肿瘤免疫治疗新进展ppt课件

肿瘤免疫治疗的最新进展，1。从2011年诺贝尔医学奖开始，。2011年10月3日，洛克菲勒大学教授拉尔夫姆。斯泰因曼因“发现树突细胞及其在获得性免疫中的作用”而获得诺贝尔生理医学奖。免疫疗法已经成为继手术、放疗和化疗之后的另一种重要的抗肿瘤疗法。美国杂志科学将“肿瘤免疫疗法”视为2013年六个科学领域中最值得关注的领域之一。目前，树突状细胞疫苗疗法已广泛应用于临床实践，对乳腺癌、肺癌、消化道肿瘤、前列腺癌、肾癌和恶性黑色素瘤进行了200多项临床研究。美国。美国国家疫苗研究所EB/OL。2012-09-18。http。/临床试验.肿瘤免疫治疗发展的不同阶段和重要里程碑。近年来肿瘤免疫治疗的重大进展主要归功于对肿瘤生物学和免疫学原理的理解。肿瘤细胞免疫逃逸的原因是肿瘤细胞通过抗原修饰或异常降低了抗原加工中免疫原性MHC-1分子和关键分子的表达。B7家族的共刺激分子在肿瘤细胞中的表达由于T细胞识别肿瘤的能力降低而降低，并且T细胞识别对肿瘤细胞的高表达抑制因子耐受的配体分子(例如，PD-1)，并且由于肿瘤细胞的高表达而导致淋巴细胞残疾和死亡；抑制性受体(例如，CTLA-4)肿瘤浸润调节性T细胞(Treg)和髓样抑制性细胞(MDSC)的上调，以及免疫抑制因子和分子的过度表达被用于削弱T细胞的功能或诱导其凋亡。民族药物研究杂志。2013年；40(2):127-36，各种肿瘤免疫疗法都集中于如何解决肿瘤的免疫抑制和逃避T细胞免疫监视。消除肿瘤细胞逃逸是肿瘤免疫治疗的框架策略。民族药物研究杂志。2013年；40(2):127-36，细胞因子免疫疗法(非特异性免疫疗法)进展，聚乙二醇干扰素-2b用于手术后三期黑色素瘤的辅助治疗，全淋巴结切除术后三期黑色素瘤患者(n=1256)，观察组(n=629)，1:1，随机，疗程为5年(如果患者在治疗期间能维持ECOGPS评分为0-1)，主要研究终点为RFS(无复发存活时间)和JCLINONCOL。2012年；30(31):3810-8。开放、多中心、随机对照研究、长期随访结果(中位随访时间7.6年)份RFS、艾格莫他金属。JCLINONCOL。2012年；30(31):3810-8。长期随访结果(中位随访时间7.6年)个亚组分析黑色素瘤三期-N1患者，艾格莫他金属公司。JCLINONCOL。2012年；30 (31) :3810-8。聚乙二醇-干扰素-2b辅助治疗在黑素瘤三期-N1患者中带来的益处更明显，平均射频消融率为6.4vs.3.7。长期随访结果(平均随访时间7.6年)个亚组分析了三期-N1溃疡性黑素瘤、埃格蒙他金属的患者。JCLINONCOL.201230(31):3810-8。亚组分析显示，期N1溃疡型黑色素瘤患者接受聚乙二醇干扰素-2b辅助治疗后，射频消融、DMFS和手术时间延长，获益最大。长期随访结果(中位随访时间7.6年)亚组分析-N1期溃疡性黑色素瘤患者，艾格莫他金属。JCLINONCOL。2012年；30(31):3810-8。亚组分析显示，期N1溃疡型黑色素瘤患者接受聚乙二醇干扰素-2b辅助治疗后，射频消融、DMFS和手术时间延长，获益最大。基于三年半的随访数据，美国食品和药物管理局于2011年3月29日批准聚乙二醇干扰素-2b用于三期黑色素瘤手切除术后的辅助治疗。HerndonTMetal。肿瘤学家，2012年；17(10):1323-8。肿瘤抗体治疗进展。在过去的20年里，单克隆抗体已经广泛应用于肿瘤治疗领域。抗肿瘤单克隆抗体已获得临床应用的早期批准。免疫抑制疗法针对T细胞的免疫调节抗体疗法减轻了T细胞的抑制作用，已经受到关注。梅尔马尼埃尔。自然。2011。480(7378):480-9。针对CTLA-4和帕金森病-1(和帕金森病-L1，程序性细胞死亡配体1)并阻断抑制信号通路以减轻T细胞抑制的免疫抑制疗法已受到广泛关注。CTLA-4:细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4PD-1:程序性细胞死亡蛋白1；PD-L1:程序性细胞死亡配体1，CTLA-4是T细胞上的跨膜受体，与CD28共享B7分子配体。CTLA-4和B7分子的组合诱导T细胞无反应并参与免疫反应的负调节。PD-1与配体分子B7-H1的结合能在体外引起T细胞死亡，抑制增殖并分泌一些细胞因子。B7-H1作为负共刺激分子存在于T细胞激活过程中，诱导CTL凋亡是肿瘤逃逸的主要机制。已知增加T细胞应答的多种靶点，Ipilimumab(CTLA-4抗体)治疗不能切除的三期或四期黑素瘤复发患者的三期临床试验，随机、双盲、三期临床试验，纳入的受试者来自北美、南美、欧洲和非洲13个国家的125个中心。Ipilimumab:静脉滴注3毫克/千克；Gp100:皮下注射，2毫克/千克，主要研究终点：操作系统次要研究终点：ORR，反应持续时间，全氟辛烷磺酸，安全性，方法状态。尼格尔迈德。2010年；363 (8) :711-23。对于33，354名不能手术切除的三期或四期黑色素瘤患者，IPilimumab显著延长了总生存期10个月。尼格尔迈德。2010年；363 (8) :711-23。对于例不能手术切除的期或期黑色素瘤患者，异丙肾上腺素单药治疗组的客观缓解率达到10.9%。疗效评价为：Hodifestal。尼格尔迈德。2010年；363 (8) :711-23。IPilimumab治疗不能切除的三期或四期黑色素瘤患者的安全性分析。癌症。119(9):1675-82。药物治疗引起的最常见不良事件是免疫相关不良事件。irAE是研究中最常见的皮肤和胃肠道症状。2-5度的IrAE通常发生在诱导期(前12周)。大多数3/4度irAE可以通过密切监测和使用皮质类固醇来缓解。诱导期irAE的中位缓解时间约为6周(2-4度irAE)和8周(3/4度irAE)，大多数2-4度irAE可在12周内缓解。Ipilimumab治疗不可切除的第三期或第四期黑色素瘤再治疗患者的第三期临床试验研究总结，抗CTLA-4单克隆抗体Ipilimumab在治疗晚期黑色素瘤方面取得了历史性的突破，这是第一次大幅度提高晚期黑色素瘤患者整体生存率的临床研究。基于这项研究，2011年，美国食品和药物管理局批准了Ipilimumab用于治疗转移性黑色素瘤患者，同年，美国药品管理局批准了Ipilimumab用于治疗复发性晚期黑色素瘤患者。大多数irAE可以通过密切监测和使用皮质类固醇来控制。WolchokJ。AnnOncol.201223补充8:8 15-21，IPilimumab联合DTIC(达卡巴嗪)治疗接受初始治疗的三期或四期黑色素瘤患者的三期临床试验，罗伯特塞塔尔。能量医学，2011年；364(26):2517-26。主要终点：操作系统次要终点：全氟辛烷磺酸、奥尔、DCR、时间响应、响应持续时间、安全性。Ipilimumab:10毫克/千克；达卡巴嗪：850毫克/平方米，国际、随机、双盲对照三期临床试验，伊匹马单抗联合DTIC治疗首次接受治疗的33，354名三期或四期黑色素瘤患者，显著提高了他们的生存率，罗伯特塞塔尔。能量医学，2011年；364 (26) :2517-26。IPilimumab联合DTIC在治疗第三期或第四期黑色素瘤患者中的初始治疗有效持续时间较长，罗伯特塞塔尔。能量医学，2011年；364(26):2517-26。Ipilimumab联合DTIC治疗例原发性三期或四期黑色素瘤患者的缓解中位持续时间(缓解持续时间)，(月)，安全性结果。能量医学，2011年；364 (26) :2517-26。伊匹马单抗联合DTIC在治疗期或期黑色素瘤患者中的初步治疗期临床试验研究总结，伊匹马单抗联合DTIC可显著提高未治疗转移性黑色素瘤患者的整体生存率。第一项研究显示了化疗联合免疫疗法对晚期黑色素瘤患者的疗效。免疫治疗药物比传统化疗起效更晚，持续时间更长。伊立木单抗治疗引起的IrAE主要是皮肤和胃肠道的毒性反应。虽然发生率相对较高，但大多数在治疗后是可逆的。IrAE与之前报道的Ipilimumab期临床试验一致，但肝功能指数升高的发生率更高。，Ipilimumab联合紫杉醇/卡铂一线治疗晚期肺癌患者(IIIB/IV期非小细胞肺癌和广泛期小细胞癌)的二期临床试验，联合化疗方案：175mg/m2紫杉醇/卡铂(AUC=6)Q3周-Ipilimumab:诱导期，10mg/kgq3周；维持期，10mg/kgq 12周，直到肿瘤进展、死亡或不可耐受的毒性。-Ipilimumab同步治疗：在化疗诱导的肿瘤抗原释放的早期同时给予Ipilimumab-Ipilimumab分段治疗：在化疗诱导的肿瘤抗原释放后给予Ipilimumab，这是一项随机、双盲、国际多中心二期临床试验。两个队列：130名首次治疗的ED-SCLC患者和204名首次治疗的IIIB/IV期非小细胞肺癌患者。该研究的主要终点是免疫相关无进展生存期，IPI:IpilimumabC:紫杉醇/卡铂P:安慰剂，林芝捷达。JClinoncol。2012年；30(17):2046-54。ReckMetal . AnnOncol.201324(1):75-83Ipilimumab联合紫杉醇/卡铂用于IIIB/IV期非小细胞肺癌的一线治疗 Ipilimumab亚组与单独化疗相比，显著改善irPFS和PFS。JCLINONCOL。2012年；30 (17) :2046-54。与单独化疗相比，IPilimumab联合紫杉醇/卡铂一线治疗广泛小细胞癌(ED-SCLC)Ipilimumab分段方案显著改善了IRPFS。安奴科尔。2013年；24 (1) :75-83艾匹马联合紫杉醇/卡铂一线治疗晚期肺癌的二期临床试验研究概述：艾匹马联合紫杉醇/卡铂分段治疗晚期非小细胞肺癌和广泛期小细胞癌患者的初始治疗可显著增加免疫应答因子。Ipilimumab和紫杉醇/卡铂的联合应用没有加重化疗的毒性。化疗诱导的肿瘤抗原释放可增强普利姆的抗肿瘤作用。研究中的IrAE与之前报道的Ipilimumab研究一致。这一二期临床试验的结果支持了对肺癌患者进行Ipilimumab的进一步研究。目前正在进行一项Ipilimumab联合依托泊苷/顺铂治疗新诊断的ED-SCLC患者的三期临床研究。特美利单抗(CLTA-4抗体)联合干扰素-2b在治疗期黑素瘤患者中的疗效和安全性研究(期)，37例期黑素瘤患者的治疗方案：每3个周期(1个周期=4周)构成一个疗程，一个疗程包括：特美利单抗：15 mg/KGIV，每个疗程一次高剂量干扰素-2b:第一个周期，20MIU/m2iv . 5天/w；从第二个周期开始，10MIU/m2，3天/w4周，皮下注射。治疗时间：不会出现疾病进展或治疗的毒性有限，治疗最多可接受4个疗程，TarhiniAAetal。JClinOncol.201230 (3) :322-8。曲马单抗联合干扰素-2b治疗期黑色素瘤有良好的疗效。JClinOncol.201230 (3) :322-8。曲马单抗联合干扰素-2b治疗例期黑色素瘤患者的前瞻性全氟辛烷磺酸和全氟辛烷磺酸，中位全氟辛烷磺酸：6.4个月，中位全氟辛烷磺酸：21个月。JClinOncol.201230(3):322-8。TarhiniAAetal。JClinOncol.201230 (3) :322-8。曲马单抗联合干扰素-2b治疗期黑色素瘤具有耐受性。由曲马单抗治疗引起的自身免疫毒性可由皮质类固醇控制。更常见的严重不良反应包括：腹泻/结肠炎、肝功能指数升高、疲劳、中性粒细胞减少和抑郁/焦虑。曲马单抗联合干扰素-2b治疗期黑色素瘤患者(期)研究概述，曲马单抗联合大剂量干扰素治疗晚期黑色素瘤患者耐受性良好，不良事件是可以预期和控制的。联合治疗方案的不良事件发生率并不严重于先前报道的单用曲马单抗、高剂量干扰素或依匹马单抗治疗的数据。这种联合疗法的临床疗效是有希望的，包括口服避孕药、全氟辛烷磺酸、口服避孕药。优于之前报道的单用曲马单抗、大剂量干扰素或依匹马单抗的治疗数据，也优于依匹马单抗联合达卡巴嗪一线治疗晚期黑色素瘤的三期临床疗效。这需要通过随机研究进一步验证。，TarhiniAAetal。JClinOncol.201230(