上海交通大学《机体防御与免疫》12.t淋巴细胞介导的适应性免疫应答

T淋巴细胞介导的适应性免疫应答Tcell-mediatedimmuneresponse免疫学与微生物学系王利,T细胞对抗原的识别,T细胞活化、增殖、分化,T细胞的免疫效应和转归,T淋巴细胞介导的适应性免疫应答,适应性免疫应答：免疫系统在接触抗原后，抗原特异性淋巴细胞受抗原激发而活化、增殖、分化并表现出免疫效应的过程。免疫应答具有识别异己、特异性和记忆性的特点。T细胞介导的适应性免疫应答B细胞介导的适应性免疫应答,T淋巴细胞介导的适应性免疫应答,特点：特异性、记忆性,T淋巴细胞介导的适应性免疫应答,基本过程：识别阶段活化、增殖、分化阶段效应阶段,T淋巴细胞介导的适应性免疫应答,（1）识别阶段,Ag的识别加工、递呈,MHC限制性,T淋巴细胞介导的适应性免疫应答,（2）活化、增殖、分化阶段,“双信号学说”,T淋巴细胞介导的适应性免疫应答,Figure8-10,第一信号：Ag第二信号：B7-CD28（T）共受体：CD4、CD8（T）无能（anergy）：,T淋巴细胞介导的适应性免疫应答,（3）效应阶段,T淋巴细胞介导的适应性免疫应答,应答类型,T淋巴细胞介导的适应性免疫应答,一、T细胞对抗原的识别APC向T细胞提呈抗原的过程APC与T细胞的相互作用,T淋巴细胞介导的适应性免疫应答,抗原的识别（antigenrecognition）：初始T细胞的TCR与APC提呈的pMHC特异性结合的过程。MHC限制性（MHCrestriction）：TCR在识别抗原肽的同时，也必须识别复合物中的自身MHC分子。,T淋巴细胞介导的适应性免疫应答,1.APC向T细胞提呈抗原的过程MHC类分子提呈内源性抗原给CD8+T细胞识别MHC类分子提呈外源性抗原给CD4+T细胞识别,T淋巴细胞介导的适应性免疫应答,T细胞与APC非特异结合,2.APC与T细胞的相互作用,T淋巴细胞介导的适应性免疫应答,T细胞上的LFA-1和CD2分别与APC表面的ICAM-1、LFA-3结合，使得TCR与MHC-肽接近。如TCR不能识别MHC-肽，T细胞与APC分离。,T淋巴细胞介导的适应性免疫应答,T淋巴细胞介导的适应性免疫应答,TCR识别MHC肽LFA-1构象改变，增强与ICAM-1的亲和力，稳定并延长T细胞与APC间结合的时间。形成免疫突触,T细胞与APC特异性结合,T淋巴细胞介导的适应性免疫应答,SMAC(SupraMolecularActivationCluster),T淋巴细胞介导的适应性免疫应答,Structureoftheimmunologicalsynapse,T淋巴细胞介导的适应性免疫应答,免疫突触（Immunologicalsynapse),APC和T细胞相互作用过程中，在细胞与细胞接触部位形成的一个特殊结构，又称为T细胞突触。指T细胞在和抗原提呈细胞识别结合的过程中，多种跨膜分子聚集在富含神经鞘磷脂和胆固醇的“筏”状结构上，并相互靠拢成簇，形成细胞间相互结合的部位。,T淋巴细胞介导的适应性免疫应答,细胞膜形成免疫突触,细胞活化T细胞表面共刺激分子与APC表面相应的配体的结合，促进T细胞进一步活化CD4和CD8分别与APC或靶细胞表面的MHC类分子和MHC类分子结合，增强T细胞与APC或靶细胞的结合,T淋巴细胞介导的适应性免疫应答,二、T细胞的活化、增殖和分化活化涉及的分子T细胞活化的信号转导抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化,T淋巴细胞介导的适应性免疫应答,1.活化涉及的分子,TCR-CD3ITAM双信号（无能）MHC限制性,T淋巴细胞介导的适应性免疫应答,T细胞活化的第一信号：TCR识别MHC-肽T细胞活化的第二信号：由共刺激分子（CD28/B7）相互作用提供，其主要作用是促进IL-2基因转录和稳定IL-2mRNA，从而促进IL-2合成。接受了第一信号的T细胞如未接受第二信号，将变成无能（anergy）。,T淋巴细胞介导的适应性免疫应答,Figure8-21,T淋巴细胞介导的适应性免疫应答,细胞因子促进T细胞充分活化：细胞因子促进T细胞充分活化IL-1、IL-2、IL-6、IL-12等多种细胞因子在T细胞激活中发挥重要作用。,T淋巴细胞介导的适应性免疫应答,T淋巴细胞介导的适应性免疫应答,IL2,T淋巴细胞介导的适应性免疫应答,ImmunoreceptorTyrosine-basedActivationMotifs,核转录因子,gene,活化表现,2.T细胞活化的信号转导,转录因子（NFAT、NF-B、AP-1）进入核内，将细胞活化信号传入核内，转位到T细胞效应分子编码基因调控部位，促使基因转录。其中包括细胞原癌基因、细胞因子及其受体基因、分化抗原基因和MHC基因。,T淋巴细胞介导的适应性免疫应答,ActivationofaTHcellbybothsignal1andcostimulatorysignal2up-regulatesexpressionofIL-2andthehighaffinityIL-2receptor,leadingtoproliferationanddifferentiation.,增殖：IL-2与IL-2结合是促进T细胞增殖的重要因素。,3.抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化,T淋巴细胞介导的适应性免疫应答,分化：CD4+细胞的分化：Th0在IL-12、IFN-作用下分化为Th1细胞在IL-4作用下分化为Th2细胞在TGF-、IL-2作用下分化为Treg在TGF-(IL-1)、IL-6作用下分化为Th17在IL-21、IL-6作用下分化为Tfh,T淋巴细胞介导的适应性免疫应答,分化：CD8+细胞的分化：在Th1细胞辅助下（提供细胞因子）；非Th1细胞依赖，初始CD8+细胞分化成CTL（活化的CTL）,T淋巴细胞介导的适应性免疫应答,Figure8-25,T淋巴细胞介导的适应性免疫应答,T淋巴细胞介导的适应性免疫应答,三、T细胞的免疫效应和转归Th细胞的免疫效应CTL的免疫效应细胞免疫应答的意义活化T细胞的转归,T淋巴细胞介导的适应性免疫应答,Th细胞的免疫效应,诱导CTL分化募集、活化单核巨噬细胞，诱导细胞免疫,1）Th1的效应,T淋巴细胞介导的适应性免疫应答,Th1对巨噬细胞的作用活化巨噬细胞及释放各种细胞因子清除胞内寄生病原体。,T淋巴细胞介导的适应性免疫应答,激活巨噬细胞：Th1细胞产生IFN-等细胞因子；表面CD40L与巨噬细胞表面CD40结合，激活巨噬细胞。活化的巨噬细胞高表达CD80、CD86和MHC类分子更易激活CD4+T细胞；分泌IL-12，增强Th1型免疫应答。,T淋巴细胞介导的适应性免疫应答,诱生并募集巨噬细胞：Th1产生IL-3和GM-CSF，促进骨髓造血干细胞分化为单核细胞；产生TNF-、LT和MCP-1，促进单核细胞和淋巴细胞黏附并穿越到局部组织。,T淋巴细胞介导的适应性免疫应答,产生IL-2等细胞因子，促进Th1、Th2、CTL和NK细胞等活化和增殖。分泌IFN-促进B细胞产生抗体。,Th1对淋巴细胞的作用,T淋巴细胞介导的适应性免疫应答,产生淋巴毒素和TNF-，活化中性粒细胞，促进其杀伤病原体。,Th1对中性粒细胞的作用,T淋巴细胞介导的适应性免疫应答,T淋巴细胞介导的适应性免疫应答,辅助体液免疫应答：促进B细胞活化、增殖和分化为浆细胞，产生抗体。参与超敏反应性炎症：分泌的细胞因子激活肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞，参与超敏反应和抗寄生虫感染。,2）Th2的效应,T淋巴细胞介导的适应性免疫应答,分泌IL-21，表达CD40L、ICOS与B细胞上相应配体相互作用，辅助B细胞增殖、分化、产生抗体。,3）Tfh的效应,T淋巴细胞介导的适应性免疫应答,分泌IL-17、IL-22、IL-21等，刺激上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞和巨噬细胞等分泌多种细胞因子，参与固有免疫应答、参与炎症反应、感染性疾病和自身免疫病的发生。,4）Th17的效应,T淋巴细胞介导的适应性免疫应答,2.CTL的免疫效应,杀伤靶细胞（病毒感染细胞和肿瘤细胞）分泌细胞因子，参与免疫调节,T淋巴细胞介导的适应性免疫应答,1）CTL杀伤靶细胞过程,效-靶细胞结合：CTL高表达黏附分子（LFA-1、CD2），结合表达相应配体（ICAM-1、LFA-3）的靶细胞。TCR识别靶细胞提呈的pMHC-。形成免疫突触，CTL分泌的效应分子在局部形成高的浓度，选择性杀伤靶细胞。,T淋巴细胞介导的适应性免疫应答,CTL极化极化：指细胞膜分子或胞内成分聚集于细胞一端的现象。CTL极化使其胞质颗粒中的效应分子释放后有效作用于所接触的靶细胞。,T淋巴细胞介导的适应性免疫应答,致死性攻击CTL胞质颗粒中的效应分子释放到效-靶结合部位，效应分子对靶细胞进行致死性攻击。,T淋巴细胞介导的适应性免疫应答,2）CTL杀伤靶细胞的机制,穿孔素/颗粒酶途径效应CTL分泌穿孔素和粒酶，穿孔素在靶细胞膜上形成孔道，颗粒酶通过孔道进入细胞，激活凋亡相关酶系统介导靶细胞凋亡。死亡受体途径效应CTL表达膜型FasL及可溶性FasL，或分泌TNF-，分别于靶细胞表面的Fas和TNF受体结合，通过caspase参与信号转导，介导靶细胞凋亡。,T淋巴细胞介导的适应性免疫应答,T淋巴细胞介导的适应性免疫应答,T淋巴细胞介导的适应性免疫应答,*Fas死亡分子,T淋巴细胞介导的适应性免疫应答,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,T淋巴细胞介导的适应性免疫应答,3.细胞免疫应答的生物学意义,抗感染：细胞内寄生的病原体抗肿瘤：CTL对肿瘤细胞的杀伤细胞因子对肿瘤的直接作用细胞因子激活巨噬细胞或NK细胞免疫病理作用：迟发型超敏反应、移植排斥反应、自身免疫病,4.活化T细胞的转归,效应T细胞的抑制或清除记忆性T细胞的形成,T淋巴细胞介导的适应性免疫应答,1）效应T细胞的抑制或清除Treg的免疫抑制作用活化诱导的细胞死亡（activation-inducedcelldeath,AICD）,T淋巴细胞介导的适应性免疫应答,活化诱导的细胞死亡（AICD