抗菌素合理使用.ppt

1,抗感染药物现状及药师在合理使用中的作用,2,现状合理使用的举措国家政策,1,青霉素的发现者-英国细菌学家弗莱明,1928年，弗莱明在一次实验研究中，由于没有盖好培养皿盖子，他发现葡萄球菌被青霉菌污染。使他感到震惊的是，葡萄球菌的生长明显收到抑制。,2,1935年，第一个磺胺药应用于临床194O年，弗劳雷(FloreyandChain)分离提纯青霉素成功，开创了抗生素化学治疗新纪元,由于青霉素的发现和临床应用，第二次世界大战中拯救了无数的伤兵员。这在当时成为了医学史的一项奇迹,3,三位科学家1945年获得诺贝尔生理学和医学奖,弗莱明SirAlexanderFleming伦敦大学（青霉素的发现）,弗劳雷SirHowardWalterFlorey牛津大学（青霉素动物试验）,钱恩ErnstBorisChain牛津大学（青霉菌培养、分离、提纯、强化）,4,50年代:链霉素、氯霉素、多粘霉素、金霉素、土霉素、红霉素、卡那霉素、利福霉素60年代:1959年英国Beecham研究组从青霉素发酵液中分离提纯青霉素母核6-氨基青霉烷酸(6-APA)成功。半合成青霉素迅速发展，头孢菌素萌芽,5,70年代:头孢菌素迅速发展，半合成青霉素推出酰脲类青霉素80年代:第三代头孢菌素类、单环类、-内酰胺酶抑制剂、喹诺酮类抗菌药崛起90年代至今，针对细菌耐药性开发新品种，主攻-内酰胺类抗生素和喹诺酮类抗菌药,6,由于链霉素治疗肺结核非常有效，它的发现者在1952年获得了诺贝尔奖。因为当时肺结核病非常普遍,而且没办法治疗,被称为“白色瘟疫”,7,青霉素类：青霉素头孢菌素类：头孢氨苄、头孢呋辛、头孢噻肟、头孢匹罗氨基糖苷类：链霉素、庆大、丁胺大环内酯类：红霉素四环素类：四环素氯霉素类：氯霉素林可酰胺类：林可霉素多肽类：万古、多粘菌素、磷霉素、制霉菌素等碳青霉素烯类：亚胺培南、美罗培南合成抗菌药物：磺胺类、喹诺酮类等,抗生素包括,8,抗生素是把双刃剑，在为人类造福的同时，也给人类带来了很大的麻烦。滥用抗生素将会破坏体内的正常菌群，使病菌耐药性增强而导致疾病无药可治。如肺炎链球菌，过去对青霉素、红霉素、磺胺类药物都很敏感，现在却产生了多种耐药菌株。40年代每天4万单位青霉素，用4天就足以对付最严重的链球菌感染。到了90年代，每天2400万单位，仍不能保证将细菌全部杀死,9,我国抗菌药物的应用情况,保险药安慰剂用于病毒性上呼吸道感染手术预防用药过度、时间过长长时间使用（广谱）昂贵或新抗菌药物不适当的联用合用品种过多等,中国目前事世界上滥用抗生素最为严重的国家之一每年因细菌耐药导致的死亡人数大约在50万人（中国医院院长，2008（16）：20-30）,10,12,中国抗生素滥用现象值得重视。据统计，目前中国人均抗生素消费量在138克左右，而美国仅为13克，中美之间差距超过10倍。,中国药学会医药政策研究中心医药信息简报内部资料，2011年11月14日,ChinesePharmaceuticalAssociationResearchCenterforMedicinalPolicyNov14,2011,11,13,CFDA调查显示，我国不合理使用使用抗生素的比例超过46%，在使用量、销售量列在前15位的药品中，抗生素占了10种。抗生素的大量及不合理使用还体现在畜牧农业方面。由于饲料中含有大量抗生素，动物在饲养的过程中体内不可避免地会残留抗生素，最后通过食物链传播到人身上并在体内积蓄，成为健康的定时炸弹。,ChinesePharmaceuticalAssociationResearchCenterforMedicinalPolicyNov11,2011,12,WHO说，假若人们继续滥用抗菌药物，新出现的对一切药物产生抵抗力的“超级细菌”，可能把人类带回旧时代，即一些小小的感染也能使人丧命。英国阿尔斯特特大学的麦加沃克教授日前警告:过去50年来医学界和农业滥用抗生素,让许多抗生素失去疗效。,13,15,耐药现象日益严重,耐青霉素金葡菌,1941年PRSA，PenicillinResistantStaphylococcusAureus耐青霉素肺炎链球菌，1961年PRSP,PenicillinResistantStreptococcusPneumonia耐甲氧西林金葡菌,20世纪90年代MRSA,MethicillinResistantStaphylococcusAureus耐万古霉素肠球菌，20世纪90年代VRE,VancomycinResistantEnterococcus产超广谱内酰胺酶革兰阴性杆菌，20世纪80年代ESBLs，extendspectrum-lactamase,耐药菌,14,一项自1996年-2001年关于肺炎链球菌抗菌药物敏感性的回顾性队列研究，目的在于分析应用抗菌药物与肺炎链球菌耐药的相关性,WatererGetal.CHEST.2003；124：519525,大量抗菌药物的使用可导致耐药菌株产生,15,UrbnekK,KolrM,LoveckovY,etal.Influenceofthird-generationcephalosporinutilizationontheoccurrenceofESBL-positiveKlebsiellapneumoniaestrains.JClinPharmTher.2007;32(4):403-8.,199719981999200020012002200320042005,产ESBL克雷伯菌发生率的增加与三代头孢菌素使用率增加相关,每100个床位抗菌药物的DDDs,3.02.52.01.51.00.50.0,201612840,%耐药率,3代头孢的使用量产ESBL肺炎克雷伯杆菌的耐药性,16,亚胺培南的使用与铜绿假单胞菌耐药率的相关性,LepperPM,etal.AntimicrobAgentsChemother.2002;46:2920-2925.,19,2011年，WHO世界卫生日主题为“抗菌素耐药性”,2011年,2005年珍爱每一个母亲和儿童,抗菌素耐药性：今天不采取行动，明天就无药可用,2006年通力合作，增进健康,2007年国际卫生安全,应对气候变化，保护人类健康,城市化，公共卫生面临的一个挑战,2008年,2009年,2010年,拯救生命，加强医院应对紧急情况的能力,WHO世界卫生日主题,20,新药研究数量急剧减少,1983-2012年，30年来新分子实体合成药物获批种类逐年减少,InfectiousDiseasesSocietyofAmerica(IDSA).ClinicalInfectiousDiseases2011;52(S5):S397S428.,抗菌药物数量,21,细菌耐药性特点,多重耐药(MultidrugResistance,MDR）定义：对3种或3种以上不同种类的抗菌药物耐药称为多重耐药泛耐药(PandrugResistance,PDR)定义：对现有的（或可获得的）所有抗菌药物耐药，称为泛耐药交叉耐药(Crossresistance)定义：病原体对某种药物产生耐药性后，对作用机制相同的其它药物也出现耐药的现象,各医院肠杆菌科细菌中ESBLs检出率2006-2007,汪复.中国抗感染与化疗杂志.2008；1（8）：1-9ESBLs:超广谱内酰酶,ESBLs(+)和ESBLs(-)大肠杆菌的耐药率%,2006-2007,汪复.中国抗感染与化疗杂志.2008；1（8）：1-9,ESBLs(+)和ESBLs(-)克雷伯菌属的耐药率%,2006-2007,汪复.中国抗感染与化疗杂志.2008；1（8）：1-9,ESBLs(+)和ESBLs(-)奇异变形杆菌的耐药率%,2006-2007,汪复.中国抗感染与化疗杂志.2008；1（8）：1-9,26,2010年卫生部全国细菌耐药监测网对全国128家医院进行了监测，共收集到27.3万余株临床分离菌的监测数据。监测显示:金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌对头孢西丁耐药率分别为54.9%和79.4%大肠埃希菌对喹诺酮类耐药率在60%以上，对三代头孢菌素中头孢噻肟和头孢曲松的耐药率都在60%以上鲍曼不动杆菌对包括碳青霉烯类在内的大多数监测药物耐药率超过50%碳青霉烯类药物对大肠埃希菌仍保持很高的抗菌活性,27,含酶抑制剂的复方抗菌药物（如哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦等）的耐药率仍保持在25%以下，而三代、四代头孢菌素的耐药率高于25%;氟喹诺酮类药物对社区感染细菌具有良好的抗菌活性（如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、化脓性链球菌）大环内酯类药物（红霉素、阿奇霉素）对葡萄球菌、链球菌抗菌活性差，耐药率多超过70%糖肽类药物（万古霉素、替考拉宁）和利奈唑胺对革兰阳性菌抗菌作用良好，尚未发现对利奈唑胺耐药的革兰阳性菌磷霉素、米诺环素、氯霉素和呋喃妥因对部分细菌抗菌作用较强,ChinesePharmaceuticalAssociationResearchCenterforMedicinalPolicyMar28，2012,（二）ESBL患者治疗成功率降低，住院时间延长,0,20,40,60,80,100,0,5,10,15,20,25,百分比,天数,82%,58%,14.5,24.5,首选抗菌药物的治疗成功率,住院时间,P=0.016,P30h阿齐霉素抗菌谱较广，组织中浓度高（肺、扁桃体、前列腺、中性粒细胞）泰利霉素消除了诱导耐药性喹红霉素抗PRP、金葡菌优于红霉素、阿齐霉素,常用品种名称药效学特点四环素类仅用于衣原体、立克次体、支原体等特殊感染氯霉素类用于细菌性脑膜炎、厌氧菌感染及眼科感染林可霉素类金葡菌所致急、慢性骨髓炎及抗厌氧菌感染糖肽类抗生素万古霉素抗MRSA、MRSE及耐药肠球菌首选药物去甲万古霉素壁霉素（teicoplanin）抗菌活性强于万古霉素磷霉素抗菌谱广、安全性好硝基咪唑类甲硝唑、替硝唑抗结核药卫非宁(I-R)、卫非特（R-I-P）抗真菌药二性霉素、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净,根据感染部位选择抗菌药物呼吸道感染上呼吸道：青霉素G、林可霉素、红霉素、阿莫西林、喹诺酮类（氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、环丙沙星等社区获得性肺炎：青霉素G、红霉素、头孢唑、头孢拉定类、头孢呋辛、喹诺酮类医院获得性肺炎：第三、四代头孢，-内酰胺类/-内酰胺抑制剂、碳青霉稀类等,根据感染部位选择抗菌药物中枢感染大剂量青霉素G、林可霉素、磺胺类、氯霉素、利福平、头孢呋辛、头孢曲松、头孢噻肟、头孢拉定、喹诺酮类泌尿系统感染膀胱炎：呋喃妥因、吡哌酸、头孢拉定、红霉素肾盂肾炎：氟哌酸、氧氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、庆大、丁卡、氨苄、头孢噻吩、头孢拉定前列腺炎：红霉素、复方新诺明、高浓度喹诺酮类,65,抗菌药物在脑脊液中分布,根据感染部位选择抗菌药物腹腔感染：第一、第二代头孢头孢菌素+甲硝唑，阿莫西林+克拉维酸、氨苄西林+舒巴坦皮肤软组织感染：头孢唑林、头孢拉定、左氧氟沙星等氟喹诺酮类、阿莫西林+克拉维酸、氨苄西林+舒巴坦,（一）对临床微生物学的了解（二）对抗菌药物的了解（三）对机体生理病理免疫状态的了解,临床药师要熟悉合理应用抗菌药物的三个要素,1老年人的生理特点及用药注意点,（1）老年人的生理、药理特点：脂肪增多水份减少、药物在脂肪中浓度高血浆白蛋白水平降低，游离药物多心输出量减少、肝血流量减少肾脏萎缩肝肾功能减退、药物半衰期增长（2）老年人感染特点易发生细菌感染常见肺炎、尿感、胆道感染、败血症常见菌:G-杆、金葡、肺球、肠球、真菌,（3）老年人应用抗菌药物的注意点选用杀菌剂：-内酰胺类磷霉素剂量宜偏小：大剂量青霉素易致青霉素脑病避免使用肾毒性药物：氨基糖苷类、万古霉素有条件的做TDM(特别用肾毒性药物时)不良反应多，且不易发现肝肾清除减退剂量宜低、分次给药注意全身状态心功能、水盐平衡,2妊娠期患者抗菌药物的选用,抗微生物药在妊娠期应用时的危险性分类,FDA分类抗微生物药,A.在孕妇中研究证实无危险性,B.动物中研究无危险性，但人类研究资料不充分，或对动物有毒性，但人类研究无危险性,青霉素类头孢菌素类青霉抑制剂氨曲南美罗培南厄他培南,红霉素阿奇霉素克林霉素磷霉素,两性霉素B特比奈芬利福布丁乙胺丁醇甲硝唑呋喃妥因,C.动物研究显示毒性，人体研究资料不充分，但用药时可能患者的受益大于危险性,亚胺培南氯霉素克拉霉素万古霉素,氟康唑伊曲康唑酮康唑氟胞嘧啶,磺胺药氟喹诺酮利奈唑胺,乙胺嘧啶利福平异烟肼吡嗪酰胺,D.已证实对人类有危险性，但仍可能受益多,氨基糖苷类四环素类,X.对人类致畸，危险性大于受益奎宁乙酰异烟胺利巴韦林,3哺乳期妇女抗菌药物的应用,通常母乳中抗菌药物不超过哺乳期患者每日用药量的1；氟喹诺酮类、四环素类、大环内酯类、氯霉素、磺胺甲噁唑、甲氧苄啶、甲硝唑等在乳汁中分泌量较高，青霉素类、头孢菌素类等内酰胺类和氨基糖苷类等在乳汁中含量低。无论乳汁中药物浓度如何，均存在对乳儿潜在的影响，并可能出现不良反应。因此治疗哺乳期患者时应避免选用氨基糖苷类、喹诺酮类、四环素类、氯霉素、磺胺药等。哺乳期患者应用任何抗菌药物时，均宜暂停哺乳。,哺乳期妇女使用抗菌药物时要选用母婴均最安全的药物；调整用药与哺乳时间，如哺乳结束后立即用药，或在婴儿较长睡眠前用药，将婴儿可能接触药物的量降至最低,4新生儿的生理特点及用药注意点,（1）新生儿的生理特点：体内酶系统不足或缺乏血浆蛋白与药物的结合能力弱细胞外液容积较大，药物排泄相对较慢肾功能发育不全（2）新生儿应用抗菌药物的注意点：首选-内酰胺类抗生素（注意剂量和间隔）尽量避免使用氯霉素、磺胺药、氨基糖苷类万古霉素禁用四环素、氟喹诺酮类不宜肌注给药,母系亲属中有对某种药物致聋者，其后代均禁用该类药物儿童避免滥用抗生素，必须应用时，剂量宜小，疗程宜短，尽可能口服，避免联合用药注意观察用药后的反应，如出现头晕、口角麻木、耳鸣和耳聋症状时要及时停药,76,据统计，我国聋哑儿童中的2/3病例是由不合理应用抗生素引起(我国180万聋哑儿童中，约100万是用药不当引起，并且还在以每年2-4万的速度递增）,合用抗生素的指征,服用抗病毒药物后仍不退热时防止6个月龄以下婴儿发生继发性细菌感染血象检查白细胞总数明显增高经常患扁桃体炎者出现气管炎(咳嗽、脓痰)或肺炎征象者,5肝功能减退时抗菌药物的应用,（1）肝功能减退时不需调整剂量的药物氨基糖苷类青霉素头孢唑啉莫西沙星头孢他啶磷霉素万古霉素、多粘菌类（2）肝功能减退时需减量应用的药物哌拉西林头孢哌酮头孢曲松头孢噻肟（3）肝功能减退时应避免使用的药物氯霉素利福平红霉素酯化物异烟肼两性霉素B（禁用）酮康唑、四环素、土霉素,可选用，按原治疗量或略减量，或延长给药间期的药物莫西沙星，红霉素、利福平、多西环素、克林霉素、氨苄西林、阿莫、哌拉西林、美洛西林、苯唑西林、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、氯霉素、酮康唑、两性霉素B、甲硝唑、异烟肼、乙胺丁醇可选用，剂量需中等度减少者青霉素、羧苄西林、阿洛西林、头孢唑啉、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢拉定、头孢孟多、头孢西丁、头孢呋辛、头孢他啶、头孢唑肟、拉氧头孢、头孢吡肟、氨曲南、亚胺培南、SMZ+TMP*避免应用，确有指征应用时在血药浓度监测下显著减量应用庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、链霉素等氨基糖苷类、万古霉素、壁霉素、氟胞嘧啶不宜用者四环素类*、呋喃妥因、萘啶酸磺胺类头孢噻啶,*在血药浓度监测条件下应用*除多西环素外,6肾功能减退时抗菌药物的应用,合理用药的建议-1,重视病原学的检查经验用药不可避免（病初未获得病原菌前）经验用药的基础是循证医学(患者发病情况、发病场所、原发病灶的可能性,当地、本医院细菌耐药状况经验用药之前留取标本（血、尿、痰）有了病原学结果后修改目标性用药,81,例如：北京某医院曾收到一位患有严重心内膜炎的病人，在外院治疗时，用一种贵重抗生素花去了几万元的费用，但仍高烧不止。转到协和后，医生建议停用这种抗生素，两天后进行血培养发现了细菌，而且这种细菌天然对所用抗生素有耐药性。医生给病人改用磺胺药，病人奇迹般很快就退了烧，两周后就做了换瓣手术,82,病原学治疗方案,根据药敏结果选择用药（耐多药菌，不同的MIC水平）抗菌药物杀菌模式：浓度依赖性、时间依赖性血及靶组织PK/PD特点、感染部位组织穿透性感染患者生理病理特点,83,根据PK/PD参数制定给药方案,时间依赖性抗菌药物如内酰胺类抗生素等半衰期短者多次给药达到最佳疗效浓度依赖性抗菌药物如氨基糖苷类、氟喹诺酮类减少给药次数或单次给药达到最大杀菌作用,84,抗菌药物分类,合理用药的建议-2,可用口服不用静脉可以单用不用联合避免同一类药物多种联合避免同一类药物之间换药避免无指征地使用高档抗生素按照PK/PD的原理正确给药,纠正不正确的用药习惯,加强对合理用药重要性和必要性的认识加强合理用药公众宣传加强学习、知识更新加强行政干预（经济利益驱动）加强培训，进一步加强抗菌素监测工作,合理用药的建议-3,加强必要的行政监管,87,经验治疗(empiricaltherapy)根据流行病学：推测可能的病原体及敏感性选用药物相关指南：基于概率权衡，保证有效，常常以选用广谱、强效抗菌药为代价关注患者的基础疾病基础既往用药史目标治疗(病原治疗，靶向治疗pathogenpathogen-orientedtherapyororientedtherapy)根据细菌培养、药敏选择药物理想之选医院感染、重症社区感染应确保达