培训版-免疫治疗在妇科肿瘤中的应用前景

免疫治疗的妇科肿瘤的应用前景,供医疗卫生专业人士参考使用，仅为科学信息交流之目的使用内容可能含有未在中国批准的临床适应症，处方请参考国家药品监督管理局批准的药品说明书材料由医学事务部OC团队准备供科室会使用,Insertconfidentialityorcopyrightinformation,卵巢癌相关临床研究,常见妇科肿瘤免疫治疗现状,Contents,目录,宫颈癌相关临床研究,子宫内膜相关临床研究,Insertconfidentialityorcopyrightinformation,卵巢癌相关临床研究,常见妇科肿瘤免疫治疗现状,Contents,目录,宫颈癌相关临床研究,子宫内膜相关临床研究,卵巢癌的免疫治疗现状,NCCN指南2019版将PD1列为复发性卵巢癌的推荐方案之一用于转移性MSI-H/dMMR实体瘤的二线治疗,宫颈癌的免疫治疗现状,5,1、NCCNclinicalpracticeguidelinesinOncology:cervicalcancer（2019.V5）2、lancet2017;390:16543、MonkBJ,etal.JClinOncol2009;27:1069-1074.,NCCN指南2019年版将PD1列为复发性宫颈癌的二线首选方案（2A级推荐）用于转移性PDL1阳性或MSI-H/dMMR实体瘤的二线治疗,子宫内膜癌的免疫治疗现状,NCCN指南2019版起将PD1列为复发性子宫内膜癌的推荐治疗方案之一，用于转移性MSI-H/dMMR实体瘤的二线治疗PD1联合lenvatinib针对原发性系统性治疗后疾病进展且不适合手术或放射治疗，非MSI-H或dMMR的子宫内膜癌治疗,Insertconfidentialityorcopyrightinformation,宫颈癌相关临床研究,常见妇科肿瘤免疫治疗现状,Contents,目录,卵巢癌相关临床研究,子宫内膜相关临床研究,卵巢癌的免疫单药治疗,数据总结,OjalvoLS,etal.DiscovMed.2015Sep;20(109):97-109.VargaA,etal.GynecolOncol.2018Dec3.pii:S0090-8258(18)31418-5.,PD-L1/PD-1抑制剂单药治疗卵巢癌疗效不佳,联用方案？,9,包含卵巢癌、宫颈癌和子宫内膜癌的65名可评估疗效的患者中，ORR达到68%1例假性进展的晚期宫颈癌达到明显退缩,AmericanAssociationforCancerResearchMarch29April3,2019,Atlanta,GA,BGB-A317-001研究：替雷利珠单抗治疗实体瘤患者的1A/1B期临床研究,ORR=CR+PR.简写:CI,置信区间;CR,完全应答;ORR,目标有效率;PD,疾病进展;PD-L1;程序细胞死亡配体-1;PR,部分应答;SD病情稳定,免疫治疗联合用药在卵巢癌的探索,01,02,03,04,免疫+免疫,免疫+VEGFi,免疫+PARPi,免疫+化疗,免疫+化疗化疗与免疫治疗有协同作用,EmensLA,MiddletonG.Theinterplayofimmunotherapyandchemotherapy:harnessingpotentialsynergies.CancerImmunolRes.2015;3(5):436443.doi:10.1158/2326-6066.CIR-15-0064,肿瘤细胞死亡后可以释放大量抗原，因此科学家想到化疗杀伤肿瘤细胞是否可以提高免疫治疗的疗效？,免疫+化疗,Pembrolizumab+紫杉醇治疗PRROC：JAVELINOVARIAN200,终点：PFS、ORR、DCR、中位缓解时间、OS,总体ORR51.4%，DOR86.5%，PFS7.6个月，OS13.4个月，数据相当可观。不良反应总体耐受,C,免疫+化疗：已有的联合治疗研究结果汇总,免疫+化疗：正在开展的临床试验,相较于PD-1/PD-L1单药，PD1联合化疗的响应率明显提升,免疫治疗联合用药在卵巢癌的探索,01,02,03,04,免疫+VEGFi,免疫+PARPi,免疫+化疗,免疫+免疫,免疫+靶向：PD-L1+抗VEGF,VEGF具有免疫抑制作用,MolCancer.2019Mar30;18(1):60.doi:10.1186/s12943-019-0974-6.YasudaS,ShoM,YamatoI,etal.ClinExpImmunol.2013;172(3):500506.doi:10.1111/cei.12069,基础机制上，抗血管生成有免疫抑制作用联合PD-1/PD-L1后理论上可以消除免疫抑制，减少抗血管生成抑制剂的耐药,抑制肿瘤生长的动物实验中也证实了同时抑制PD-1和VEGFR2可以达到更好的肿瘤抑制作用,替雷利珠单抗联合sitravatinib用于治疗铂类耐药卵巢癌患者的1b期数据,2019ESMOIO的一项口头报告；ThepresenterisDr.BoGaofromBlacktownCancerandHaematologyCenter,Australia.,16,替雷利珠单抗联合多靶点酪氨酸激酶抑制剂sitravatinib总缓解率ORR达到23.5%，疾病控制率DCR达到88.2%，中位无进展生存期（PFS）达到18周联合用药显示出良好的抗肿瘤活性,*Sitravatinib是一种小分子多靶点靶向药，靶点包括AXL、MER、VEGFR2、PDGFR、KIT、RET、MET、DDR2、TRKA，应用范围广，目前正在进行临床试验,免疫+靶向：PD-1/PD-L1+抗VEGF,nivolumab(抗PD-1)联合贝伐珠单抗治疗ROC的II期研究,JAMAOncol.2019Oct10.,BestResponse,Overallandbyplatinumstatus,免疫治疗联合用药在卵巢癌的探索,01,02,03,04,免疫+免疫,免疫+VEGFi,免疫+PARPi,免疫+化疗,免疫+靶向：PD-1/PD-L1+PARPi,Adaptedfrom:LeeandKostantinopoulos.TrendsinCancer2019,作用机制,直接细胞毒性取决于HRD主要通过抑制碱基切除修复和PARP捕获对DNA损伤,抗肿瘤免疫在HRd和HRp的肿瘤中都很明显导致T细胞聚集，被PD-1/PD-L1封锁所增强部分是通过活化STING激活,DNA损伤细胞死亡肿瘤抗原释放,激活抗肿瘤免疫,免疫+靶向：PD-1/PD-L1+PARPi,MEDIOLA：Olaparib+Durvalumab,复发晚期卵巢癌N=31未经PARPi或免疫治疗gBRCAm铂敏感先前经过1线或以上含铂化疗,Olaparib4周,Olaparib+Durvalumab,2019ESMO,数据截止时，23个患者有反应（未证实的ORR71.9%；95%CI53.3，86.3）。共有8例CR（25.0%），其中7例发生在接受过1线或2线化疗的患者。反应开始的中位时间为2.7个月（四分位数范围IQR1.0-2.9个月）。,肿瘤细胞PD-L1表达阳性（1%）患者mPFS13.6个月（95%CI8.2，23.2），而PD-L1阴性的患者为10.3个月（95%CI0.9，15.9）。,主要终点是12周的疾病控制率（DCR；CR+PR+SD）和安全性和耐受性。(设定12周DCR90%则优于Olaparib单药治疗）次要终点是：28周时的DCR；ORR；反应持续时间（DOR）；PFS；总生存率（OS）；肿瘤样本中PD-L1表达的评估（治疗效果的候选预测生物标记物）。,主要有效终点12周时DCR:81.3%(n=26/32;90%CI66.3,91.5).,次要有效终点28周时DCR:65.6%（n=21/32；90%CI49.6，79.4）。中位DOR10.2个月(IQR5.615.0个月).,未达到,免疫+靶向：PD-1/PD-L1+PARPi,JAMAOncol.2019Jun13.2019SGO,TAPACIO/KEYNOTE162：Niraparib+Pembrolizumab治疗铂耐药复发性卵巢癌,长期响应,已有的联合治疗研究结果汇总,多药联合正在进行的临床试验,PAPR抑制剂+PD1抑制剂的联合治疗效果不局限于同源重组缺陷状态和PDL1表达状态,免疫治疗联合用药在卵巢癌的探索,01,02,03,04,免疫+免疫,免疫+VEGFi,免疫+PARPi,免疫+化疗,免疫+免疫：CTLA-4+PD1,NRG-GY003：Ipilimumab联合Nivolumab治疗复发卵巢癌,P=0.034,4.1免疫+免疫,其他正在进行的研究,C,总结-PD1在复发性卵巢癌的治疗,26,PD1单药治疗效果不佳，但获益患者普遍可长期持续反应PD1联合化疗存在协同作用，PD1联合化疗在铂耐药人群的数据良好，较铂耐药人群的传统治疗方案存在优势PD1联合化疗、靶向和CTLA-4等其他免疫大量研究正在开展中,Insertconfidentialityorcopyrightinformation,宫颈癌相关临床研究,常见妇科肿瘤免疫治疗现状,Contents,目录,卵巢癌相关临床研究,子宫内膜相关临床研究,KEYNOTE-028pembrolizumab单药二线治疗PD-L1阳性晚期宫颈癌患者,KEYNOTE-028是一项多中心、Ib期、单臂试验本文报告了pembrolizumab在PD-L1阳性的晚期宫颈癌患者中的的安全性和有效性（NCT02054806）,FrenelJS,etal.JClinOncol.2017Dec20;35(36):4035-4041.doi:10.1200/JCO.2017.74.5471.,KEYNOTE-028pembrolizumab治疗ORR为17%，优于VEGF单抗,FrenelJS,etal.JClinOncol.2017Dec20;35(36):4035-4041.doi:10.1200/JCO.2017.74.5471.,客观缓解率，并且部分患者出现长期响应相较于二线治疗的贝伐珠单抗，PD-1的ORR、6个月的PFS率以及中位OS均有优势,*非头对头研究,KEYNOTE-158pembrolizumab单药二线治疗晚期宫颈癌患者II期临床研究,KEYNOTE-158pembrolizumab单药治疗多种晚期实体肿瘤的国际、开放标签、多队列II期研究本文主要评估派姆单抗单药治疗的晚期宫颈癌患者的疗效及安全性（NCT02628067）,ChungHC,etal.JClinOncol.2019Jun10;37(17):1470-1478.doi:10.1200/JCO.18.01265.,4月,KEYNOTE-158pembrolizumab治疗ORR12.2%，DCR30.6%,31,患者接受Pembrolizumab治疗,从基线开始变化（%）,ChungHC,etal.JClinOncol.2019Jun10;37(17):1470-1478.doi:10.1200/JCO.18.01265.,缓解的患者PFS大部分超过了6个月，部分达到了20个月。总体ORR和一般治疗相近，PD-L1阳性人群ORR没有明显提高相较于二线治疗的贝伐珠单抗，PD-1的ORR、6个月的PFS率以及中位OS均有优势,已有的研究结果汇总,32,PD1单药治疗数据存在优势，优于VEGF等其他NCCN二线治疗方案；PD-L1阳性患者ORR未明显提高,更多在研临床研究进行中-PD1在晚期宫颈癌的研究,33,33,5项+,3项+,PD1+化疗紫杉醇+卡铂/顺铂紫杉醇+顺铂+贝伐珠单抗,PD1+靶向贝伐珠单抗阿帕替尼,PD1+同步放化疗CRT+PD1CRT+TSR-042Ipilimumab+CRT,PD1+免疫治疗AGEN1884(anti-PD-1)GLS-010(anti-PD1antibody),方向一,方向二,方向三,方向四,为了进一步延长患者生存期，提高试验缓解率，许多联合方案正在展开,7项+,2项+,详细试验信息请见附件PPT,总结-PD1在复发性宫颈癌的治疗,34,无论PD-L1是否阳性，对于转移性宫颈癌患者PD1单药治疗数据存在优势，优于VEGF等其他NCCN二线治疗方案PD1已有FDA获批和NCCN指南推荐，用于复发二线治疗（2A级推荐）PD1联合放疗/TC化疗等联用方案的临床试验正在大量开展中,Insertconfidentialityorcopyrightinformation,宫颈癌相关临床研究,常见妇科肿瘤免疫治疗现状,Contents,目录,卵巢癌相关临床研究,子宫内膜相关临床研究,局部晚期及转移性子宫内膜癌PD-L1阳性既往接受过标准治疗后进展,pembrolizumab10mg/kg每2周一次，持续24月,前6个月每8周评估一次反应，此后每12周评估一次,主要研究终点：总体反应率ORR次要研究终点：安全性、反应持续时间(DOR)、PFS、OS,子宫内膜癌免疫检查点临床实验KEYNOTE028,共23例患者进行了评估：3例患者PR,ORR为13.0%(95%CI,2.8%33.6%)其中一位存在POLE突变尚未达到中位DOR，数据截止时两名患者仍在接受治疗3例患者(13.0%)SD，中位持续时间为24.6周mPFS为2.7，mOS尚未达到,子宫内膜癌免疫检查点临床实验KEYNOTE028,治疗相关不良反应：治疗相关AEs：发生率54.2%(13例患者)AEs发生频率：疲劳(20.8%)、瘙痒(16.7%)发热(12.5%)、食欲下降(12.5%)10%患者(4例)发生3级治疗相关的AEs未出现4级AE，也没有患者因AE而停止治疗,结论：PD1在既往多线治疗的晚期PD-L1阳性子宫内膜癌亚组中显示出良好的安全性和持久的抗肿瘤活性,子宫内膜癌免疫检查点临床实验KEYNOTE028,子宫内膜癌免疫检查点临床研究数据汇总,OttelalJCO2017,FlemingetalJCO2017(abstract),Hasegawaetal,JCO2018(abstract),Oakninetal,SGO2019(abstract),KonstantinopoulosetalASCO2019(abstract),PD1在既往多线治疗的晚期PD-L1阳性子宫内膜癌亚组中显示出良好抗肿瘤活性,II期，开放商标，单臂研究,仑伐替尼联合Pembrolizumab治疗晚期子宫内膜癌,LancetOncol.2019May;20(5):711-718.doi:10.1016/S1470-2045(19)30020-8.Epub2019Mar25.,仑伐替尼联合PD1取得了很高的客观反应率，同时取得缓解的患者83%持续6个月，64.5%持续12个月截止2019年ESMO公布的数据，非MSI-H或dMMR患者24周客观反应率高达36.2%、总体ORR高达37.2%,中位PFS7.4个月,Lenvatinib联合Pembrolizumab治疗晚期子宫内膜癌结果,LancetOncol.2019May;20(5):711-718.doi:10.1016/S1470-2045(19)30020-8.Epub2019Mar25.,严重治疗相关AEs发生率30%(16例)，1例治疗相关死亡报告(颅内出血)最常见治疗相关AEs：高血压(3158%)、疲劳(2955%)、腹泻(2751%)和甲状腺功能减退(2547%)最常见的3级治疗相关AEs:高血压(1834%)和腹泻(48%)无4级治疗相关不良事件报道5例(9%)患者因治疗相关的不良事件而停止研究治疗,结论：乐伐替尼联合keytruda在转移性内膜癌具有前所未有的疗效，但联合治疗毒性反应叠加，可作为一种潜在的治疗方式,Lenvatinib联合Pembrolizumab治疗晚期子宫内膜癌,中期分析1,2019ESMO,LancetOncol.2019May;20(5):711-718.doi:10.1016/S1470-2045(19)30020-8.Epub2019Mar25.,子宫内膜癌免疫联合化疗/抗血管生成正在进行的临床实验,2019ASCOeducationbookimmunotherapyforgynecologiccancer,免疫联合抗血管生成,免疫联合化疗,总结-PD1在复发性子宫内膜癌的治疗,44,PD1在既往多线治疗的晚期PD-L1阳性子宫内膜癌亚组中显示出良好的安全性和持久的抗肿瘤活性PD1联合仑伐替尼具有前所未有的疗效，但联合治疗毒性反应叠加，可作为一种潜在的治疗方式PD1联合化疗、抗血管生成大量研究正在开展中,谢谢！,46,免疫疗法单药治疗宫颈癌患者的在研临床研究,Healthcare2019