智能计算与生物信息处理

智能计算与生物信息处理,陈月辉济南大学信息科学与工程学院Tel：82767581yhchen,2,Outline,智能计算科学问题、内容和发展生物信息学与系统生物学问题和需要使用智能计算方法解决生物学问题例子未来的计划,3,什么是智能计算,智能计算是指人工智能、计算智能、机器学习等学科或研究方向中的模拟人的智能和动物智能的算法部分。智能计算目前是计算机和自动化等学科研究中的国际热点研究领域。,4,智能计算相关的研究课题（1）,进化计算(EvolutionaryComputing)神经计算(NeuralComputing)模糊计算和粒度计算(FuzzyComputing)分层计算智能模型(HierarchicalCI)反向工程(ReverseEngineering)概率图模型（PGM）-马尔可夫逻辑网络（MarkovLogicNetwork）-动态贝叶斯网络(BayesianNetworks)-马尔可夫随机场（MarkovRandomField）及其应用复杂网络及其应用研究(ComplexNetworks)集成学习（Ensemblelearning）及其应用,5,智能计算相关的研究课题（2）,机器学习-多示例学习（Multi-instancelearning）及其应用-增强学习（Reinforcementlearning）及其应用-流形学习（Manifoldlearning）及其应用统计学习理论及SVM数据挖掘（Datamining）Web智能及其应用研究脑机工程（BME）研究主成分分析（PCA）及其应用,6,智能计算相关的科学问题,分类和聚类问题（图像处理和模式识别等）复杂优化问题函数逼近问题时间序列预测问题发现（新奇点发现、离群点检测、Motif发现等）控制问题决策问题,7,课题组所涉及的智能计算方法,优化算法参数进化优化算法：遗传算法(GeneticAlgorithm)，进化规划(EvolutionaryProgramming)，进化策略（EvolutionaryStrategy），粒子群优化算法(ParticleSwarmOptimization)，蚂蚁算法(AntColony)，免疫优化算法(ImmuneAlgorithms)，分布估计算法(EstimationofDistributionAlgorithms)等等；树结构进化优化算法：遗传编程（GnenticProgramming）,概率增强程序进化(ProbabilisticIncrementalProgramEvolution)，语法引导的遗传编程(Gramer-GuidedGeneticProgramming)，基因表达式编程(GeneExpressionProgramming)，多表达式编程(MultiExpressionProgramming)，分布估计编程(EstimationofDistributionProgramming)等；图结构进化算法：进化图或进化网络。,8,课题组所涉及的智能计算方法,神经网络(NeuralNetworks,NN)前向传播神经网络(FrowardPropagationNN)径向基神经网络(RBFNN)B样条神经网络(B-SplineNN)小波神经网络(WaveletNN)递归神经网络(RecurrentNN)自组织映射神经网络(Self-OrganizationMapNN)柔性神经树(FlexibleNeuralTree)神经网络的集成(EnsembleofNNs)分层神经网络(HierarchicalNNs),9,FlexibleNeuralTree(FNT),SomeoffunctionoperatorsandaFNTtree.AflexibleneuronoperatorAgeneralrepresentation(encoding)oftheFNTmodel,wheretheusedfunctionsetisandtheterminalset,10,神经网络的集成,集成学习（EnsembleLearning）是一种机器学习范式，它使用多个（通常是同质的）学习器来解决同一个问题,集成学习中使用的多个学习器称为个体学习器当个体学习器均为决策树时，称为“决策树集成”当个体学习器均为神经网络时，称为“神经网络集成”,11,分层神经网络结构,RBF-NNB-splineNNWaveletNN.,Bottom-up,12,智能计算方法模糊系统,模糊系统,TSFuzzyrulebase:,Theoutputofthefuzzysystem:,13,分层TS模糊系统,Tasks:(1)Determinationofthehierarchicalstructure(2)Determinationofthetypeofsubmodels(2)Parameteridentification(3)Input/featureselectionforeachsub-models.,Incrementalorcascadearchitecture,Aggregatedarchitecture,14,分层TS模糊系统的自动优化设计,OurIdeas:Tree-structurebasedencodingThespecificfunctionoperatorsTree-structurebasedEAforhierarchicalstructureoptimizationParameteroptimization,15,动力系统的反向工程,微分方程是含有自变量、未知函数及其导数(或微分)的方程。在自然界和技术中的许多领域，例如物理学、化学、生物学、自动控制和电子技术等，大量问题都可以用微分方程加以描述。它是最常用的一种动态系统模型。微分方程分为常微分方程和偏微分方程，常微分方程描述的系统通常称为集中参数系统，主要表现以时间参数为自变量的系统。偏微分方程描述的系统称为分布参数系统，主要表现为具有多个自变量的系统。,16,解微分方程,一般采用四阶定步长Runge-Kutta算法计算解常微分方程。该算法结构简单。求解方法如下：首先定义四个附加变量：K1=f(x(t),t)K2=f(x(t+hk1/2),t+h/2)k3=f(x(t+hk2/2),t+h/2)k4=f(x(t+hk3/2),t+h/2)其中：h为计算步长，在实际应用中该步长是一个常数，这样由四阶Runge-Kutta算法可以由当前状态变量xt的值求解出下个状态变量xt+1的值x(t+1)=x(t)+h(k1/6+k2/3+k3/3+k4/6),17,模型的数学描述,首先定义矩阵ARmn的模为假设一动态系统是由n个相互关联的函数x1(t),x2(t),.,xn(t)加以描述。已观测到该系统在时间ti=t0+it(i=0,1,2,m-1)的一系列数据为问题：能否自动构建系统的微分方程？,18,其中t0为起始时刻，t为时间间隔，xj(ti)(j=1,2,n)表示变量xj在ti时刻的观测值，记X(t)=x1(t),x2(t),.,xn(t)，f(t,X)=f1(t,X),f2(t,X),fn(t,X)。其中fj(t,X)=fj(t,x1(t),x2(t),xn(t)(j=1,2,n)是由初等函数的复合函数来表示的。常微分方程组的建模问题就是求dX/dt=f(t,X)使得|X-X*|最小。,19,表示和进化,Treestructurebasedevolutionaryalgorithmscanbeusedtoevolvethemodes.,20,复杂网络与复杂系统的关系,复杂性是最近几年学术界比较流行的术语，对“系统”而言，关键不是组分，而是组成元件之间的关系。,NETWORK,Complexsystems,Madeofmanynon-identicalelementsconnectedbydiverseinteractions,21,细胞,细胞/分子水平DNA/RNA蛋白质糖脂类,22,基因和基因组,DNA:遗传物质(遗传信息的载体)双螺旋结构A,C,G,T四种基本字符的复杂文本基因（Gene）：具有遗传效应的DNA分子片段基因组(Genome)：包含细胞或生物体全套的遗传信息的全部遗传物质。,DNAsequence:atggcaattaaaattggtatcaatggttttggtcgtatgcacaacaccgtgatgacattgaagttgtaggtattaaatggcttatatgttgaaatatgattcaactcacggtcgaaagatggtaacttagtggttaatggtaaaactatccgGcaaacttaaactggggtgcaatcggtgttgatatcgctttaactgatgaaactgctcgtaaacatatcactgcaggcgcaaaaaaagttRNAsequencehasUinsteadofT,23,ProteinSequences,BiocatalysisCofactortransport/storageMechanicalmotion/supportImmuneprotectionRegulationofgrowthanddifferentiationInformation:20letteralphabet(aminoacids)ACDEFGHIKLMNPQRSTVWY(butnotBJOUXZ)300aainanaverageprotein(inbacteria)3X106knownproteinsequences,Functions:Mostcellularfunctionsareperformedorfacilitatedbyproteins,Proteinsequences:d1dhfa_LNCIVAVSQNMGIGKNGDLPWPPLRNEFRYFQRMTTd8dfr_LNSIVAVCQNMGIGKDGNLPWPPLRNEYKYFQRMTSd4dfra_ISLIAALAVDRVIGMENAMPWN-LPADLAWFKRNTLd3dfr_TAFLWAQDRDGLIGKDGHLPWH-LPDDLHYFRAQTV,Whatisthisprotein?Whichaminoacidsaremostimportant-forfolding,activity,interactionwithotherproteins?Whichsequencevariationsareharmful(orbeneficial)?,24,MacromolecularStructures,DNA/RNA/ProteinStructuresHowdoesaprotein(orRNA)sequencefoldintoanactive3-dimensionalstructure?Canwepredictstructurefromsequence?Canwepredictfunctionfromstructure(orperhaps,fromsequencealone?),25,中心法则,26,生物信息学,生物信息学是用数理和信息科学的观点、理论和方法，以计算机为工具对生物信息进行收集、加工、储存、传播、检索和分析的科学。研究材料和结果是各种各样的生物学数据生物信息：生命现象是不同层次上的物质、能量与信息的交换，不同层次是指核酸、氨基酸、蛋白质、细胞、器官、系统、整体等人基因组海量信息23对=46条染色体30亿碱基对(basepairs)35万个基因基因组学3万种以上蛋白质蛋白质组学基因表达、作用、调控网络,27,生物信息学,生物信息学是一个高度交叉的前沿学科，涉及多个相关领域。好的生物信息学家也来自不同领域。,28,生物信息学,算法统计学信息理论图形学科学可视化图像识别智能计算密码学非线性动力学计算机模拟语言学机器学习数据库人工智能计算机网络分布式系统,数据获取数据解释基因组图谱三维结构预测分子建模药物设计同源比较分子进化数据库检索基因预测仪器设计数据库构建基因调控基因诊断及治疗,计算机科学和数学,分子生物学,生物信息学,29,生物信息学,TwoDimensionsofBioinformatics,发现规律；提供假设；创新技术,30,生物信息学研究的前沿问题,生物信息学研究的前沿问题包括人基因组信息结构复杂性；序列特别是非编码区信息分析；基因组结构与遗传语言；大规模基因表达谱分析；基因表达调控网络研究；蛋白质结构与功能分析;生物信息学中新理论、新方法、新技术和新软件研究。生物信息学和其他学科进一步交叉、融合，形成了整合生物学，其主要特征是从分子、细胞、器官到机体和从个体、群体到生态系统的不同层次上生物信息的整合和量化。整合生物学将成为今后生物学研究的重要方向。,31,生物信息学问题,32,生物信息学问题,33,系统生物学,生物学的研究开始从对单一基因、蛋白的定性描述转移到对复杂蛋白与基因调控网络的定量刻画。系统生物学综合利用实验及计算模拟的手段来研究生物网络的基本结构及动力学特性。系统生物学研究的特点是多学科交叉性、定量性、综合性、可预测性、精确性，特别是科学假说驱动下的生物学研究。Insteadofanalyzingindividualcomponentsoraspectsoforganism,systemsbiologyistostudyanorganism,viewedasadynamicalorinteractingnetworkofgenes,proteinsandbiochemicalreactions,whicheventuallygiverisetolife.,34,系统生物学,系统生物学的几个步骤1.数据收集、分析；2.生物网络模型建立；3.生物网络拓扑与动力学性质；4.生物网络行为预测与控制；5.新网络的设计。Structure,dynamics,control,anddesign参见H.Kitano,CurrGenet(2002)41:1-101系统生物学的理论、方法和应用（德E.Klipp等著，贺福初等译、复旦大学出版社，2007）2系统生物学哲学基础（孙之荣译，科学出版社，2008）3系统生物学基础（北野宏明，化学出版社，2007）,35,系统生物学,国内外有关计算与系统生物学建设情况:(1)2000年2月在美国西雅图成立了第一个系统生物学研究所(L.Hood)。(2)日本的Kinato博士2001年6月建立系统生物学实验室。(3)北京大学于2001年9月成立理论与系统生物学中心。(4)哈佛大学于2003年9月新成立了系统生物学系，预计在10年中招聘25个教授。(5)MIT于2003年启动了计算与系统生物学计划，各学科的相关实验室参加。(6)美国NIH、NSF及DOE都启动了计算与系统生物学相关的研究计划。(7)中科院生物物理所在2003年3月成立了系统生物学研究中心。(8)中国科技大学成立了系统生物学系。(9)上海交通大学与中科院上海生命科学研究院合作成立了系统生物研究中心。(10)上海交通大学与上海市2007年初合作成立了系统生物医学研究中心。,36,系统生物学问题,单个分子层次的遗传信息表达,DNA,RNA,蛋白质,序列,结构,功能,分子网络层次的遗传信息表达,分子相互作用网络,功能,生物复杂系统,分子及分子间的相互作用,37,系统水平的生物信息学方法,主要思想,主要途径,1、静态研究：路径计算、二元关系和演绎（离散数学方法）,2、动态研究：微分方程组、Petri网模型（网络的时间依赖演化）,主要目标,复杂网络系统分析,Predictthedynamicsofsystemssothatthevalidityoftheunderlyingassumptionscanbetested.,38,系统生物学,计算生物学方法(Computation),复杂系统理论与方法(SystemAnalysis),生物技术(NewBiotechnologies),生物学数据(ExperimentalData),系统生物学(SystemsBiology),39,复杂系统的生物学范畴,40,例1：MicroarrayCancelGeneExpressionClassification,High-dimensional-low-sampleProblemAmountofdatafromasinglemicroarraytestishugeThenumberoffeatures:2000-30000Thenumberofsamples:40-200(Becauseofhighexperimentcost),41,MicroArray,Lotsofnoisy/missingdata,GlobalviewNoisydataMissingdata,42,MicroArray,Thefirstapplication:Agenechipcontaining6800humangeneswasusedtodistinguishbetweennormalleukemiaandlympholasticleukemiausingasetof50genesthathavedifferentactivitylevels.byGolub,T.R,Science,1999,CancerClassificationSystem,Scan,Translate,43,MicroArray,常用关键基因选择方法（1）Featureselectionbasedoncorrelationanalysis（2）Fisher-ratioforgeneselection（3）Evolutionaryalgorithmbasedmethods（4）principalcomponentanalysis(PCA)（5）independentcomponentanalysis(ICA)用常用分类器：神经网络、决策树、支持向量基、遗传程序设计、最近邻分类器等等,44,MicroArray,MicroarrayCancerDataSetsColoncancerdataset(200062),Leukemiacancerdataset(712972),FNT模型求解Theinstructionsetused:,ForColondata,ForLeukemiadata,45,进化出的特征,Table1.TheextractedinformativegenesforColondataset,Table2.Theextractedinformativegenesforleukemiadataset,46,Result,ThebestpredictionrateofsomestudiesincaseofColondataset,47,Result,Thebestpredictionrateofsomestudiesincaseofleukemiadataset,48,进化的FNT模型,TheevolvedFNTtreeforColonclassification,TheevolvedFNTtreeforLeukemiaclassification,49,例2：亚细胞定位,研究亚细胞定位对于了解疾病机理和发展新药物具有重要作用，研究人员在一些病变的细胞中发现了蛋白质的异常亚细胞定位，如癌症和阿尔茨海默式病。有助于了解疾病发生的机理。从而达到治疗的目的。预测亚细胞定位对于筛选用来制药的基因序列也是十分有用的。根据所给出的蛋白质序列，预测其所在的亚细胞位置。,染色质(Chromatin),定位,50,蛋白质的表示,为了发展一种蛋白质亚细胞定位的方法，我们首先需要寻找一种蛋白质的表示方式。经常用的方法有以下两种：1.考虑顺序的表示方法蛋白质最典型考虑顺序的表示方法就是蛋白质序列。蛋白质序列含有蛋白质所有的信息。我们可以很容易的通过例如blast等蛋白质序列比对工具来确定蛋白质所属的蛋白质家族，从而确定蛋白质的亚细胞位置。,51,1.考虑顺序的表示方法,SNL6数据库中的一条蛋白质序列,利用blast程序进行序列比对的结果,52,2.不考虑顺序的表示方法,但这种方法对于某些在通用数据库中无法找到同源蛋白的蛋白质无法预测其位置。2.不考虑顺序的表示方法与考虑顺序的表示方法不同，不考虑顺序的蛋白质表示方法不是由一系列顺序的氨基酸组成，而是由一系列离散的数值组成。因此不考虑顺序的表示方法也称作蛋白质的离散表示法。有很多不同的不同的蛋白质离散表示方法，分别介绍如下：,53,1.氨基酸组成模型（AA）,1.氨基酸组成模型（AA）这是最简单的一种离散表示方法。它基于蛋白质所含氨基酸（AA）的组成。给定一个有L个氨基酸残基的蛋白质序列PR1为P中的第一个氨基酸，R2为第二个，以此类推。P的AA组成模型可以被定义为,54,1.氨基酸组成模型（AA）,fu（u=1,2,20）为20个氨基酸的出现频率,L为一条蛋白质序列的长度，N为一条蛋白质序列所有氨基酸残基的数目，A（u）为序号u对应的氨基酸残基。,55,2.二肽组成模型,很多蛋白质离散表示模型都是基于氨基酸组成的。但由于这种表示丢失了蛋白质中氨基酸的排列顺序信息，因此并不是一种很好的表示方法。2.二肽组成模型（DipeptideComposition）二肽组成模型已成功的应用于预测蛋白值二级结构和线粒体蛋白质。（TanF,FengX,FangZ,LiM,GuoY,JiangL(2006)Predictionofmitochondrialproteinsbasedongeneticalgorithmpartialleastsquaresandsupportvectormachine.),56,2.二肽组成模型,其定义为:fi表示为第i种二肽出现的频率。L-1为一条蛋白质序列所有二肽数目，T0（u）为序号u对应的二肽。因为组成蛋白质的氨基酸残基一共有20种，所以由氨基酸构成的二肽的一共有20*20=400种。,57,2.二肽组成模型,二肽组成模型是氨基酸组成模型的一种扩展，它由于计算的是二肽的出现频率，而不是单纯的氨基酸的出现频率，又由于二肽的组成是与蛋白质序列组成有关的，所以二肽的组成包含了一定的蛋白质序列的顺序信息。,RR，ER为二肽,与序列有关,58,3.氨基酸水合性质组成,3.氨基酸水合性质组成虽然蛋白质的二肽表示含有一部分蛋白质序列的顺序信息，但其代价就是把组成它的离散量从20增加到了400。如果利用神经网络进行训练的话，400个输入值是很大的数目。如果要加入三肽，四肽的组成信息，其输入数目是无法想象的。在实际应用中，对于蛋白质的结构起决定性作用的物理化学性质是氨基酸残基的疏水性和亲水性。因此，利用水合性质对氨基酸进行归类。然后对氨基酸残基进行替代。,59,3.氨基酸水合性质组成,替换表如下：,替换,脯氨酸,甘氨酸,半胱氨酸,60,4.伪氨基酸组成模型（PseAA）,由于20种氨基酸被分为6类，所以二肽组成如果用水合性质的话就只有6*6=36个离散量，比400个离散量大大减小。4.伪氨基酸组成模型（PseAA）为了克服氨基酸组成模型的缺点，PseAA的方法被提出来，防止完全丢失氨基酸排列顺序信息。在这个模型中，蛋白质P被定义为：,61,4.伪氨基酸组成模型（PseAA）,20+个离散量的计算定义如下:W为权重因子,一般定义为0.05。k为k级相关因子（ktiercorrelationfactor）,表示相邻k个氨基酸残基的氨基酸残基之间的顺序相关性。,62,4.伪氨基酸组成模型（PseAA）,k的定义如下：,左图显示了一级（A）(1)，二级（B）(2)，三级（C）(3)蛋白质序列的顺序相关模式。Ri代表处于蛋白质序列第i个位置的氨基酸残基。Ji,j为耦合因子（Couplingfactor）,63,4.伪氨基酸组成模型（PseAA）,耦合因子(couplingfactor)的定义如下：H1(Ri)是氨基酸残基Ri的疏水性值H2(Ri)是氨基酸残基Ri的亲水性值M(Ri)是氨基酸残基Ri的侧链原子量H1(R1),H2(Ri),M(Ri)在使用之前全部被标准化，其公式如下：,64,4.伪氨基酸组成模型（PseAA）,H10(Ri),H20(Ri),M0(Ri)分别为氨基酸残基Ri原始的疏水性，亲水性和侧链原子量值。表示20个氨基酸残基对应相应值的均值SD表示20个氨基酸残基对应相应值的标准差,65,4.伪氨基酸组成模型（PseAA）,原始的疏水性值表,66,4.伪氨基酸组成模型（PseAA）,原始的亲水值（HoppandWoods1981）,67,4.伪氨基酸组成模型（PseAA）,蛋白质侧链原子量,68,4.伪氨基酸组成模型（PseAA）,PseAA蛋白质表示法中（p1,p2,p20）为传统的氨基酸组成，（p20+1,p20+）为相关因子，即1级，2级，直到级序列顺序相关模式。由于PseAA加入与序列顺序相关的影响因子，所以比单纯的使用氨基酸组成信息更能科学的表示蛋白质。,69,蛋白质表示的结果,将蛋白质序列数据集表示成一个m*（n+1）的矩阵，m为蛋白质序列的数目，n为蛋白质表示方式中离散量的数目。yi为蛋白质序列所对应的亚细胞定位,70,常用的预测算法,很多方法被用于预测蛋白质的亚细胞位置。但由于没有一个统一的测试数据库进行衡量，所以很难对不同的方法进行评判。,71,例3：蛋白质相互作用预测,细胞中的每个蛋白质并不是独立的在细胞中完成被赋予的功能与其他蛋白质相互作用形成大的复合体蛋白质的相互作用从一个蛋白到多个蛋白从一个复合体到多个复合体进而描绘出整个蛋白质组中蛋白间相互作用的网络图两个关键问题特征提取-怎样从蛋白质序列中提取对互作用预测有用信息分类预测模型的研究,72,蛋白质相互作用预测,提取蛋白质序列中的分布特征ArunkumarChinnasamy（2005）的分布特征方法将20种氨基酸按疏水性分为三组（类）按组编号替代序列中的氨基酸。例如序列KLLSHCLLVTLAAHLPAEFTPAV被替代为13322333323222322132232,找出各组的第0，25，50，75，100个氨基酸在序列中出现的位置，记录这些位置Liji=1,2,3;j=1,2,3,4,5根据序列长度L归一化Lij=Lij/L最后两个序列共得到30个特征,73,蛋白质相互作用预测,n元组-以一尺寸为n的滑动窗口在序列上滑动，得出序列的n元统计特征。,共有20n个计数特征Xi,0i20n归一化Xi=Xi/(Ln-1)特征提取还有许多其它方法,74,蛋白质相互作用预测,神经网络分类树贝叶斯网络支持向量机结果评估一般采用三个指标衡量准确率：accuracy=(TP+TN)/(TP+FP+TN+FN)精度：precision=TP/(TP+FP)灵敏度：sensitivity=TP/(TP+FN)其中TP：正确分类的正样本数TN：正确分类的负样本数FP：错误分类的正样本数FN：错误分类的负样本数,75,蛋白质相互作用预测,单核网络,多核网络,交叉网络,76,例4：生化网络的自动建模,Generegulatorynetwork,上图为一基因调控网络的例子。这个网络可以通过S-system系统模拟，通过实验得到的时间序列求解基因调控网络，已广泛应用于生物信息学在领域中。,77,模型,有向图Bayesian网络Boolean网络及推广常微分方程“定性”微分方程偏微分方程随机模型基于规则的形式方法Petri网,基因调控网络,78,生化网络的自动建模,S-system系统的具体形式如下其中：Xi为状态变量，数gij和hij通常称为动力学序数，表示基因i对基因j的影响作用。参数i和i分别被称速率常数。基因网络所需的参数在下列表中,79,生化网络的自动建模,我们调整函数集和终点集如下：F=+,-,T=X1,X1-1,X2,X2-1,X3,X3-1,X4,X4-1,X5,X5-1初始条件为,80,生化网络的自动建模,试验所得到的方程如下,得到的网络为(蓝色代表没检测出关系，红色代表多余的关系),81,智能计算：问题与挑战,模型的泛化推广能力是否从数学上可以保证？各种进化优化算法的收敛性证明复杂分层结构或集成学习的自动优化设计问题复杂的世界是否仅仅由一些简单的规则支配？或者，由一些简单的规则或模式是否可以通过进化重构复杂的世界？-复杂世界如，复杂网络，复杂系统等。智能计算方法离开了数学将难于生存。,82,生物信息学和系统生物学-问题和挑战,研究问题的选择利用我们在数学、计算机科学和系统理论等方面的优势，选择一些切实可行的题目进行研究，取长补短。从理论研究到实际下一步与我校医学与生命科学学院、山东省医学科学院合作，开展一些实际问题的研究（疾病治疗、医学图像分析处理、新药开发等方面）。,83,References(),YuehuiChen,BoYang,JiwenDongandAjithAbraham,Time-seriesForecastingUsingFlexibleNeuralTreeModel,InformationScience,Vol.174,Issues3/4,pp.219-235,2005YuehuiChen,BoYangandJiwenDong,“NonlinearSystemModelingviaOptimalDesignofNeuralTrees”,InternationalJournalofNeuralSystems,Vol.14,No.2,125-137，2004YuehuiChen,AjithAbraham,BoYang,FeatureSelectionandClassificationusingFlexibleNeuralTree,Neurocomputing,Vol.70,Issues1-3,pp.305-313,2006.YuehuiChen,BoYang,AjithAbrahamandLizhiPeng,AutomaticDesignofHierarchicalTakagiSugenoTypeFuzzySystemsUsingEvolutionaryAlgorithms,IEEETrans.onFuzzySystems,2006.YuehuiChen,QingjinMeng,YongZhang,OptimalDesignofHierarchicalB-SplineNetworksforNonlinearSystemIdentification,TheJournal,DynamicsofContinuous,DiscreteandImpulsiveSystems,SeriesB,2006.YuehuiChen,BoYang,AjithAbraham,FlexibleNeuralTreesEnsembleforStockIndexModeling,Neurocomputing,2007.(Inpress)YuehuiChen,LizhiPeng,AjithAbraham,GeneExpressionProfilingUsingFlexibleNeuralTrees,LectureNotesonComputerScience,Vol.4224,pp.1121-1128,2006.YuehuiChen,YanWang,BoYang,EvolvingHierarchicalRBFNeuralNetworksforBreastCancerDetection,LectureNotesonArtificialIntelligence,Vol.4234,pp.137-144,2006.YuehuiChen,AjithAbraham,BoYang,HybridFlexibleNeuralTreeBasedIntrusionDetectionSystems,InternationalJournalofIntelligentSystems,(Inpress),2007.YuehuiChen,YaouZhao,“Anovelensembleofclassifiersbasedoncorrelationanalysisformicroarraydataclassification”,AppliedSoftComputing,2007.,84,Reference,(11)YuehuiChen,PengWu,QiangWu,ForeignExch