抗精神病药物治疗进展PPT课件

.,1,抗精神病药物治疗进展,北京回龙观医院吉中孚,.,2,精神分裂症药物治疗,30年代胰岛素休克疗法（Sakel,1933）药物痉挛疗法（卡地阿唑）（Meduna,1935）,.,3,精神分裂症药物治疗,50年代氯丙嗪治疗（Delay与Deniker,1952）开创精神分裂症药物治疗的新纪元利血平治疗（Kline,1952）,.,4,精神分裂症药物治疗,60年代吩噻嗪类药物（二甲胺类、哌嗪类、哌啶类）硫杂蒽类药物丁酰苯类药物苯甲酰胺类药物长效制剂,.,5,典型抗精神病药物实践贡献,有效地控制急性症状，大约6070有效。减少精神分裂症复发恶化。减少精神分裂症衰退促进病人重返社会，缩短住院时间院外维持治疗，实现社区康复，促进社区精神医学发展。改变专科医院管理，为开放管理提供方便。改变社会对精神分裂症的态度。,.,6,典型抗精神病药物理论贡献,精神分裂症发病机制的生物胺学说中枢神经递质的研究精神药理学的创立与发展,.,7,典型抗精神病药物局限性,对症治疗有3040病人疗效不佳对阴性、认知、情感症状效果差副反应多、少数严重致命应用不方便依从性差,.,8,经典抗精神病药的局限性及其后果,迟发性对阴性症状运动障碍，EPS无效依从性差社会心理职业干预收效不大急性精神病性发作无法在社交及职业活动中有效发挥功能再次入院,.,9,多受体时代(第二代、非典型、新型)Multi-ActingReceptorTargetedAgents(MARTAs),多受体作用：奥氮平Olanzapine(MARTs)氯氮平Clozapine奎硫平Quetiapine泽旦平Zotepine5-HT-DA拮抗：利培酮Risperidone(SDAs)齐哌西酮Ziprasidone舍廷多Sertindole选择性D2/D3拮抗：阿未舒必利Amisulpride,.,10,多受体时代(MARTAs),提高疗效，作用谱广安全性高，副反应少有助于病人康复，回归社会有助于提高病人生活质量适于长期应用，巩固疗效，预防复发提高病人依从性符合卫生经济学原则,.,11,多受体时代(MARTAs),用于急性期治疗控制阳性与阴性症状改善认知功能减少复发/住院减少自杀/抑郁症状减少锥体外系副反应提高生活质量/功能发挥,.,12,抗精神病药受体阻滞作用与临床效应（一）,受体治疗作用副作用D1抑制TDD2抗阳性症状、止吐EPS、泌乳D4抗阳性症状1镇静低血压、性障碍2抗抑郁性功能障碍,.,13,抗精神病药受体阻滞作用与效应（二）,受体治疗作用副作用5HT1a抗抑郁抗焦虑5HT1b镇静抗躁狂5HT2抗阴性症状抗体重增加（）5HT3改善认知抑制呕吐H1镇静抗焦虑过度镇静体重增加M1抗植物神经系统症状,.,14,多巴胺假说,原发性前额叶DA功能降低引起阴性症状继发性皮质下DA系统脱抑制、DA功能亢进引起阳性症状阻断DA的药物对精神分裂症有治疗作用，典型抗精神病药主要阻断DA典型抗精神病药对阴性症状不如阳性症状有效,.,15,多巴胺通路,.,16,多巴胺通路与典型抗精神病药,黑质纹状体通路EPS中脑边缘通路抗精神病作用中脑皮质通路复杂的作用（阴性症状）结节漏斗通路催乳素分泌,.,17,多巴胺通路,.,18,药理作用,.,19,5-HT2A受体,5-HT2A受体是非经典抗精神病药和抗抑郁药作用位点阴性症状与5-HT2A功能亢进可能有关阻滞5-HT2A可以减少EPS致幻剂LSD与5-HT2A有高度选择性结合阻滞5-HT2A可以增高5-HT1A兴奋性，改善抑郁及焦虑,.,20,DA和5-HT假说之间的联系,5-HT2A拮抗剂能使DA神经元的电紧张兴奋性恢复从而改善阴性症状5-HT2A拮抗剂能使PCP诱发的DA功能紊乱恢复5-HT2A拮抗剂能使黑质纹状体DA释放轻度增加减少EPS5-HT2A/D2平衡拮抗作用特点是非典型抗精神病药的标志SDAs通过选择性阻断纹状体、前额叶5-HT2A来增加DA释放,.,21,阳性症状,临床表现幻觉、妄想、言语紊乱、紧张症神经生化机制中脑边缘通路D2受体功能亢进,.,22,阳性症状,典型与非典型药物有效率5070无确切的证据说明：非典型药物的效果优于典型药物氯氮平：对阳性症状作用强大，可能与D4阻带有关刘铁榜，2000,.,23,阴性症状,临床表现情感淡漠、言语贫乏、意志缺乏、社交退缩神经生化机制中脑皮质通路D1受体功能低下中枢5HT功能不足中枢兴奋性氨基酸功能不足神经肽功能低下前额叶活性相对低下,.,24,阴性症状典型药物,药理作用对中枢5HT影甚微主要作用抑制中脑皮质通路DA活动临床效应对阴性症状缺乏疗效可致继发性阴性证状,.,25,阴性症状非典型药物,药理作用增加突触间隙5HT浓度，改善5HT功能减轻对DA系统的抑制，改善中脑皮质系统DA功能临床效应改善阴性症状不引起继发性阴性症状,.,26,认知功能障碍,轻度损害感知功能、延迟性记忆、比较命名。中度损害延迟性记忆、瞬时记忆广度、工作记忆、注意力分散、视觉运动技巧。严重损害连续学习、运动速度、言语流利、觉醒度、执行功能。影响生活质量的认知功能损害主要是记忆、注意和执行功能损害。Harvey,1997,.,27,认知功能障碍药物作用,典型抗精神病药物拮抗中脑边缘通路D2受体，使注意正常化，改善认知。阻断黑质纹状体通路D2受体，抑制运动功能，损害认知。Keefe,1999,.,28,认知功能障碍药物作用,非典型抗精神病药物阻断中脑边缘通路D2受体，改善注意力。阻断中脑皮质通路5HT2A受体，增进前额皮质D1受体功能。阻断黑质纹状体通路5HT2A受体，增进纹状体的D2受体功能。可改善选择性注意、操作性记忆和运动功能。Lieberman,1999,.,29,情感症状,典型药物抗抑郁或预防自杀作用有限某些药物甚至诱发抑郁自杀率913非典型药物有证据表明：氯氮平、奥氮平、利培酮具有心境稳定作用，可能降低精神分裂症病人抑郁或自杀的发生率。Meltzer,2000,.,30,安全性锥体外系反应,EPS典型药物EPS常见较重30非典型药物EPS与安慰相似10严重程度重度氟奋乃静、氟哌啶醇、三氟拉嗪中度氯丙嗪、奋乃静轻度利培酮、舒必利、甲硫达嗪几无氯氮平、再普乐,.,31,安全性锥体外系反应,TD典型药行TD发生率5%非典型药物TD发生纺6毫克/日b：与安慰剂比较无显著差异c：体位性低血压和QT间歇期延长d：正常范围内与剂量有关的增加,.,49,精神分裂症的转归,Hegarty等（1994）对18951992年的320篇有关精神分裂症结局文献的会萃分析显示，在5.18万例患者中，只有40.2%结局较好。结局较好者的年代分布18951925：27.6%19261958：34.9%19581985：48.5%Hegartyetal(1994):AmJPsychiatry151:1409,.,50,首发精神分裂症的复发风险,D.Robinsonetal.ArchGenPsychiatry1999;56:241-247,首发精神分裂症(104例)的5年累积复发率为81.9%,中断抗精神病药物治疗使复发风险增加近5倍(风险比为4.89),累积复发率(),16.2,53.7,63.1,74.7,81.9,0,20,40,60,80,100,1,年,2,年,3,年,4,年,5,年,治疗的选择给患者中断,%,.,51,抗精神病药的疗程,急性期：急性治疗，2周内达有效剂量,直到症状控制,一般至少6-8周恢复期：巩固治疗，仍继续应用有效剂量4-6月稳定期：维持治疗，维持剂量通常比有效剂量低停药：缓慢逐渐减量，直至停用,.,52,抗精神病药物疗程示意图,4-6周,4-6月,第二代抗精神病药（奎硫平，氯氮平除外）,传统抗精神病药,药量,急性期恢复期稳定期,.,53,抗精神病药：巩固治疗,巩固治疗(继续治疗)用于急性症状控制后的恢复期采用原有效剂量继续治疗复发多在急性期治疗后的6个月左右,巩固治疗时间应尽量跨过这一阶段以往资料多提出6-8周或1-2月APA(1997)至少6个月建议至少4-6个月,.,54,药物维持治疗时间,Ben等（1981）提出，维持治疗的时间因人而异急性发病、症状持续时间短暂(不足三个月)、经及时系统治疗后症状迅速缓解无波动者，612个月左右首次发病后应维持23年第二次发病者应维持5年3次或3次以上者或经各种治疗症状始终不能完全消除者应考虑终身维持治疗,.,55,药物维持治疗时间,美国综合精神病学教科书第7版的提法首次发作者药物维持1-2年多次发作者药物维持至少5年具有自杀、暴力或攻击行为者药物维持更长急性期后的头3-6月更易于复发，应充分巩固治疗巩固治疗完成后的减量，应采用每6个月减低大约20%剂量的方式，直到达到最低有效维持剂量,.,56,药物维持治疗需要关注的问题,预防复发的疗效长期症状的控制对认知损害的疗效生活质量的改善药物治疗的依从性长期的耐受性,.,57,新一代药物与复发,比传统药物及其长效制剂有更好的预防复发作用副作用少、服药方便、依从性好氯氮平、奥氮平有过度镇静、体重增加、糖尿病利培酮有EPS和催乳素升高新一代药物目前无长效制剂利培酮长效制剂将在2004年上市,.,58,维持治疗展望,新一代抗精神病药是维持治疗的较好选择副作用少，尤其EPS少对阴性症状更有效，生活质量提高复发率低巩固和维持治疗应做到时间延长、剂量充分需探索预防复发的药物最佳剂量需建立药物和心理社会干预的最佳结合方式,.,59,抑郁症药物治疗的现状,.,60,一、概述,自20世纪50年代，单胺氧化酶抑制剂（MAOI）和三环类抗抑郁剂（TCA）用于治疗抑郁症取得疗效，开辟了抑郁症药物治疗新时代。此后，因MAOI类药物严重毒副反应，逐渐被TCA取代。从50年代到80年代，TCA在世界范围内已成为治疗抑郁症的首选药物，被称为第一代抗抑郁药物，（又称为经典、典型、传统药物）。,.,61,80年代以来，5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIS）及其它新型药物用于临床，其疗效与TCA相似，副反应明显减少，安全性高，应用方便，形成第二代抗抑郁药物（又称为非典型、新型药物）。目前TCA、SSRI及其它新型药物已成为当今治疗抑郁症的主要药物。,.,62,二、抑郁症药物治疗,（一）急性期治疗：抑郁症急性期治疗的目的是通过治疗缓解症状，促进心理社会功能恢复。1、初治：（1）治疗方法选择：抑郁症治疗包括药物治疗、心理治疗、药物治疗合并心理治疗、电休克治疗、光疗等。通常药物作为首选治疗方法，初治病人应用抗抑郁药物治疗大约45%60%有效。,.,63,（2）药物选择：以下几项内容，可供选择药物时考虑。A、抗抑郁药物分类：按药物作用机制可分为：混合作用（TCA）：包括丙咪嗪、阿米替林、多虑平、去甲丙咪嗪、去甲替林、麦普替林等。SSRIS：氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰。选择性可逆性单胺氧化酶抑制剂（RIMA）：吗氯贝胺、溴法罗胺。5-HT/NE再摄取抑制剂（SNRI）：万拉法新、普罗替林。NE再摄取抑制剂（NRI）：瑞伯西汀。NE/5-HT选择性拮抗剂（NaSSA）：米安舍林、米它扎平。5-HT拮抗再摄取抑制剂（SARI）：曲唑酮、尼法唑酮。NE/DA再摄取抑制剂（NDRI）：丁氨苯丙酮。,.,64,.,65,.,66,抗抑郁药物受体作用的临床效应：,摄取抑制作用NE：缓解抑郁症状、震颤、心动过速、失眠、焦虑、体低性低血、勃起和射精障碍，记忆障碍。5-HT：缓解抑郁症状、胃肠道功能紊乱(厌食、恶心、呕吐、腹泻)、焦虑、紧张不安、失眠、惊恐发作、易激动、静坐不能、偏头痛、性功能障碍(性欲减低、射精延迟)、锥体外系副作用。DA：加剧精神病、精神运动性激越、缓解帕金森病。,.,67,受体阻滞作用,5-HT1：射精障碍5-TH2：低血压、缓解偏头痛。Ach：口干、便秘、视力模糊、心动过速、尿潴留、瞌睡、认知损害、记忆障碍、恶化TD、青光眼、严重者谵妄。H1：镇静、瞌睡、体重增加、体位性低血压、认知损害、精神活动协调损害、有坠落危险。1：瞌睡、体位性低血压、心动过速。2：阴茎异常勃起。D2：锥体外系运动障碍、内分泌改变、性功能障碍。,.,68,C、药代动力学特点：药代动力学主要研究药物进入机体后的吸收、分布、代谢与排泄。各种抗抑郁药物的药代动力学有显著差异，这种差异具有重要临床意义。尤其药酶在药物代谢与药物相互作用有重要影响，可直接影响药物的疗效和副作用，选择药物时需要了解药物的药代动力学特点和药酶的影响。,.,69,Preskorn等（1994）报告，18例健康正常人服去甲丙咪嗪7天后达到稳态血浓度。第8天起并用氟西汀20mg/日或舍曲林50mg/日。结果发现并用氟西汀的受试者去甲丙咪嗪血浓度明显增高，而并用舍曲林则无明显影响。这是由于药酶2D6被氟西汀抑制，而舍曲林对2D6无明显抑制作用。这一作用也明显影响药物清除，并用氟西汀时，去甲丙咪嗪清除时间延长300%，而并用舍曲林仅延长23%。,.,70,药物与药酶的相互作用，可分为药物影响药酶，引起酶诱导作用和酶抑制作用；药物被药酶代谢。由此可确定合并用药时，一种药物对另一种药物生物转化与清除的影响，从而确定药物在常规剂量时，有无蓄积，以及通过诱导或抑制对药物生物转化的影响，常用抗抑郁药物对药酶影响，见表2、表3。,.,71,.,72,.,73,D、病人状态：选择药物时，应注意精神症状特点，躯体状况及目前用药情况。精神运动性激越或失眠的病人，选择镇静作用较强的药物，如曲唑酮、米它扎平，在治疗初期受益，而长期治疗中易引起过度镇静。精神运动迟缓的病人，适宜选用SSRI，万拉法新、丁氨苯丙酮、去甲丙咪嗪等镇静作用较轻的药物。患心血管疾病或对抗胆碱能副作用敏感的病人（如老年人、糖尿病病人），选择药物最好在心血管系统或抗胆碱能反应较少的药物，如SSRI、万拉法新、丁氨苯丙酮。,.,74,伴有进食障碍（如厌食、贪食）的抑郁症病人或有癫痫者，不宜应用丁胺苯丙酮或麦普替林，因其可增加癫痫发作。严重自杀抑郁症病人，不宜应用安全性低的药物，如阿米替林10倍于治疗剂量可致死。而舍曲林、西酞普兰、万拉法新较安全。E、其它：要注意药物的安全性和耐受性；使用方法简单，便于病人依从；初治尽量采用单一用药；费用与成本效益。,.,75,（3）疗程：各种抗抑郁药物起效缓慢，一般需要2周左右时间，注意避免过频更换药物。急性期治疗需68周。（4）剂量：TCA首次剂量从低剂量开始，采取递增剂量，达治疗剂量。递增给药可依病人耐受情况，确定治疗剂量，可避免严重不良反应。一些新型药物如SSRI，丁氨苯丙酮较少需要调整剂量。有些药物如万拉法新，尼发唑酮，分次调整剂量是有益的。,.,76,（5）疗效评价：,症状评定：抑郁症药物治疗Frank提出5项标准。有效（response）：对抗抑郁药物有效是急性期治疗的最初改善，病人症状评分有50%减分率。缓解（remission）药物治疗有效，继续改善达到缓解。HAM-D评分降到7分以下，并维持至少三周，这个阶段是急性期治疗的终点。维持缓解是延续治疗的目的。反复（relapes）：急性期治疗后症状缓解或在延续治疗中，HAM-D评分明显增加称为反复。治愈（recovery）：抑郁发作在症状缓解46个月后称为治愈。复发（recurrence）：症状缓解6个月后，再次发病称复发。,.,77,慢性化：导致慢性化常见高危因素是：,a.首次发作治疗前症状持续2年以上；b.急性期治疗后有残留症状；c.高龄首次发病；d.本次发病前有多次发病；e.有胸腺功能障碍。,.,78,心理社会功能评定：抑郁症可致社会功能损害，对抑郁症治疗疗效评价应包含社会功能的评价。用于抑郁症社会功能评定量表常用的有三种，即社会调节自我报告量表（SocialAdjustmentSeale-SelfReport,SAR-SR）主要用于评定角色作用（工作、家庭等）。社会适应自我评价量表（SocialAdaptationSelf-EvaluationScale,SASS）主要用于评定自我感觉、动机和行为。简式健康检查（ShortFormHealthSurvey,SF-36）主要用于每天生活活动评价。,.,79,(6)残留症状：重性抑郁症经抗抑郁药物治疗约有1/3存在残留症状。残留症状存在是治疗的一种重要结果，它强力预示抑郁症的反复与复发。Paykel等报告，抑郁症经治疗后，存在残留症状其反复率为76%，比无残留症状的反复率25%明显高。残留症状主要是早醒，厌食、焦虑，负性思维内容（如自罪、无望）、活动受损，以HAM-D评分8分。对残留症状首要是预防，强调初治采用充分的剂量和疗程，必要时应用延续治疗和维持治疗。,.,80,（二）复治：,大约50%病人经过初治无效或不能耐受需要复治。初治失败，应在鉴别诊断后再确定复治方案。复治有以下几种方案供选择。1、调整剂量：经充分治疗时间和剂量，一线抗抑郁药物治疗无效或部分有效的病人，增加剂量是最常用的方法之一。初治药物推荐常规剂量如果无不良反应；有快速药物代谢史；血药浓度低者，适合增加药物剂量。如氟西汀常规用药每日20mg，可加至每日6080mg。舍曲林每日50mg,复治时剂量可增至150200mg/日。,.,81,2、更换药物：目的是为了提高初治部分有效或无效的病人疗效，改善因药物不良反应病人的依从性。更换药物较联合用药更易于接受，单药可增加依从性；单药比多药费用较少；换药可改变病人不能耐受的副作用。更换药物可由选择性作用药物，换为双重作用药物，或是减少特异性副反应Fredman等最近调查402名精神科医师，对SSRI治疗无效的病人（充分剂量，治疗8周或以上），最常选择的药物是双重作用药物，另一选择药物为丁氨苯丙酮，其有效率为44%。SSRI治疗无效，更换另一种SSRI药物不是首选方案，换药时常有急性停药反应，出现躯体和心理症状，尤其是短效作用的SSRI如帕罗西汀停药时应予注意。,.,82,3、增加增效剂：以下几种药物供选择应用：,碳酸锂，血锂浓度达0.40.8mEq/l，治疗23周后，使50%无效的病人有效；甲状腺素，T32550ug；曲唑酮，50150mg/日；丁螺环酮，刺激5-HT1A受体，1545mg/日；中枢兴奋药，利他林1060mg/日；受体阻断药，吲哚洛尔（Pindolol）2.515mg/日；抗癫痫药物，卡巴喷丁6003000mg/日；雌激素；抗精神病药物。,.,83,（三）规范性应用程序与治疗方案,1、国际精神药理学规范应用程序（IPAP）2、药物治疗方案：一线：首先SSRI或其它新型抗抑郁药物。二选在上述治疗无效者，选用其它种类一种药物。对无效或部分有效病人增加增效剂。二线：选用双重作用机制的抗抑郁药物，如万拉法新，丁胺苯丙酮；对于难治性抑郁症采用联合药物治疗。三线：ECT、MAOI、TCA治疗。,.,84,三、维持治疗：包括延续期治疗和预防性治疗,（一）延续期治疗：延续期治疗是抑郁症状控制后，其潜在病理过程并未终止，症状恶化称为反复。延续期治疗目的是预防症状反复，继续改善心理社会功能。抑郁症是一种复发率很高的疾病。Lehman(1988)随访抑郁症11年，复发率为78%。Klerman报告，抑郁症完全缓解后停止用药，1年内有65%出现反复。继续治疗半年反复率为15%，1年后有22%。延续期治疗可使20%50%的病人减少反复。,.,85,延续期治疗通常采用急性期治疗有效的药物，相同的剂量。延续治疗时间，取决于病人发作的自然病程。自然病程终结，则延续期治疗终止。一般为69个月，WHO最近推荐6个月是延续治疗的最低期限。Koran等报告，抑郁症病人经急性期治疗有效，但并没完全缓解，随延续治疗有46%最终缓解。与此相反，仍有19%病人症状没有缓解，应更换药物或增加药物治疗。延续治疗时，亦可见到短暂的症状恶化。,.,86,（二）预防性治疗：,急性抑郁症完全恢复68个月后，又出现新的发作称为复发（recurrence）。维持治疗是用于预防疾病复发为目的的治疗，治疗时间可持续数年。抑郁症经急性期治疗8周后有4560%病人有效，完全缓解约30%，有15%可慢性化。有研究报告，首次抑郁发作恢复后，约有50%的病人可能再次出现抑郁发作。Keller等报告，抑郁症复发概率既往发作1次，复率60%；发作2次，69%90%复发。3次发作，则95%复发。由此可见，抑郁症是一种易复发、慢性疾病，需要长期维持治疗。,.,87,适应症：主要用于高复发的慢性抑郁病人。Basstrap指出，病人有躁抑症家庭史，近二年有二次发作，应进行维持治疗。单相抑郁症有以下高危因素，如高龄首次发病，伴有慢性躯体疾病，有严重自杀企图，近期发病有严重功能障碍，既往治疗效果不佳者亦考虑维持治疗。Altamura复习文献指出，50岁以上首次发病，40岁以上有2次发作，3次抑郁发作者应考虑长期维持治疗。Ady认为,维持治疗的对象主要是慢性抑郁症，它包括有反复频繁急性发作；每次急性发作经治疗效果良好，停药后很快复发；有明显慢性化征象，尽管治疗仍有严重抑郁发作，或是经过治疗未完全恢复，抑郁症状持续存在，慢性抑郁症伴有强迫症、多发性硬化，类风湿性关节炎者。,.,88,药物选择：维持治疗应包括药物治疗，健康教育，症状观察和提供社会支持系统。其中药物维持治疗多继续采用急性期治疗有效的药物，相同的剂量。SSRI预防作用得到肯定证实，尤其对单相抑郁症预防具有特殊的作用，长期应用耐受良好，脱落率低。其中氟西汀、舍曲林安全、有效，一天一次服用，优点较突出，有人推荐为维持治疗首选药物。长期应用可产生性功能障碍。尼法唑酮已被证实在抑郁症维持治疗，有肯定疗效。WHO专家组建议，在首次抑郁发作治愈后，应预防用药至少6个月；在第二次发作治愈后应预防用药23年；在出现第3次发作时，应考虑终身服药预防复发。,.,89,四、难治性抑郁症,难治性抑郁症的概念目前尚有争论，大多数指治疗困难，症状不典型，部分精神病性抑郁和老年抑郁症。在确定难治性抑郁症之前，应注意排除因药物剂量不足，治疗时间不充分，严重副反应导致病人不依从，而影响药物治疗的效果。,.,90,处理方案选择：Frances提出，难治性抑郁症的处理方案为：调整治疗剂量和时间；更换抗抑郁药物，若SSRI治疗无效，可换用NE再摄取抑制剂，如麦普替林、去甲替林，或换用双重作用药物，如万拉法新；联合用药，加锂盐或MAOI；锂引起甲状腺功能低下或提高TSH（促甲状腺素）；电休克治疗：对于难治性抑郁症仍是最佳选择之一。尤其适用于自杀病人，其疗效高、起效快。,.,91,难治性抑症联合治疗：,TCA加锂盐，Austin等（1991）认为，TCA加锂盐对难治性抑郁症是最好的方法；SSRI加锂盐，Dinan等（1993）对舍曲林治疗无效病人，应用舍曲林加锂盐，有63%显示肯定疗效。Baumann等（1996）对西酞普兰治疗无效，采用西酞普兰加锂盐60%有效，而西酞普兰加安慰剂14%有效；丙咪嗪加米塞林联合治疗疗效明显优于单用丙咪嗪。,.,92,抗郁症药加抗精神病药物，Spiker等报告，对精神病性抑郁单用阿米替林好转率41%，单用奋乃静19%，两药联合应用78%有效。对于伴有精神病性症状的抑郁症，合并舒必利、奋乃静、甲硫达嗪可提高疗效。最近有报告氟西汀与奥氮平合并治疗难治性抑郁症，有效率可达60%以上。而单用氟西汀或奥氮平的疗效仅有20%。两种抗抑郁药联合应用，应