结直肠癌靶向治疗

结直肠癌靶向治疗,云南省肿瘤医院昆明医学院第三附属医院肿瘤化疗研究中心沈丽达,内容,结直肠癌治疗进展结直肠癌靶向治疗伊立替康爱必妥一线治疗mCRC病例介绍,一、结直肠癌治疗进展,结直肠癌分期与生存,*Surgeryalone;Adjuvanttherapy.NCCN.ClinicalPracticeGuidelinesinOncology.GuidelinesforTreatmentofCancerbySite:ColonCancer.v.1.2007;RectalCancer.v.1.2007.Jenkintown,PA:NCCN:2007.SEERProgram()SEER*StatDatabase:Incidence.ReleasedApril2005.,二、结直肠癌的靶向治疗,什么是靶向治疗？药物直接作用于肿瘤细胞上影响其生长和增殖的特异性靶点仅对某些特定患者有效与传统的细胞毒药物不同,Bevacizumab(Avastin)-抗血管内皮生长因子(VEGF)受体单克隆抗体(人源化)-Gentech/RocheCetuximab(Erbitux,IMC-C225)-抗表皮生长因子受体(EGFR)单克隆抗体(人/鼠嵌合)-BMS帕尼单抗,CRC靶向治疗新药,III期临床研究IFLBevacizumab一线治疗mCRC,IFLBevacizumab一线治疗mCRC,*中期分析确定IFL+bevacizumab的安全性后，第三组试验终止；进展后，可联合bevacizumab与二线方案继续治疗。Hurwitzetal.NEnglJMed.2004;350:2335.,主要研究终点：OS次要研究终点：PFS,ORR,andDOR,IFL/Bev一线治疗mCRCPFS,Hazardratio:0.54,P0.001,Hurwitzetal.NEnglJMed.2004;350:2335.,20,0,10,20,30,0,80,100,40,60,无进展生存(PFS,months),Patients,%,IFL+BevIFL+安慰剂,1年PFS比例:40%vs21%,6个月PFS比例:73%vs53%,20,0,10,20,30,0,80,100,40,60,Patients,%,IFL+BevIFL+安慰剂,mPFS:10.6个月vs6.2个月,10.6,6.2,无进展生存(PFS,months),IFL+BevIFL+安慰剂,mOS:20.3monthsvs15.6months,Patients,%,20,20,0,10,30,40,0,80,100,40,60,中位总生存(OS,months),IFL+BevIFL+安慰剂,Hazardratio:0.66,P0.001,Patients,%,20,20,0,10,30,40,0,80,100,40,60,中位总生存(OS,months),IFL/Bev一线治疗mCRCOS,1年生存率:78%vs63%,2年生存率:42%vs29%,mOS,20.3,15.6,BICC-C研究首次全面比较了伊立替康联合5-FU类药物一线治疗转移性结直肠癌的疗效和安全性,第一阶段,FOLFIRI伊立替康:180mg/m2(D1)LV:400mg/m2over2h(D1)5-FU:400mg/m2(bolus)(D1)5-FU:2400mg/m2(46-hinfusion)(D1)q2wksmIFL伊立替康:125mg/m2(D1,8)5-FU:500mg/m2(bolus)(D1,8)LV:20mg/m2(D1,8)q3wksCapeIRI伊立替康:250mg/m2(D1)卡培他滨:1000mg/m2bid(D1-14)q3wks,BICC-C第2阶段试验:不同治疗方案,Celecoxib400mgbid,既往未接受治疗的mCRC患者N=1175/0412/04,Placebo,伊立替康:180mg/m2(D1)LV:400mg/m2over2h(D1)5-FU:400mg/m2(bolus)(D1)5-FU:2400mg/m2(46-hinfusion)(D1)q2wks,FOLFIRI,伊立替康:125mg/m2(D1,8)5-FU:500mg/m2(bolus)(D1,8)LV:20mg/m2(D1,8)q3wks,mIFL,伊立替康:250mg/m2(D1)卡培他滨:1000mg/m2bid(D1-14)q3wks,CapeIRI,随机分组,Stratification:Age,PS,Low-doseaspirinuse,+5mg/kg贝伐单抗q2wks,+7.5mg/kg贝伐单抗q3wks,FuchsCetal.JClinOncol.2008Feb1;26(4):689-90.,随机分组,ProportionofSubjectsWhoDidNotProgress,0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1,0,10,20,30,疾病发生进展时间(TTP,months),FOLFIRI+BevmIFL+Bev,ITTPopulation,FuchsCetal.JClinOncol.2008Feb1;26(4):689-90.,BICC-C第2阶段:PFS-截至5/1/07,11.2,8.3,BICC-C第2阶段:mOS2008年,生存时间(months),ProportionofSubjectsWhoSurvived,FOLFIRI+BevacizumabmIFL+Bevacizumab,0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1,0,10,20,40,30,ITTPopulation,FuchsCetal.JClinOncol.2008Feb1;26(4):689-90.,19.22,结论,在采用以伊立替康为基础的化疗方案一线治疗转移性结直肠癌患者时，应该首选静脉输注FU的给药方式。,I/II期临床试验：爱必妥伊立替康一线治疗mCRC,1Rosenbergetal.ASCO2002:Abstr536;2Rougieretal,ASCO2004:Abstr3513;3Folprechtetal.AnnOncol2006;17:450-456,I/II期临床试验：爱必妥伊立替康一线治疗mCRC,1Rosenbergetal.ASCO2002:Abstr536;2Rougieretal,ASCO2004:Abstr3513;3Folprechtetal.AnnOncol2006;17:450-456,I/II期临床试验：不可手术的肝转移患者应用Cetuximab,a10patientsnoconfirmationofresponsebecausesecondaryresectionofmetastases.,Rosenberg,etal.ProcASCO2002;20AbstractNo.536;PeetersM,etal.EurJCancerSuppl2005;3:188Abstr664;FolprechtG,etal.AnnOncol2005;CervantesA,etalEurJCancerSuppl2005;3:181Abstr.642.,CRYSTAL研究,CRYSTAL:研究设计,Stratificationfactors:RegionsECOGPSPopulationsn=1217，随机分组安全可评估病例：n=1202入组病例:n=1198,FOLFIRIirinotecan(180mg/m2)+5-FU(400mg/m2IV+2400mg/m2ivgtt46h)+FAq2w,Cetuximab+FOLFIRICetuximabIV400mg/m2d1,随后250mg/m2qw+irinotecan(180mg/m2)+5-FU(400mg/m2IV+2400mg/m2ivgtt46h)+FAq2w,R,表达EGFR的mCRC患者,CRYSTAL有效性,VanCutsemEetal.ProcAmSocClinOncol.2007.Abstract4000.,主要研究终点（PFS）所有有效病例,主要研究终点（PFS）亚组：仅肝转移,CRYSTAL:安全性:Grade3/4不良反应,a未发生4级痤疮样皮疹Magnesiumlevelsweremeasuredinonly20%ofthepatients(0.2%vs.1.8%),抗EGFR治疗的不良反应痤疮样皮疹,CRYSTAL试验结论:,CRYSTAL主要研究结论：cetuximabFOLFIRI一线治疗mCRC可显著延长PFS，与FOLFIRI组比较，cetuximabFOLFIRI组疾病进展风险降低15%cetuximabFOLFIRI:更高的客观有效率(p=0.0038)；初始不能手术的R0切除率提高3倍(p=0.0034)仅有肝转移患者使用cetuximabFOLFIRI有更好的PFS获益皮疹反应与疗效显著相关可耐受,EGFR通路与KRAS突变,Khambata-Ford,S.etal.JClinOncol;25:3230-32372007,EGFR通路与KRAS突变,EGFR通路与KRAS突变,KRAS基因突变是早期事件，CRC患者约30%50%发生突变KRAS基因突变型有效率与生存获益均不如KRAS野生型化疗药物联用时，KRAS基因突变是否有同样的影响？,MendelsohnJ,etal.Oncogene.2000;19:6550-6565;Khambata-FordS,etal.JClinOncol.2007;25:3230-3237;LievreAetalCancerRes2006.AmadoRG,etal.JClinOncol.2008;26(10):1626-1634.,CORE,KRAS可评估人群,587例：检测KRAS状态,540(45%)例:KRAS状态可评估,348(64.4%)KRAS野生型（WT）,192(35.6%)KRAS突变型（mutant）,171subjectswithevents(49.1%),GroupA:105(54.7%),GroupB:87(45.3%),101subjectswithevents(52.6%),1198例(ITT),GroupA:172(49.4%),GroupB:176(50.6%),FOLFIRI,Cetuximab+FOLFIRI,VanCutsemetalAbst.#2;ASCO2008,CRYSTALKRAS基因状态与PFS,Cetuximab+FOLFIRIHR=0.63;p=0.007mPFS野生型(n=172):9.9monthsmPFS突变型(n=105):7.6months,FOLFIRIHR=0.97;p=0.87mPFS野生型(n=176):8.7monthsmPFS突变型(n=87):8.1months,0.5,1.0,0.4,0.3,0.2,0.1,0.0,0.6,0.7,0.8,0.9,8,0,2,4,6,10,16,Progression-freesurvivalestimate,Months,Cetuximab+FOLFIRI野生型,Cetuximab+FOLFIRI突变型,12,14,0.5,1.0,0.4,0.3,0.2,0.1,0.0,0.6,0.7,0.8,0.9,Months,FOLFIRI野生型,FOLFIRI突变型,8,0,2,4,6,10,16,12,14,VanCutsemetal:ASCO2008,KRAS突变型,P=0.017,P=0.47,E.VanCutsemetal.,ASCO2008,A2,KRASwtHR=0.68mPFSCetuximab+FOLFIRI:9.9momPFSFOLFIRI:8.7mo,Progression-freetime(months),0,Kaplan-MeierEstimate,A:Cetuximab+FOLFIRI,B:FOLFIRI,KRASmtHR=1.07mPFSCetuximab+FOLFIRI:7.6momPFSFOLFIRI:8.1mo,Progression-freetime(months),Kaplan-MeierEstimate0,0,2,4,6,8,10,12,14,16,0,2,4,6,10,12,0,2,4,6,10,12,A:Cetuximab+FOLFIRI,B:FOLFIRI,PFS1year:25%vs43%,CRYSTALKRAS基因状态与PFS,KRAS野生型,KRasCrystal临床疗效总结,aCochran-Mantel-Haenszel(CMH)test,VanCutsemetal:ASCO2008,Responserate(%),59,37,0,10,20,30,40,50,60,70,CRYSTAL(n=540),OPUS1(n=233),43,61,FOLFIRI,FOLFOX,Cetuximab+FOLFIRI,Cetuximab+FOLF0X,CRYSTAL-KRASwild-type:HR=0.68,p=0.017,进展风险降低32%,OPUS-KRASwild-type:HR=0.57,p=0.016,进展风险降低43%,1BokemeyerCetal,Abst#4000;Proc.ASCO2008,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,Months,PFSestimate,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,2,4,6,8,10,12,Months,PFSestimate,Cetuximab+CTKRAS野生型,KRAS状态可作为预测因素目前，KRAS突变型在抗EGFR+化疗联合应用中对PFS具负面影响FOLFIRI(CRYSTAL);FOLFOX(OPUS)实验室检查结果支持时，考虑抗EGFR治疗结论:避免不必要的药物治疗减轻不必要的经济负担,接受抗EGFR治疗适合人群预测?,36,37,KRAS突变状态与含帕尼单抗方案疗效相关,帕尼单抗目前被批准单药用于标准化疗失败后的转移性结直肠癌。两项2期临床研究（20060314和PRECEPT）分别探讨了KRAS基因突变状态与帕尼单抗+FOLFIRI一线、二线治疗转移性结直肠癌疗效间的关系。20060314研究纳入142例初治化疗的转移性结直肠癌患者。结果显示，40%的患者存在KRAS基因突变，帕尼单抗+FOLFIRI一线治疗的总有效率为44%，其中KRAS野生型患者为47%，突变型患者为29%。,KRAS突变状态与含帕尼单抗方案疗效相关,PRECEPT研究纳入109例以5-FU或奥沙利铂为基础方案联合贝伐单抗治疗失败的转移性结直肠癌患者。结果显示，41%的患者存在KRAS基因突变，帕尼单抗+FOLFIRI二线治疗的总有效率为22%，其中KRAS基因野生型患者为25%，突变型患者为16%。OS则分别为50周和31周。以上两项研究均显示：KRAS基因的突变状态与帕尼单抗+FOLFIRI方案疗效之间存在相关性。其中KRAS基因野生型患者对化疗更敏感、生存获益更多，但KRAS基因突变状态与治疗毒性无关。,结论,靶向药物联合标准的化疗方案提高了转移性结直肠癌患者的PFS、DCRBevacizumab与Cetuximab作为晚期结直肠癌的选择，KRAS野生型是选择的依据靶向药物标准的化疗方案：使KRAS野生型结直肠癌肝转移患者的肝转移瘤切除率显著提高，提高治疗有效率靶向药物在结直肠癌治疗中疗效肯定,患者男性，52岁2005-11-20诊断为乙状结肠癌，行结肠癌根治术，术后病理为乙状结肠腺癌级，侵犯肠壁全层并浸润肠旁脂肪组织，淋巴结6/19（+）。分期