药物性肝损害课件

DILI-药物性肝损伤（drug-inducedliverinjury，DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药（TCM）、天然药（NM）、保健品（HP）、膳食补充剂（DS）TCM-NM-HP-DS及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。-2015版药物性肝损伤诊治指南,DILI已成为一个不容忽视的严重公共卫生问题进入21世纪，人类暴露于6万种以上化学物质威胁中药品+保健品3万种,加上食品添加剂和环境污染物明确可以引起DILI的药物超过1000种接受药物治疗患者住院期间约1%可发生DILIHepatology2002;36:451-455.EurJClinPharmacol2005,61:135,DILI是最常见和最严重的药物不良反应（ADR）之一，重者可致急性肝衰竭（ALF）甚至死亡。迄今仍缺乏简便、客观、特异的诊断指标和特效治疗手段。-2015版药物性肝损伤诊治指南,西安大兴善寺2015年9月4日摄,药物性肝损伤druginducedliverinjury,DILI,在发达国家，DILI发病率估计介于1/10000020/100000或更低1,9。2002年法国报道DILI年发病率约为13.9/100000，2013年冰岛报道DILI年发病率约为19.1/1000001,10。-2015指南,我国目前报道的DILI发病率主要来自相关医疗机构的住院或门诊患者，其中急性DILI约占急性肝损伤住院比例的20%；由于缺乏面向普通人群的大规模DILI流行病学数据，故尚不清楚DILI在人群中的确切发病率。,汇总1994-2011年公开发表的279项中国DILI研究论文，共纳入24112例患者，系统分析了中国DILI的药物构成状况,2,EurJGastroenterolHepatol.2013;25:825829.,最常见的五类药物依次为抗结核药-31.3%中草药-18.6%抗生素-9.7%非甾体抗炎药-7.6%抗肿瘤药-4.7%,青岛第一浴场2015年6月27日摄,DILI的流行病学,DILI是美国急性肝衰竭（ALF)的最主要原因,46%,12%,(asofNovember2009),AdultRegistry(N=1,551),对乙酰氨基酚,MorethanhalfofallUSALFisdrug-related,2013年回顾分析38个国家，6370例肝衰竭患者结果显示:DILI引起的ALF的药物中，抗肿瘤药物位居第2位(11.9%)JClinPharmacol.2013;53(4):435-43.,药物的肝脏毒性应引起关注,因严重肝毒性而撤市的药物,因肝毒性而被FDA加黑框警示的药物,DrugDiscovToday14,162-167,2009,Reasonswhydrugsarewithdrawnfromthemarket,重视中草药肝损伤的问题,42%的美国人服用过某种中成药制剂。在整体人群中，草药的应用量较前增加了35倍，20%30%的肝病患者采用中药治,中药所致的肝损伤占临床药物性肝损伤总病例的4.8%32.6%北京地坛医院:139/427例，32.6%；北京302医院:56/323例，17.3%；福州传染病医院:20/130例，15.4%；广东:13/273例，4.8%。,对中草药可能造成的药物性肝病必须有充分的认识,应用中草药、植物药及其制剂包括保健品和秘方治疗疾病在国内外相当普遍，而且日益广泛。,尽管一些草药具有保护肝脏的功效，如解毒、抗纤维化、免疫调节和可能的抗病毒作用等，但人类对草药的认识还远远不够，人们多片面的认可中草药的有效性和安全性，却忽视其存在或潜在的毒性。,不能把中医药与中草药的概念混淆.中医药有其系统地理论体系，是在中医药理论指导下的辨证立法、组方用药（包括中成药），有较为完整的配伍理论，且中药特别是有毒中药必须经过严格加工炮制及用量用法上的限制。草药的概念一般单指天然植物药而言。,在过去的70多年里，人们发现全世界有350多种植物含有肝脏毒性的生物碱,近年临床报道的草药相关肝损害按临床病理类型分：自身免疫性肝炎、慢性肝炎、肝纤维化、肝硬化、胆汁淤积、胆管损伤、暴发性肝功能衰竭、巨细胞性肝炎和小静脉狭窄（常导致线粒体损伤）。,药物引起亚急性肝衰竭的药物中居前3位者分别为中草药(（55.0%）、抗结核药物(21.8%)和非甾体类抗炎药物(174%)中华实验和临床感染病杂志2012；6（3）,47例患者中,药物引起肝衰竭的前三类药：中药(共17例,36.17%)、抗结核药(9例,19.15%)、抗菌药物(6例,12.77%)-ChineseHepatology,Oct.2008,Vol13,No.5;,中草药的不良反应尚有许多问题等待研究中草药常是多味药的复合制剂，且相同的药物，若产地、种植、生长期、采收季节、加工、炮制、运输、储存等环节有别，不但成分和药效不同，且不良反应也不一样。不论是单味药、多味中草药汤剂、中成药、还是针剂，均可引起肝损害。某些中药保健品上市之前常缺乏严格的动物实验与临床观察，不良反应往往难以预料。合理用药是预防肝损伤的关键尽量少用或不用对肝脏有直接毒性的中药，确实需要用这类药者，要定期检验肝功能；尽量避免酒后或饥饿状态下服药；营养不良者及老年患者对药物的解毒能力下降，更易发生药物性肝损害，应适当减少用药剂量；避免用药过多，避免多种中药或与多种西药联合应用。重视中药肝损伤的问题。,HP-DS（保健品-膳食补充剂）临床医生和消费者应该清楚，HDS和其它药品不一样，没有经过同样严格的药物开发监管过程。特别是HDS不进行临床前和毒理学的安全性测试，也不进行临床前和毒理学的安全性测试，也不进行检测安全性或有效的临床试验。HDS可不经过FDA批准直接上市了。ACG：特异质型肝损伤的诊断管理,国内报道较多的与肝损伤相关的TCM-NM-HP-DS有何首乌、土三七，以及治疗骨质疏松、关节炎、白癜风、银屑病、湿疹、痤疮等疾病的某些复方制剂等。但由于组分复杂，很难确定究竟是哪些成分引起肝损伤。-2015指南,药物代谢,药物,活性中间体,代谢激活（转化反应）phasereaction,灭活、解毒（结合反应）phaseIIreaction,稳定代谢物高水溶性化合物,CYP450,谷胱甘肽S转移酶葡萄糖醛酸转移酶环氧化物水解酶,氧化、还原、水解加入-OH、-COOH、-NH2、-SH,硫酸、甲基、乙酰基、硫基,胆汁排泄,肾脏排泄,转运蛋白,分子量300,药物在肝脏内进行代谢，通过肝细胞光面内质网上的微粒体内一系列的药物代谢酶,经过氧化或还原或水解形成相应的中间代谢产物,给母体分子引入某种极性基团，如羟基（OH）、羧基（COOH）、氨基（NH2）或巯基（SH）等，从而增加母体分子的极性或水溶性，为相反应提供药酶作用的合适底物。,再与葡萄糖醛酸或其它氨基酸结合,形成水溶性的最终产物，排出体外。最终代谢产物的分子量大于200的经胆系从肠道排出，其余的则经肾脏泌出。,生物转化由非极性变为极性，由脂溶性变为水溶性，然后才能经肾或胆汁排泄。脂溶性的巴比土类，如不经肝脏的生物转化，其生物半寿期可长达100年以上。由此可见，药物在肝内生物转化的重要意义。,以相反应生成的代谢物为底物，在转移酶类作用下，底物的极性基团分别与葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸以及谷酰胺等结合，形成水溶性更强的最终排泄物。,药物代谢与DILI发生机制,河北张家口张北2015年6月21日摄,肝脏对药物毒性的耐受、适应与易感性耐受性：是指药物治疗期间未出现肝损伤的生化学证据。适应性：是指药物治疗期间出现肝损伤的生化学证据，但继续用药生化学指标恢复正常。易感性：是指在药物治疗过程中甚至停药后出现DILI，且不能呈现适应性缓解。2015指南,药物肝损伤的机制,药物内在肝毒性（intrinsichepatotoxicity）,宿主特异质肝毒性（idiosyncracyhepatotoxicity）,超敏反应(hypersensitivity),代谢特异质性（metabolicidiosyncracy）,直接肝毒性(directhepatotoxicity),间接肝毒性（indirecthepatotoxicity）,可预测的肝毒性(predicable),不可预测的肝毒性(unpredictable),母体或原形药物直接致肝损害（如黄磷），或在肝内生成反应性代谢物致肝损害（如四氯化碳）,选择性地干扰细胞某一特殊的代谢途径或过程，或选择性地与某种特殊分子结合并改变其构型，进而引起细胞代谢，功能，以及结构改变。,CYP多态性产生过多活性中间体醌环氧化物，后者主要与硫酸和葡萄糖醛酸结合代谢。最近发现这些患者谷胱甘肽S转移酶（GST）有遗传多态性。,半抗原学说危险示意学说药理相互作用的学说,中毒性肝损害,与免疫/代谢特异质相关的肝损害机制,药物代谢，肝细胞损伤，固有免疫细胞的活化，组织损伤的产物，组织保护性介质。,TheAAPSJournal2006;8(1)Article6().,药物本身或其代谢产物直接导致肝损伤改变肝细胞膜的物理特性和/或化学特性，抑制细胞膜上的K+/Na+-ATP酶活性，干扰肝细胞的功能，在胆汁中形成不可溶性的复合物选择性破坏细胞成分，或与大分子物质共价结合，干扰细胞特殊代谢途径,药物经过1相药酶催化后变为有毒或毒性增加。具有解毒作用的1相酶先天或后天缺乏1相酶被诱导或抑制，低毒或无毒的药物有毒,或者相反2相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积,APC通过其上的病原体识别受体识别特定的病原体（包括药物-蛋白复合物）相关的分子模型，然后APC通过MHC-与T胞上的T细胞受体（Tcellreceptors，TCR）结合将外来病原体信号呈递给T细胞(信号1）；这一结合可同时上调T细胞和APC上的一些共刺激分子，如T细胞上CD28与APC细胞上B7的表达（信号2）(该学说认为，如果只有信号1和信号2存在，仍然不会引起免疫反应的发生(只有在细胞受损，如在药物代谢过程中肝细胞受损后释放危险或示警信号（信号3）时，APC受到刺激并上调共刺激分子的表达，方可触发免疫反应的发生，此假说可认为是半抗原假说的完善与补充。NeubergerJ,.ClinSci(Lond)1987;72:263-270,部分患者发病过程中并没有发现药物代谢产物和体内蛋白的共价结合，却出现了免疫反应，Pichler在此基础上提出了药理相互作用的学说：药物直接与MHC分子连接形成药物-MHC复合物，再与TCR可逆结合，TCR与MHC之间的药理学作用刺激TCR的激活并发生免疫反应,药物诱导自身免疫性肝炎（DIAIH）具备AIH的典型特征,如血清自身抗体、高丙种球蛋白血症以及肝组织慢性纤维化改变等等3.而经典的AIH发生可能与遗传因素和环境因素的共同作用有关,如诱发AIH的环境因素中系药物触发自身免疫反应而引起的肝细胞损伤,则可称为DIAIH.,特异质性肝毒性的发生机制是近年的研究热点。药物代谢酶系（细胞色素P450等相代谢酶系和多种相代谢酶系）、跨膜转运蛋白（ATP结合盒B11等）及溶质转运蛋白（阴离子转运多肽1B1等）的基因多态性可导致这些酶或转运蛋白功能异常，而HLA的基因多态性可导致对某些药物较易产生适应性免疫应答，这些基因多态性及其表观遗传特点可增加宿主对DILI的易感性。-2015指南,DILI发病机制复杂，往往是多种机制先后或共同作用的结果，迄今尚未充分阐明。-2015指南,组织学表现缺乏特异性,DILI损伤的靶细胞主要是肝细胞、胆管上皮细胞及肝窦和肝内静脉系统的血管内皮细胞，损伤模式复杂多样，与基础肝病的组织学改变也会有相当多的重叠，故其病理变化几乎涵盖了肝脏病理改变的全部范畴。-2015指南,药物性肝损害的病理,重庆武隆喀斯特地貌2015年5月9日摄,Certainfeaturesofthetypicaldrug-inducedreaction,ThereactionmusthavestartedwithinafewweeksormonthsafterthedrugwasbegunIfthedrugisstopped,thereactionsubsides;ifitiscontinued,thereactionworsensRechallengeafterinterruptingtreatmentmayresultinanevenmorerapidandsevererelapse,Unfortunately,correctdiagnosisisrarelythissimple!,DILI的诊断,RecognizingDrug-InducedLiverInjury:CurrentProblems,PossibleSolutions,Therewasnotrue“goldstandard”ofdiagnosisavailable(andtherestillisnot)Thereislittlehardscientificevidenceforitsweightingfactorsotherthantheexperienceandopinionsofseniorclinicians,LEEWandSENIORJ.ToxicologicPathology,33:155164,2005,DILI有一些特征：用药后发生；停药后好转；再用此药肝损发生快且严重。,无金标准；实践经验更重要,DILI的临床类型与诊断,桂林阳朔遇龙河2015年9月19日摄,DILI的临床分型,固有型和特异质型,急性和慢性DILI,肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型,DILI相关肝脏良性和恶性肿瘤,基于发病机制的分型固有型DILI具有可预测性，与药物剂量密切相关，潜伏期短，个体差异不显著。固有型DILI已相对少见，除非收益明显大于风险的药物，才能批准上市。特异质型（IDILI）具有不可预测性，现临床上较为常见，个体差异显著，与药物剂量常无相关性，动物实验难以复制，临床表现多样化。多种药物可引起IDILI。,基于病程的分型慢性DILI定义为：DILI发生6个月后，血清ALT、AST、ALP及TBil仍持续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据。在临床上，急性DILI占绝大多数，其中6%20%可发展为慢性。有研究显示，急性DILI发病3个月后约42%的患者仍存在肝脏生化指标异常，随访1年约17%的患者仍存在肝生化指标异常。胆汁淤积型DILI相对易于进展为慢性。,基于受损靶细胞类型的分类R（ALT实测值/ALTULN）/（ALP实测值/ALPULN）“新R值（newR,NR）”，与R的不同是取ALT或AST两者中的高值进行计算肝血管损伤型DILI相对少见，发病机制尚不清楚，靶细胞可为肝窦、肝小静脉和肝静脉主干及门静脉等的内皮细胞，临床类型包括肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病（SOS/VOD、紫癜性肝病（PH）、巴德-基亚里综合征（BCS）、可引起特发性门静脉高压症（IPH）的肝汇管区硬化和门静脉栓塞、肝脏结节性再生性增生（NRH）等。SOS/VOD与肝窦和肝脏终末小静脉内皮的损伤有关，临床上主要由大剂量放化疗以及含吡咯双烷生物碱的植物如土三七等引起。土三七等引起的SOS/VOD近10年来我国已报道100余例。应注意感染、免疫紊乱、各种能导致血液高凝、高粘或促血栓形成的因素、微量元素异常及肿瘤等也可引起肝血管损伤，这些因素可单独或共同起作用。-2015指南,DeterminingthetypeofacuteliverinjuryRatio(R)ofserumactivitiesofALT/ALP,inxULN,measuredtogetherattimeliverinjuryfirstrecognizedHepatocellularR5OR(ALT2xULNandALP肝细胞型innormalrange)CholestaticR2OR(ALP2xULNandALT胆汁淤积型innormalrange)Mixed22xULNandALPULN)混合型InternationalConsensus(1990),JHepatol11,2726.,IDILI又可分为免疫特异质性DILI遗传特异质性DILI。,DILI临床表现（多数无特异性）可表现为目前所知的任何类新的急慢肝脏疾病以急性肝损伤最常见，约占报告病例的90%以上少数患者可发生威胁生命的急性肝衰,DILI诊断现状,DILI诊断的难点发病时间差异太大临床表现与用药关系隐蔽大多数肝病医师兴奋点为病毒性肝所谓病因未定肝炎，非甲非戊肝炎忽视DILI存在无很好确诊方法和诊断标准,诊断基于逻辑推理无绝对标准和特殊诊断标志可信度有赖于证据力度和排除其它疾病寻找可能药物反应的阳性特征对组织学特点进行评估（但非典型及长潜伏期缺乏帮助）任何量表只能作为诊断参考,肝损伤,DLILI可能,病毒性肝炎抗HAVIgM、HBsAg抗HCV、抗HEV,胆流异常超声CT扫描MRI、MRCP、ERCP,自身免疫性疾病抗核抗体抗平滑肌抗体Y球蛋白,酒精性肝病饮酒史酒精水平AST/ALT2:1,代谢和遗传性肝病铁蛋白水平血浆铜蓝蛋白1抗胰蛋白酶,血流动力学低血压、休克心力衰竭脉管闭塞,目前，DILI诊断还是依据详细的病史、血液学检查，肝胆管影像学检查，肝胆管影像学检查及肝活检等合理使用为基础的排除性诊断。疑似DILIDILI时，需明确记录与药物暴露相关的病史以及肝脏生化检查出现异常的时间。DILI是排除性诊断，因此需要对可能的病因进行系统化的排查。根据R值的不同，DILI可分为肝细胞型、胆汁淤积或混合这种类有助于系统性排查可能的病因。肝活检可帮助确认临床疑似的DILI，提供病变严重程度的重要信息，也有助于排除可能的其他肝病。ACG:特异质型肝损伤的诊断和管理,DILI诊断标准,时序关系：与DILI发病规律相一致的潜伏期初次用药后5-90天发病，HC15天，CS/MIXED30天(特异质反应和慢代谢药物除外)停药后肝脏生化指标恢复：HC:8天内下降50(高度提示)，30天内下降50(提示)；CS/MIXED:180天内下降50(提示)有肝损伤的报告：药物说明书，或查阅药监部门的信息有报告排除其它药物或疾病所致：HBV、脂肪肝、酒精性等再次用药反应阳性：有相同用药史或再次用药出现2倍酶升高,符合，或前3项中有2项符合，加上第项，均可确诊DILI,药物性肝损害的临床表现及实验室检查没有特异性，目前尚无确切的诊断方法早期诊断的关键：高度重视和警惕：,2015指南推荐意见：1.DILI临床诊断目前仍为排他性诊断，应结合用药史、临床特征和肝脏生化学指标动态改变的特点、药物再刺激反应、其他肝损伤病因的排除等进行综合分析。肝活检组织学检查有助于诊断和鉴别诊断。（1B）2.推荐RUCAM因果关系评分量表作为临床实践中DILI临床诊断的应用量表。8分为极可能（Highlyprobable），68分为很可能（Probable），35分为可能（Possible），12分为不太可能（Unlikely），0分为可排除（Excluded）。（1B）3.完整的DILI临床诊断应包括诊断命名、临床类型、病程、RUCAM评分结果、严重程度分级。（1B）4.在自身免疫性肝炎（AIH）基础上发生的DILI、药物诱导的AIH和伴有自身免疫特征的AIH样DILI（AL-DILI）常难以鉴别。应详细采集用药史和分析自身免疫指标，动态观察临床治疗应答及免疫抑制剂停药后的反应，必要时行肝组织学检查加以鉴别。（2C）5.有基础肝病背景或存在多种肝损伤病因的患者，应用具有潜在肝毒性的药物时应注意更密切的监测。诊断DILI时应十分慎重，需排除原有肝病的发作和加重，仔细甄别肝损伤的最可能原因，以便正确治疗。（1B）,最后判断评分：8，判断：非常可能；评分：68，判断：很可能；评分：35，判断：可能；评分：12，判断：不象；评分：0，判断：无关。,DILI的规范诊断格式完整的DILI诊断应包括诊断命名、临床类型、病程、RUCAM评分结果、严重程度分级。诊断举例：药物性肝损伤，肝细胞损伤型，急性，RUCAM9分（极可能），严重程度3级。药物性肝损伤，胆汁淤积型，慢性，RUCAM7分（很可能），严重程度2级。,三种情况需特别注意：（1）在AIH基础上出现DILI；（2）药物诱导的AIH（DIAIH）；（3）自身免疫性肝炎样的DILI（AL-DILI)。AL-DILI最多见，是指肝损伤同时伴有血清免疫球蛋白显著升高，抗核抗体（ANA）、抗平滑肌抗体（SMA）、抗肝肾微粒体抗体-1（LKM-1）阳性，偶见抗线粒体抗体（AMA）阳性；往往呈慢性病程，表现为AIH样症状，但急性发作也可致肝功能衰竭，对糖皮质激素应答良好且停药后不易复发，支持AL-DILI的诊断。肝组织学同样也为鉴别AL-DILI和经典AIH的主要手段之一，AIH特征性组织学表现包括浆细胞浸润、肝细胞呈“玫瑰花环”样改变，以及淋巴细胞穿入（emperipolesis）现象；而汇管区中性粒细胞和嗜酸性粒细胞浸润及肝细胞胆汁淤积等更多见于。对初次发病、用药史明确、自身免疫特征明显而不能确诊者，在停用可疑药物后，可考虑糖皮质激素治疗，病情缓解后逐渐减量直至停药；随访过程中如无复发迹象则支持DILI诊断，若未再次用药而病情复发则多可诊断为AIH。,肝损伤是否符合该药已知的不良反应特征?,临床分析线索,急性药物性肝损伤没有特异的临床征象或标志，诊断的可信度主要取决于被评价病例的数据完整性及其证据支持力度。在急性药物性肝损伤诊断过程中，特别强调排除肝损伤其他病因的鉴别诊断，强调收集详细的用药史及其肝损伤反应过程的临床数据，从而获得与药物反应特征有关的临床标识性证据。,应追问患者既往有无肝脏或胆道疾病史以及嗜酒史。需通过多种检查手段，仔细分析排除现症肝损伤是否因为肝炎病毒(包括HAV、HBV、HCV、HDV、HEV)、巨细胞病毒(CMV)、EB病毒、Herpes病毒感染、胆道病变、酒精性肝损伤、低血压、休克、心力衰竭、自身免疫性疾病、遗传或代谢性肝脏病变、职业或环境毒物所致的肝损伤等。,是否完全排除肝损伤的其他病因?,是否具有急性药物性肝损伤血清学指标改变的时序特征?,某些具有明显肝毒性药物大多具有特定的急性肝损伤类型、时序特征和(或)免疫过敏反应全身征象，在药品说明书中已注明或曾有报道，是诊断急性药物性肝损伤的重要参考依据。然而，具有潜在肝损伤的药物众多，各种药物肝毒性发生率及其所致肝病的临床征象不一，尚缺乏详尽描述各种药物肝毒性数据库资料，尤其中草药和保健药更难以获得有关药物不良反应的参照资料。因此，对于肝毒性不明的可疑药物，尚需上网检索，尽可能获得有关药物肝毒性的报道性信息，依此作为诊断药物性肝损伤的重要参照信息。,药物暴露必须出现在肝损伤发生前，才能考虑药物诱发肝损伤。急性药物性肝损伤血清学指标改变的时序特征是：首剂用药至发生肝损伤的时间一般在590d内；停药后肝脏异常升高指标一般迅速恢复；再次服用该药后又出现肝脏指标明显异常(再用药反应阳性)。后者是评价药物性肝损伤关联性非常强的诊断依据，但应注意故意再用可疑肝毒性药物是有害的。此外，再用药并不总会导致肝损伤复发；每种药物诱发肝损伤的潜伏期变化较大，可从数天到12个月；在严重病例中，停药后肝酶水平下降，但伴有肝功能指标恶化时，可能提示即将出现肝功能衰竭而不是病情改善，需结合临床全面分析，综合判断。,排除诊断不符合DILI的诊断时序：停药后15d，CS/MIXED停药后30d发现肝损伤停药后异常肝功能指标不能迅速恢复：HC：ALT峰值30d内下降2倍ALP正常死亡率是5%-50%药物警戒定律（美国FDA照此定律监测判定药物肝毒性）,HymanZimmerman1917-1999,共识保肝药物分类及其作用机制阐述,糖皮质激素对DILI的疗效尚缺乏随机对照研究，应严格掌握治疗适应证，宜用于超敏或自身免疫征象明显、且停用肝损伤药物后生化指标改善不明显甚或继续恶化的患者，并应充分权衡治疗收益和可能的不良反应。,推荐意见2015指南6.DILI的首要治疗措施是及时停用导致肝损伤的可疑药物，对固有型DILI可停药或减少剂量。（1A）7.为避免贸然停药可能导致原发疾病加重的风险，FDA药物临床试验中的停药标准可供参考（出现下列情况之一）：（1）血清ALT或AST8ULN；（2）ALT或AST5ULN，持续2周；（3）ALT或AST3ULN，且TBil2ULN或INR1.5；（4）ALT或AST3ULN，伴疲劳及消化道症状等逐渐加重，和/或嗜酸性粒细胞增多（5）。（1B）8.对成人药物性ALF和SALF早期，建议尽早选用N-乙酰半胱氨酸（NAC）。视病情可按50150mg/(kgd)给药，疗程至少3d。（1A）对于儿童药物性ALF/SALF，暂不推荐应用NAC。（2B）9.糖皮质激素应用于DILI的治疗应十分谨慎，需严格掌握适应证，充分权衡治疗获益和可能的风险。宜用于治疗免疫机制介导的DILI。伴有自身免疫特征的AIH样DILI（AL-DILI）多对糖皮质激素治疗应答良好，且在停用糖皮质激素后不易复发。（1B）10.异甘草酸镁可用于治疗ALT明显升高的急性肝细胞型或混合型DILI。（1A）11.轻-中度肝细胞损伤型和混合型DILI，炎症较重者可试用双环醇和甘草酸制剂（甘草酸二铵肠溶胶囊或复方甘草酸苷等）；炎症较轻者，可试用水飞蓟素；胆汁淤积型DILI可选用熊去氧胆酸（UDCA）或腺苷蛋氨酸（SAMe），但均有待高级别的循证医学证据支持。（2B）不推荐2种以上保肝抗炎药物联合应用，也不推荐预防性用药来减少DILI的发生。（2B）12.对药物性ALF/SALF和失代偿性肝硬化等重症患者，可考虑肝移植治疗。（1B）,DILI的处理,陕西安康瀛湖2015年3月30日摄,美国FDA于2013年制定了药物临床试验中出现DILI的停药原则，出现下列情况之一应考虑停用肝损伤药物：血清ALT或AST8ULN；ALT或AST5ULN，持续2周；ALT或AST3ULN，且TBil2ULN或INR1.5；ALT或AST3ULN，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸性粒细胞增多（5）。上述原则适用对象为药物临床试验受试者，且有待前瞻性系统评估，因此在临床实践中仅供参考。上述对固有型DILI，在原发疾病必须治疗而无其他替代治疗手段时可酌情减剂量。,GSH是体内代谢清除亲电子物质及自由基的最关键成分，药物及毒物引起肝损害，都是在耗竭GSH的情况下，最终才与细胞的大分子结合引起肝损害。N-乙酰半胱氨酸早期应用可有效治疗乙酰氨基酚中毒性肝损伤，L-肉碱在丙戊酸盐引起的肝损伤中可能有效，对于明显淤胆或瘙痒的患者可应用熊去氧胆酸。,我国CFDA最近批准增加急性DILI为异甘草酸镁的治疗适应证，可用于治疗ALT明显升高的急性肝细胞型或混合型DILI。经验表明，轻-中度肝细胞损伤型和混合型DILI，炎症较重者可试用双环醇和甘草酸制剂；炎症较轻者可试用水飞蓟素。胆汁淤积型DILI可选用熊去氧胆酸（UDCA）。有报道腺苷蛋氨酸（SAMe）治疗胆汁淤积型DILI有效。上述药物的确切疗效有待严格的前瞻性随机对照研究加以证实。-2015指南,药物导致的急性肝衰竭通常需要肝移植约10的严重DILI患者黄疸达到一定程度将会发展为急性肝衰竭，此时往往需要肝移植。DILI患者也可能发生亚急性肝衰竭，其特点是进展缓慢以及肾功能不全、腹水和败血症，脑水肿多见于对乙酰氨基酚肝毒性。约26的发生肝性脑病和凝血障碍的DILl患者将会恢复，而40以上都需要肝移植。对出现肝性脑病和严重凝血功能障碍的ALF/SALF，以及失代偿性肝硬化，可考虑肝移植-2015指南,重型患者可选用N-乙酰半胱氨酸（NAC）。NAC可清除多种自由基，临床越早应用效果越好。成人一般用法：50150mg/（kgd），总疗程不低于3d。治疗过程中应严格控制给药速度，以防不良反应。NAC是2004年被美国FDA批准用来治疗APAP引起的固有型DILI的唯一解毒药物。-2015指南,预防策略：宣传教育，仔细询问药物过敏史；选择性用药；药物配伍艺术；减少同时使用的药物的种类。,预防性使用“保肝”药的几个特殊情况抗肿瘤化疗，尤其是大剂量使用化疗药物；抗结核化疗，尤其是多个品种联合使用；器官移植后使用抗排异药物；长期使用降糖药；长期使用治疗甲亢的药物。有基础肝脏病史的患者抗菌药？镇静安眠药？解热镇痛药？,有不少药物毒物性肝损害，是由于人们对其肝毒性的认识不足，例如毒蕈、含有吡咯烷生物碱及其他植物毒素（phytotoxins）的千里光、胡椒醛、野百合等，都是自然环境中的天然毒素，由于人们对其毒性知之甚少或全然不知，往往作为食物、饮料（灌木茶，bushtea）或民间传统草药摄食而中毒。,MichaelF.Sorrell主编SchiffsDiseasesoftheLiver第九版2003,预防性使用保肝药物的指征合并基础肝病、老年、酗酒、营养不良等高危人群初治时有肝损伤者，复治时可能要预防性保肝联合用药种类多者考虑预防性保肝联用其他慢性病药物治疗中应当预防性保肝药物过敏或DILI史者，预防性保肝？肝衰竭倾向者，加强保肝治疗,药物性肝损害的预防,土耳其爱琴海2015年3月13日摄,目前已有多种方法用于DILI的风险管理，主要包括：（1）对药物肝毒性在说明书中给予黑框警示、警告和预防措施。（2）上市后严密监测药物不良反应，在监测和评价过程中充分引入药物警戒理念。我国现已建成拥有34个省级药品不良反应监测中心、20万基层用户和超过660万份个案报告的国家ADR监测系统，ADR个案报告可通过基层单位自发上报，为其及时发现和快速应对提供了良好的技术和制度保障。（3）遵循临床指南合理用药。控制药物处方量，避免滥用药物。（4）用药期间定期进行肝脏生化学检测。（5）加强用药知情同意管理，促使患者对DILI保持警觉。（6）加强安全用药的公众健康教育，特别是要消除TCM-NM-HP-DS无肝毒性的错误认识。如能开发出可靠的预测DILI的易感和损伤加重的新生物标志物并经验证和转化应用，将会对DILI的风险管理有很大帮助。,药物性肝病的研究是一个庞大的系统工程，要深入地进行研究，系统地建立和健全中毒与药物性肝病数据库是刻不容缓的当务之急。,对肝脏毒性的危险性缺乏足够认识仍是目前中毒与