量与载体的量及其活性有关。,维生素B12的主动转运仅在回肠末端进行，而维生素B2和胆酸仅在小肠的上端被吸收,2.载体转运,3.膜动转运通过膜的运动而转运大分子物质，包括胞饮和胞吐。（1）胞饮（pinocytosis）：又称吞饮或入胞，指大分子物质通过膜的内陷形成的小泡进入细胞。（2）胞吐（exocytosis）：又称胞裂外排或出胞，指大分子物质从细胞内转运到细胞外。,三、药代动力学的速率过程,药代动力学的研究直接涉及到药物跨过细胞膜转运速率。药物跨膜转运或在机体内消除，其药量变化的微分方程：X：药量；t：时间；k：跨膜转运（或消除）的速率常数；n=1时为一级动力学方程；n=0为零级动力学过程；负号：药量随时间延长而减少。,三、药代动力学的速率过程,药物跨膜转运或消除为一级动力学过程时，药物的剂量随时间的延长呈指数衰减；而药物跨膜转运或消除为零级动力学过程时，随时间的延长，单位时间跨膜转运或消除的药量恒定。一级动力学药量-时间曲线在半对数纸上是一条直线，而零级动力学药物量-时间曲线在普通坐标纸上是一条直线。此外，一级动力学过程的药物转运或消除半衰期与体内的药量无关，是一常数；而零级动力学过程的药物转运或消除半衰期与体内药量成正比，不是恒值。,四、药物的吸收,吸收（absorption）是指药物从给药部位进入血循环的过程。除直接注入血管内之外，给药后至出现全身作用之前，都要经细胞膜的转运被吸收入血。吸收速率和吸收程度直接影响血药浓度和药物作用强度。,四、药物的吸收,影响吸收的因素甚多，诸如药物的理化性质、剂型、给药途径、给药部位的血流量以及病理状态等。多数情况下，药物以被动转运的方式吸收。脂溶性大、极性小、分子量不大的药物易跨过细胞膜，其跨膜转运的速率与细胞膜两侧的浓度差、吸收面积成正比。细胞两侧浓度差增大时，吸收增加。,四、药物的吸收,口服给药，除上述影响吸收的因素外，尚与片剂崩解速度、胃排空、肠蠕动、药物伍用以及肠内、肝内药物代谢等有关。虽然弱酸性药物在酸性胃液中非解离型占优势，易于吸收，但是由于小肠黏液表面积大，血流丰富等原因，药物大部分仍在肠道吸收。,四、药物的吸收,生物利用度（bioavailability）的含义应包括吸收速率和吸收程度。但是实际工作中生物利用度常常只用来说明药物吸收的程度或药物进入全身循环的量。口服给药后，进入体循环量常小于所给剂量，其原因是：一些水溶性差的药物剂型，达到结肠前仅释放了一部分药物；极性大的药物吸收受到了限制；有些药物存在着明显的首过消除（firstpasselimination）等。,五、药物的分布,药物被吸收后，随血液分布（distribution）到各组织、器官。药物在各组织、器官的分布常具有选择性，但是处于动态平衡。虽然药物的分布并非完全与其药理作用平行，但是药理作用强度取决于药物在效应部位的浓度。一般地说，药物血浓度或剂量与药物效应成正相关。药物在血液中的分布、血药浓度或效应部位的浓度随时间变化的规律是药代动力学研究的主要目的。了解药物分布，不但可指导合理用药，而且可警惕不良反应的发生。,1.表观分布容积（apparentvolumeofdistribution，Vd）,表观分布容积系指给药后，体内总药量（X0）与零时间血药浓度（C0）的比值。它是一个计算值，在多数情况下，并非药物在机体内分布的真实生理容积，只是表示药物在体内分布广窄程度，故称表观分布容积。Vd是药代动力学中一项重要的基本参数。某药的Vd大小取决于该药的理化性质（如pKa等）、药物在各组织中的分配系数、与血浆蛋白或组织蛋白结合率等。如果比较药物的Vd与体液数据，则可大致推测药物在体内的分布情况。,1.表观分布容积（apparentvolumeofdistribution，Vd）,70kg的人体总含水量约为40-46L，其中血浆约35L，细胞外液和细胞内液分别为1316L和2528L。如果算得某药Vd=5L，则提示药物基本分布在血液中；如Vd=1020L，药物主要分布在细胞外液中；如Vd=40L，药物主要分布在细胞内、外液中；如Vd=100200L，则提示药物大量分布或贮存在组织内或某些器官中。,五、药物的分布,中央室分布容积（centralvolumeofdistribution，Vc）包括心、脏、血管、肺、肝、肾等组织和器官容积。这些组织和器官也可摄取某些药物。Vc主要用来计算静脉注射后药物的峰浓度。对于脑组织来讲，脂溶性高、极性小、分子量不大的药物容易跨过血-脑脊液屏障，此时脑组织则属于中央室，否则属于外周室。,五、药物的分布,外周室分布容积（peripheralvolumesofdistribution，Vp）：Vp反映药物在组织中的溶解能力，它比Vc大。某药的Vp大小取决于药物的理化性质，在人群中该数值可以说是一常数，但受年龄、疾病等因素的影响。例如老年人脂肪增加、瘦体重（leanbodymass）减小、总体水减少，脂溶性大的药物Vp增加。,五、药物的分布,稳态分布容积（volumeofdistributionatsteadystate，Vdss）：Vdss指药物静脉输注达稳态时，体内药物总量与血浆药物浓度的比值。它等于此时的中央室和外周室容积之和。,2.影响药物在体内分布的因素,影响分布的因素很多，诸如药物本身的理化性质、组织和器官的血流量、组织的亲和力等。,2.影响药物在体内分布的因素,（1）药物与血浆蛋白结合：大多数药物进入血液循环后，不同程度地与血浆蛋白（白蛋白、球蛋白）结合，不同药物与白蛋白上的不同位点相结合。除少数药物以共价键的方式与血浆蛋白结合外，大多数药物的结合是可逆的，呈动态平衡。只有解离型（未结合的）的药物才能跨过细胞膜进一步被转运，或与靶细胞结合，或被代谢，或被排泄等。所以药物与血浆蛋白结合后暂时失去活性，是一种暂时贮存形式。药物与血浆蛋白的结合使解离型药物相对减少，增加细胞膜两侧的浓度差有利于吸收，但是不利于进一步转运。,2.影响药物在体内分布的因素,蛋白结合率系指治疗剂量下血浆蛋白与药物结合的百分率。血浆蛋白与药物的结合有一定的限量。血浆白蛋白减少或变性时，常用剂量的药物也可因其解离型增加而引起药物逾量的效应。如果两种药物与相同的血浆蛋白位点结合，则结合力强的药物可以置换结合力弱的药物。,2.影响药物在体内分布的因素,双香豆素与保泰松的蛋白结合率分别为99%和98%，后者可将前者从血浆蛋白中置换出来，如置换出1%则使双香豆素解离型浓度增加1倍，作用增强1倍以致抗凝作用增强，甚至引起出血不止。,2.影响药物在体内分布的因素,（2）组织器官的贮积作用：体内脂肪总量相对较多，脂溶性高的药物分布到脂肪组织后往往有相当部分被贮存，从而影响药理作用。,2.影响药物在体内分布的因素,弱酸性药物硫喷妥，其脂溶性高、pKa=7.6，在血浆中非解离型多，易通过细胞膜，由于脑的血流量【70ml/（min100g组织）】比脂肪血流量【1ml/（min100g组织）】高，静脉注射后硫喷妥迅速分布到脑组织而产生麻醉作用。但是由于脂肪组织的量大，又能摄取脂溶性药物，所以药物逐渐从脑中向脂肪中转移，并被贮存起来，这一过程称为“再分布”（redistribution）。此后脂肪组织释放的硫喷妥可出现血浆浓度的第二次峰值，虽不足以产生深度麻醉作用，但是可能使患者长时间不能完全苏醒。,2.影响药物在体内分布的因素,肺、胃的pH低于血液，往往是弱碱性药物的贮存场所，例如芬太尼单次静脉注射，虽然消除半衰期长，但是由于存在再分布，故其作用时间短暂。芬太尼单次静脉注射后约有75%的药物被肺所摄取，同时胃壁也有摄取，当通气改善后大量药物可从肺转移到血液中，引起血药浓度再度升高。,2.影响药物在体内分布的因素,（3）各种屏障对药物分布的影响：血-脑脊液屏障：脑毛细血管内皮细胞连接紧密，外表又被星形胶质细胞包围，这就在血浆与脑细胞外液之间形成一道屏障，将血浆与脑脊液分开。脉络膜丛也与其相似。胎盘屏障：胎盘屏障是由胎盘将母体与胎儿血液隔开的屏障。胎盘对药物的转运与一般细胞膜无明显差异，妊娠后期比前期更有利于药物的转运。,2.影响药物在体内分布的因素,（4）体液pH对药物分布的影响：体液pH直接影响一些药物的解离度。弱酸性药物在酸性条件下解离型少，非解离型多，有利于药物转运；而在碱性条件下解离型多，不利于转运。因此弱酸性药物一般趋向于集结在pH较高的部位；弱碱性药物则与弱酸性药物相反，多集结于pH较低的部位。,2.影响药物在体内分布的因素,细胞内液pH（7.0）低于细胞外液（pH=7.4），所以弱酸性药物在细胞外液浓度较高，弱碱性药物在细胞内浓度较高。例如，弱酸性药物苯巴比妥（pKa=7.3）在细胞外液的药物浓度是细胞内浓度的2倍。当苯巴比妥中毒时，口服或静脉输注碳酸氢钠碱化血液，可促进药物自细胞内转运到细胞外，有利于排泄。,六、药物的消除,药物作用的终止取决于药物的消除（elimination）。药物的消除包括药物的代谢（metabolism）（生物转化）及排泄（excretion）。绝大多数药物经生物转化失去药理活性，同时其水溶性和极性增加，有利于最终被排出体外。机体中不少脏器和组织含有参与药物代谢的某些非特异酶系，其中以肝脏转化外源性化合物最为重要。吸入全身麻醉药在人体内代谢率低，对其药效学影响不明显，但与其毒性作用有关。,六、药物的消除,药物代谢的过程一般分为两个时相：第一时相包括氧化（羟基化、脱烃基、脱氨基、脱卤素）、还原或分解。经第一时相代谢，多数药物失活，分子极性增加，易于排泄。代谢的第二时相是将第一时相的代谢产物或药物原形与体内一些物质相结合，使药物失去活性，分子量增加，极性和水溶性增加，利于排泄。,代谢产物具有母体样药理活性，如氯胺酮的代谢产物去甲氯胺酮；原无药理活性，经代谢后表现药理活性，如环磷酰胺代谢为醛磷酰胺；经代谢后生成毒性代谢物，如氟烷在肝内代谢为三氟乙酰氯（半抗原）。,六、药物的消除,药物代谢依赖于体内各种酶系的催化作用。催化药物代谢的酶系大致可分成三类：微粒体酶系；非微粒体酶系，如线粒体（如单胺氧化酶降解儿茶酚胺等）、细胞浆（如醇脱氢酶、醛氧化酶以及黄嘌呤氧化酶等）和血浆中（如瑞芬太尼和琥珀胆碱为血浆假性胆碱酯酶所水解）的多种酶系；肠道菌群的酶系统。,六、药物的消除,微粒体酶系也存在于肝外某些组织细胞中，但是以肝脏最为重要。药物以及其他外源性物质主要是经肝脏细胞光面内质网微粒体酶催化来进行代谢，目前已知200多种药物的代谢与此酶有关，故又称肝药酶，即肝脏微粒体的细胞色素P-450酶相系统。肝药酶作用的选择性不高，活性有限。肝药酶个体差异很大，除先天遗传差异外，还受生理、病理、性别、年龄、药物伍用及营养等因素的影响。,六、药物的消除,一些药物可诱导肝药酶的数量或活性增加，称为酶诱导作用（enzymeinduction），例如苯巴比妥、苯妥英等。一些药物可抑制该酶的活性，称为酶抑制作用（enzymeinhibition），例如西咪替丁、氯霉素、保泰松等。,六、药物的消除,与酶诱导药伍用可加快药物的代谢，使药理作用减弱，作用时间缩短，例如苯巴比妥的酶诱导作用可使双香豆素的代谢加快，血药浓度下降，造成双香豆素的作用减弱，从而缩短凝血酶原时间。与酶抑制药伍用可使药物代谢延缓，药理作用增强，作用时间延长，例如氯霉素的酶抑制作用可使苯妥英或甲苯磺丁脲的代谢减慢，血药浓度上升，甚至可引起毒性反应。与酶诱导药伍用，虽可出现药物作用减弱，但是停用酶诱导药可产生对药物敏感性增加的现象。苯巴比妥自身的酶诱导作用可能是其产生耐受性的机制之一。,六、药物的消除,药物的排泄是药物作用彻底消除的过程。肾脏是药物排泄的主要器官，某些药物也可由胆汁、肺、乳腺和汗腺排泄。药物的肾脏排泄与肾小球滤过、肾小管主动分泌和重吸收有密切关系。肾功能欠佳时，可根据患者的肌酐清除率来调整一些药物的剂量和给药时间间隔。,六、药物的消除,近曲小管有转运有机弱酸性药物、有机弱碱性药物两类系统。碱化尿液可加速弱酸性药物的排泄，例如巴比妥、水杨酸类药物。酸化尿液则加速弱碱性药物排泄，如哌替啶、氨茶碱等。由于尿液碱化的范围比酸化窄，所以在临床实际应用中，酸化尿液加速弱碱性药物的排泄较为有意义。吸入麻醉药主要从肺脏排出，N2O部分可经皮肤排泄。,六、药物的消除,清除率（clearance，CL）是药代动力学中一个重要参数，用以衡量机体对药物消除的能力。全身清除率（systemicclearance，CLs）系指机体在单位时间内能将多少体积的血浆中的药物全部清除，单位为mlmin-1，它等于全身各器官清除率之和。消除半衰期（eliminationhalf-lifetime）系指机体内药物消除一半所需时间，又称终末半衰期（terminalhalf-lifetime）。血浆半衰期系指血浆药物浓度下降一半所需时间。,六、药物的消除,输注即时半衰期（context-sensitivehalf-time）为静脉输注维持血浆药物浓度恒定时，任一时间停止输注，血浆药物浓度下降50%所需时间。在临床麻醉实践中，虽然单次注射苏芬太尼的消除半衰期比阿芬太尼的长，但两药在维持恒定的血药浓度输注中，输注的时间不同各药血药浓度下降50%所需时间则不同，且阿芬太尼所需时间都比苏芬太尼长（图23-2）。例如两药皆维持输注200分钟，阿芬太尼血浆浓度下降50%需55分钟，苏芬太尼仅需25分钟。,七、药物的时量关系,绝大多数药物的药理作用强弱与血药浓度平行。血药浓度随时间的推移而变化。一次给药后在不