直接接触药品的包装材料和容器(胶塞和西林瓶).ppt

药品包装材料与容器直接接触，主要内容的大纲、一、重要性二、转移履历三、现状和管理要求四、选择原则和要求五、其他要考虑的内容、一、重要性、包装材料、容器的组成、药品选择的原料和生产技术的不同，药品包装材料与容器中的成分在接触的药品中溶出，或与药品相互作用， 由于长时间浸在药品中腐蚀可能直接影响药品质量，而且药品质量和对人体的影响也有危险性(即药品质量和人体常规检查不能马上发现的问题)，如1、安瓿、输液瓶(袋)，必须对每个药品采用不同的处方和生产技术进行选择， 药品包装材料和容器中的成分溶出，玻璃剥离的现象经常发生，微细玻璃剥离会堵塞血管形成血栓和肺肉芽肿的危险性。 2、天然橡胶栓中溶出的异性蛋白可能会给人体带来热源，溶出的吡啶类化合物是引起癌症、畸形、突变的肯定因素。 药品是一种特殊的商品，特别是注射剂产品，质量、包装材料和容器的安全性危险性比口服剂型高，因此直接接触注射剂产品的包装材料和容器的选择，不仅要考虑包装材料和容器是否满足药品自身能达到的无菌保证水平，也要关注直接接触药品的包装材料和容器与药品的相互作用二、转移和历史、限制注射剂瓶的种类1、碱石灰玻璃限制注射剂瓶日常使用的玻璃制品多属于此类，耐冷热冲击，一般在80度左右。 2 .低硼硅酸玻璃限制注射剂瓶和钠钙玻璃的主要区别在于具有良好的热稳定性和化学稳定性。 三氧化二硼5%-8%3、中性硼硅酸玻璃限制注射剂瓶、碱石灰玻璃和低硼硅酸玻璃主要区别在于具有良好的热稳定性和化学稳定性。 三氧化二硼的8%-12%4、高硼硅酸玻璃限制注射剂瓶、碱石灰玻璃和低硼硅酸玻璃的主要差异在于热稳定性和化学稳定性好，线热膨胀系数和三氧化二硼的含量与中性硼硅酸玻璃不同。 三氧化二硼12%-、低硼和中硼锡瓶的区别，1 .最重要的区别是化学性能：低硼玻璃瓶的内表面耐水国家标准为2.6mm，中硼玻璃瓶的内表面耐水国家标准为1.3mm， 简单地说，“耐水”是瓶子在瓶厂后加工过程中吸附在瓶子内壁上的钾钠等有害碱性氧化物，氧化物越少耐水越好，耐水的药的PH、碱度、透明度、稳定性等各种指标非常优异。 2 .物理性能：中硼瓶的尺寸公差非常小，如16管的外径公差标准为正负0.14mm，颜色透明，强度非常好，与生产设备更符合的低硼硅公差大，批量间不稳定，如16管的外径公差为正负颜色偏暗绿色，与进口设备和高级设备匹配困难，橡胶塞的转移困难，1995年1月5日发表的国家药质字(95 )第8号“关于淘汰天然橡胶塞，采用丁基橡胶塞的通知”制定了阶段性淘汰普通天然橡胶塞包装药品的计划。 从2001年7月1日开始，胶原酶等13种抗生素粉注射剂使用天然橡胶栓。 从2002年1月1日开始，生物制品、血液制品、冻干注射用抗生素粉注射剂使用天然橡胶塞。 2004年国家食品药品监督管理局发行关于进一步加强直接接触药品的包装材料和容器监督管理的通知，2005年1月1日开始，国家食品药品监督管理局明确规定将一般天然橡胶栓(口服固体药品包装用橡胶栓、垫圈、垫圈除外)作为药品(包括医院制剂)进行包装2005年国家食品药品监督管理局关于进一步做好淘汰普通天然胶塞工作的通知。丁基橡胶塞的优点和缺点、优点：成分单一，质量稳定，惰性强，安全性高的缺点：价格高，生产成本增加，丁基橡胶塞的组成，1 )生橡胶：丁基橡胶塞的主要成分，2 )硫化剂：与橡胶起交联作用的物质，作用是橡胶分子为线性结构吗3 )硫化促进剂：加入到橡胶中可以缩短硫化时间和降低硫化温度的物质。 4 )活性剂：橡胶中添加活性剂后，促进剂的活性增加，可以减少促进剂的使用量，缩短硫化时间，改善硫化橡胶性能的物质。 5 )增塑剂：在橡胶中加入增塑剂，增大分子链间的距离，减少分子间的力，产生润滑作用，使分子链间容易滑动，提高橡胶的可塑性。 6 )填充剂：根据效果分为增强剂和非增强填充剂。 7 )着色剂：常用的是红、白、灰色。 卤化丁基橡胶塞、卤化丁基橡胶塞是丁基橡胶塞的改性产品，其目的是在卤化后提高丁基橡胶塞的活性，提高与其他不饱和橡胶的相容性，提高自粘性和相互粘性及硫交联能力，同时保持丁基橡胶塞的原来特性常用的有氯化和溴化两种。 丁基橡胶插头的清洗、清洗技术：供应商提供的丁基橡胶插头是经清洗的产品，使用前只要适当冲洗橡胶插头即可。 目的是去除橡胶塞在运输、搬运过程中产生的粒子。 清洗次数：清洗的程度根据清洗次数而曲线性变化，清洗的次数越多并不是越好，有清洗次数多，相反污染的情况的试验结果。 请根据验证选择适当的清洗次数。 清洗设备：控制橡胶塞清洗桶的转速和橡胶塞的滚动宽度极为重要。 丁基橡胶塞的使用过程问题瓶壁水珠，现象：输液瓶颈周围少量水珠附着在瓶壁上的原因：丁基橡胶塞生产不可或缺的工序是硅化，橡胶塞表面涂有硅油，所以这些硅油在高温高压灭菌时很少水分子在自身表面张力的作用下聚集在硅油的表面，这是我们看到的水珠壁的现象。 丁基橡胶化的目的有2个：1.防止橡胶塞在运输中摩擦产生橡胶微粒，影响药品的透明度：增加橡胶塞的滑动程度，提高橡胶塞上的概率，提高丁基橡胶塞中的硅油的安全性， 1 .瓶壁上挂的水珠有时看起来很大，其实水分子的表面张力很大，聚集在硅油周围，真正脱落的硅油非常少。 2 .硅油是油性有机物，不溶于水溶液。 3 .硅油具有一定的粘性，所以脱落的硅油几乎都附着在瓶子的墙壁上。 因此，随着药液进入人体的硅油很少。 在欧洲药典的规定中，这种硅油被证明对人体绝对无害。 因此，丁基橡胶插头使用中出现的瓶壁水珠现象是正常现象，绝对不影响药品质量。 使用丁基橡胶塞子后，出现粒子超标的原因，粒子超标的结果注射剂是所有剂型中质量最要求的制剂，大输液要做不溶性的粒子检查。 因为人体微循环血管的直径为712um，只能通过单一序列的血球。 如果质量要求不严格，大输液中不溶性微粒多，可能危害患者，会形成脑血栓、心肌梗塞、肺肉芽肿等长期的药源性疾病。 微粒超标的原因，1，丁基橡胶塞自身的质量原因，1 )橡胶塞生产企业的生产环境未达到国家法定标准，空气中的微粒超标，污染产品橡胶塞。 2 )橡胶塞生产中使用的容器、工具、防静电服的穿刺和露出的皮屑污染橡胶塞。 3 )硫化过程中热脱模的情况下，硫化模具本身上从线、胶点以及多馀的废边产生的微粒子，在高温(摄氏80度以上)的处理过程中牢固地粘着在橡胶栓上。4 )冲模时，冠部的厚度周边产生锯齿，2、丁基橡胶密封件的清洗不良造成的1 )橡胶栓的清洗和干燥时间长，弹性橡胶栓体间的摩擦过多，粒子的产生增加。 2 )橡胶塞在干燥时机械的旋转速度过快，橡胶塞和筒体之间会产生摩擦。 3 )干燥时，被电加热的不锈钢管加热管的温度太高，冷却后脱落的微粒会再次污染胶塞。 3、由于硅油过多而导致的丁基橡胶塞中，硅油的使用量多，硅油在高温灭菌时分散在药液中形成不溶性微粒，在显微镜下检测出这些微粒为不规则的透明状微粒，但这些药液被保存一段时间后解决丁基橡胶塞粒子超标的方法，解决办法1，如果是丁基橡胶塞制造商的生产原因，可以更换供应商。 2、如果是自己清洗的原因，必须改进清洗过程，严格控制清洗时间。 如果橡胶塞的明亮度合格，每次清洗橡胶塞的循环结束时，立即清洗筒体，去除所有残留物(特别是筒壁和死角)。 干燥时，减慢旋转速度，在中间以25秒间隔停止，减少摩擦，抑制粒子的产生。 丁基橡胶塞膜技术通过在橡胶塞的表面形成膜，有效地减少橡胶塞和药物之间的吸收、吸附、渗出、渗透，可以提高药物的长期稳定性，提高橡胶塞的机械润滑性，大幅减少硅油引起的药液中的不溶性微粒数的增加。 丁基橡胶膜技术的发展趋势是：1.膜的弹性和柔软性好，均匀。 2、膜材必须具有良好的生物稳定性和生物相容性，经过严格的生物学测试，测试包括急性系统毒性测试皮下毒性测试。 3、膜材与丁基橡胶插头成形结合后难以脱落，成为二次污染的原因。 4、膜材具有良好的隔离性能，能有效地阻止药液对丁基橡胶塞中的金属离子的吸收。 5 .具有良好的润滑性，丁基橡胶塞在与药液的填充过程中有运动，良好的润滑性能保证丁基橡胶塞在运输轨道上有效地走动，确保制药公司的生产效率。 6、膜材必须具有良好的热稳定性和高温消毒性。 丁基橡胶塞在不同的药液中，必须经过高压湿热灭菌、干热灭菌、放射线灭菌等各种灭菌消毒技术。 三、我国药包材生产企业的现状和管理要求，(一)、现状1、企业很多，但生产滞后。 2、规模小，人员素质、装备、技术和管理水平低，产品质量不稳定。 3、对药品包装、包装材料与药品的相互影响研究重视不充分，优良药品包装材料产品的普及慢，我国现有的药品生产企业约有1000家，但存在乡镇集团企业多、规模小、人员素质、装置、技术和管理水平低、产品质量不稳定等问题。 因此，质量不高、不符合标准的药包制品很常见，优良的药包制品普及得很慢。 与国外先进制药公司相比，中国制药企业对包装、包装材料和药品质量的关系并不了解，对药品包装、包装材料和药品相互影响的研究重视不充分，往往不是根据药物制剂的特性和适应性试验结果来选择包装材料，而是为了降低成本。 因此，有时会发生药品的质量问题和使用的安全问题。 (二)、管理要求，药品管理法第五十二条直接接触药品包装材料和容器，符合药用要求，保障人体健康、安全的标准，药品监督管理部门在审查药品时应当一并审查。 药品生产企业不得使用与未经批准的药品直接接触的包装材料和容器。 使用未经批准的直接接触药品的药包材料包装药品，按照药品管理法第49条(4)的规定，该药品遵循劣势药论。药品管理法增加了对药包材的监督条款：药品监督管理部门应从满足药用要求，能保障人体健康、安全的角度制定、审查、公布药包材的标准。 标准包括产品质量、检查方法和质量保证体系三方面的内容。 在审查新药时，在一并审查该新药包装材料的同时，还审查该包装材料和药品的安全适应性资料。 四、直接接触药品的包装材料和容器的选择原则和要求，一、药品包装的功能从药品生产、储存、运输到药品使用完毕，在药品有效期内保护药品的质量，发挥着便于医疗的功能。 2、选择原则要根据药品的特性要求和药品包装材料的材质、配方和生产技术，选择对光、热、冻结、辐射、氧、水蒸气等要素的阻隔性能优良、自身稳定性好、不与药品作用或不相互移动的包装材料和容器。 3、对所选包装材料的材质进行稳定性试验，目的：考察包装材料和药物的适应性：通过适应性试验证实药品在整个使用期间，所选包装容器的药品质量能稳定控制，并能保持其使用的安全性和有效性。 考察药包材料和药物之间是否发生相互或单方面的转移，是为了影响药品质量而进行的试验，种类和考察项目，1 )，种类常用的药包材料的种类是塑料，玻璃，金属和橡胶，2 )，考察项目塑料材料的药包材料重点考察项目：水蒸气，氧的渗透水分挥发性药物流出脂溶性药物、抗菌剂向塑料转移； 塑料的药物吸附溶剂和塑料的作用和泄漏塑料中的添加剂的溶出(PVC袋中的DEHP等)塑料加工时的分解物对药物的影响(PET瓶的乙醛对胶囊壳体的影响等)塑料容器制造不良时产生的微粒玻璃材料药包材料的重点考察项目：玻璃中的碱离子的释放(影响药液的pH值)。 玻璃中有害金属元素的释放(影响药物的安全性)不同碱度的药液对玻璃脱片等橡胶材料药包材料的重点考察项目：橡胶中各种添加物的溶出； 橡胶药物吸附橡胶填充材料在药液中脱落橡胶中的有害添加物释放橡胶塞等制造不良时产生的粒子(掉屑)等。 金属材料药包材料的重点考察项目：金属对药物的腐蚀； 金属离子对药物稳定性的影响金属上的保护膜的完整性和金属对药物的药物吸附等。药包材和药物适应性试验的要点，1、采用的药包材应先取得药包材产品注册证，符合相应的质量标准，该药包材已被用于同剂型品种的包装，采用的药包材是否与药物发生生生物、化学、物理反应， 而且，药剂包装材料本身在药物有效期间内的稳定性注射剂的包装材料选择，通常是玻璃(碱石灰玻璃、硅硼气体)、多层共挤出膜(PVC )、聚丙烯(PP )、低密度聚乙烯(LDPE )、橡胶(天然翻转插头、卤化丁基橡胶插头选择铝和铝盖、合金铝盖、纯铝盖等注射剂包装材料考察注射剂产品，根据应进行药物相容性试验的药物包装材料的性质、药品的性质，评价可能发生的反应，建立适当的测定方法，进行稳定性试验(影响因