年产3000万支醒脑静注射剂的车间初步设计

XX中医学院本科毕业论文（设计）年产3000万支醒脑静注射剂车间的初步设计姓名专业学号指导老师职称实习单位XX中医学院药学院2012年5月30日XX中医学院药学院本科毕业生毕业论文（设计）承诺书本人按照毕业论文（设计）进度计划积极开展实验、实践研究活动，实事求是地做好实验、实践记录，所呈交的毕业论文（设计）是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知，除文中特别加以标注引用参考文献资料外，论文（设计）中所有数据均为自己研究成果，不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果。与我一同工作的同志对本研究所做的工作已在论文中作了明确说明并表示谢意。毕业论文（设计）作者签名毕业论文（设计）指导教师签名日期设计任务书授任务单位药化制药工程教研室下达任务时间二零一二年三月一十日任务责任人完成任务时间二零一二年五月三十日指导老师序号项目内容备注1任务年产3000万支醒脑静注射剂车间的初步设计重点车间提取车间与制剂车间,重点设备安瓿洗烘封联动机组2目的1、对生产区的工艺、电力照明、弱电、通风、空调、动力等环节进行初步设计并进行物料及经济性预算2、为车间的施工招标、主要设备和材料定货及施工、验证等提供依据3规模及条件年产3000万支醒脑静注射剂；每年按300天计；每天8小时连续运转。4产品规格2ML支；5要求1、工艺设计要科学、周密，尽量减少环境污染2、设备、仪器及仪表的选择需合理、安全、经济3、文字说明逻辑清楚、图示清晰、计算准确目录摘要6ABSTRACT7引言81产品方案与设计规模811醒脑静的药理性质812产品方案9121处方913设计规模10131设计目标10132产品规格10133生产制度与班次操作11134设计要求112生产工艺1121生产工序划分1122生产工艺详述12221中药材预处理和炮制工艺12222提取分离工艺13223注射用水生产工艺15224制剂生产工艺1723工艺流程框图和洁净区划分233物料衡算172431总物料衡算2432生产水的计算26321去离子水用量的计算26322自来水用量的计算274主要工艺设备的计算与选型2741超临界萃取用设备28411间歇式萃取器28412快开式萃取器28413其它设备2842生产注射用水设备30421GMP对制药用水制备装置的要求30422制药用水的输送管道的要求31423设备组成及规格3243注射剂生产设备32431安瓿洗灌封联动机32432注射剂异物光电自动检查机（灯检机）的选择34433擦瓶机的选型35434安瓿印字机的选型3644主要设备一览表375车间设计3851设计原则3852车间布局与车间布局图38521车间总体规划38522洁净室（区）的净化设施39523空调净化系统4053工艺管道设计42531自来水管道的计算43532输送去离子水管道的计算43532输送蒸馏水管道的计算4354车间布置图44参考文献45致谢47摘要本设计以醒脑静注射液的处方为依据，按照GMP规范的设计要求设计的。设计包括引言、产品方案与设计规模、生产工艺设计、物料衡算、主要工艺设备的计算与选型、车间设计等五个部分。其中，生产工艺设计和车间设计是本设计的重点环节。提取车间与制剂车间是本设计的重点车间。安瓿洗烘封联动机组是本设计的重点设备。本设计采用现代化的设备和生产方法，确保了提高药品质量和降低成本。中药注射剂作为中药的一个现代剂型,具有起效迅速可靠、生物利用度高,且可以局部病灶注射或小剂量穴位注射等其它中药剂型无法替代的优势。另外,中药注射剂还具有中医药的特点,与西药注射剂相比,也有副作用较小等优点。醒脑静注射液作为中药的一个现代化剂型在治疗脑病方面有显著疗效，临床应用主要有脑血管病、脑外伤、急性中毒、重症中暑、血管性认知障碍、病毒性脑炎、癫痫、小儿外感高热、心绞痛等。关键词醒脑静注射剂；中药制剂；生产工艺设计；车间设计ABSTRACTTHISDESIGNISBASEDONTHERECIPEOFXINGNAOJINGINJECTION,ACCORDINGTOTHEGMPSTANDARDDESIGNREQUIREMENTSTHEDESIGNHASFIVEPARTSINCLUDEINTRODUCTION,PRODUCTPLANANDDESIGNSCALE,PRODUCTIONPROCESSDESIGN,MATERIALCALCULATION,MAINPROCESSEQUIPMENTSELECTIONANDCALCULATION,ANDWORKSHOPDESIGNTHEKEYPARTSOFTHEDESIGNAREPRODUCTIONPROCESSDESIGNANDWORKSHOPDESIGNEXTRACTIONWORKSHOPSANDPREPARATIONWORKSHOPARETHEKEYPOINTSOFWORKSHOPDESIGNANDTHEWASHING,DRYINGANDSEALINGWENTINTEGRALUNITISTHEEMPHASISOFEQUIPMENTDESIGNTHISDESIGNUSESTHEMODERNEQUIPMENTANDPRODUCTIONMETHODTOENSURETHEQUALITYOFDRUGSANDREDUCETHECOSTKEYWORDSXINGNAOJINGINJECTION；CHINESENATIVEMEDICINEPREPARATION,PRODUCTIONPROCESSDESIGN；WORKSHOPDESIGN年产30万支醒脑静注射剂的车间初步设计引言脑病正在越来越严重地威胁着人类健康。也是当今社会、医学界关注的问题之一。据调查，脑梗塞、脑出血、脑萎缩痴呆症、小儿脑瘫、癫痫、帕金森病、脑外伤等脑病、神经损伤性疾病占人类疾病总数的30左右。而且脑梗塞、脑出血脑病新发病人约1000万例，其中致死致残率约占75，国家和患者家庭花在脑病治疗上的医疗费用达上百亿元。中药注射剂作为中药的一个现代剂型,具有起效迅速可靠、生物利用度高,且可以局部病灶注射或小剂量穴位注射等其它中药剂型无法替代的优势。另外,中药注射剂还具有中医药的特点,与西药注射剂相比,也有副作用较小等优点1。醒脑静注射液在治疗脑病方面有显著疗效，临床应用主要有脑血管病、脑外伤、急性中毒、重症中暑、血管性认知障碍、病毒性脑炎、癫痫、小儿外感高热、心绞痛等2。目前在临床应用中极少发现醒脑静的不良反应,查阅国家食品药品监督管理局（SFDA）19962008年资料均未有醒脑静不良反应记录。本设计旨在对醒脑静注射剂的生产车间做初步的设计。1产品方案与设计规模11醒脑静的药理性质醒脑静注射液能够透过血脑屏障,直接作用于中枢神经系统，能有效降低血脑屏障通透性,起到调节中枢神经、保护大脑、减轻脑水肿和改善微循环等作用3,4,5。1对中枢神经系统的调节作用醒脑静对昏迷患者有明显的苏醒作用。醒脑静注射液对中枢神经系统具有小剂量兴奋、大剂量抑制的特点,这种作用与有效成分麝香酮有关。2脑保护作用醒脑静能增加大脑对各种脑损伤因子的耐受性,促进大脑的修复。主要作用途径为抑制兴奋毒性。抑制氧自由基（OFR）产生和过氧化反应作用。抑制炎性因子与血管内皮素的表达。抑制病理性凋亡基因与蛋白表达。3减轻脑水肿脑水肿治疗的首要原则就是稳定血脑屏障,维持血脑屏障正常的通透性,以防止渗出物大量流入组织间隙或者细胞间隙。4改善脑微循环临床和动物实验表明不论是与对照组比较还是治疗前后自身比较,醒脑静均能降低全血比黏度,血浆比黏度,血栓长度、湿质量、干质量,红细胞电泳时间,而且与其他改善循环、降纤药合用效果更好。5醒脑静注射液还具有兴奋中枢、解热、镇痛、抑菌、抗炎、保肝的药效。12产品方案121处方麝香75G主药郁金30G主药冰片1G主药栀子30G主药聚山梨酯808G增溶剂注射用氯化钠8GPH调节剂注射用水适量溶剂122药材及其性质麝香麝香为雄麝的肚脐和生殖器之间的腺囊的分泌物，干燥后呈颗粒状或块状，有特殊的香气，有苦味，可以制成香料，也可以入药。是中枢神经兴奋剂，外用能镇痛、消肿。简称“麝”。麝香性味归经辛、温。归心、脾经。麝香功效开窍醒脾，活血化瘀，止痛，催产。功能主治用于窍闭神昏、心腹暴痛，跌打损伤，经闭癥瘕，疮痍，咽喉肿痛，死胎6。郁金郁金RADIXCURCUMAEAROMATICAE来源为姜科植物郁金的块根。性味与归经辛、苦，寒。归肝、心、肺经。功能主治行气化瘀，清心解郁，利胆退黄。用于经闭痛经,胸腹胀痛、刺痛，热病神昏，癫痫发狂，黄疸尿赤7。冰片别名龙脑、龙脑香、脑子、冰片、片脑、冰片脑、梅花脑、天然冰片、老梅片、梅片。主要成分为龙脑香的树脂和挥发油中取得的结晶，是接近纯粹的右旋龙脑。为半透明似梅花瓣块状、片状的结晶体，故称“梅片”。性味归经辛苦，凉。入肺、肝二经。功能主治通诸窍，散郁火，去翳明目，消肿止痛。治中风口噤，热病神昏，惊痫痰迷，气闭耳聋，喉痹，口疮，中耳炎，痈肿，痔疮，目亦翳膜，蛲虫病8。栀子别名黄栀子、山栀、白蟾，是茜草科植物栀子的果实。目前，栀子的果实是传统中药，属卫生部颁布的第L批药食两用资源，。性味归经苦，寒。归心、肝、肺、胃、三焦经。功能主治泻火除烦；清热利湿；凉血解毒。主治热病心烦；肝火目赤；头痛；湿热黄疳；淋证；血痢尿血；口舌生疮；疮疡肿毒；扭伤肿痛9。13设计规模131设计目标年产量3000万支醒脑静注射剂的车间初步设计，要求符合中国药典标准。1、对生产区的工艺、电力照明、弱电、通风、空调、动力等环节进行初步设计并进行物料及经济性预算。2、为车间的施工招标、主要设备和材料定货及施工、验证等提供依据。132产品规格2ML支。每毫升含冰片07MG。133生产制度与班次操作每年按300天计；每天8小时连续运转。134设计要求1工艺设计要科学、周密，尽量减少环境污染2设备、仪器及仪表的选择需合理、安全、经济3文字说明逻辑清楚、图示清晰、计算准确2生产工艺21生产工序划分醒脑静注射剂的生产工艺工序划分如下10,11前处理阶段根据药典记载方法将药材炮制成中药饮片，待用。提取分离阶段采用超临界萃取工艺（以下简称SFE工艺）进行有效成分的提取分离。注射用水生产阶段以饮用水作为水源，用离子交换法制备纯水，用作注射剂安瓿瓶的初洗、原料药的精制和制备注射用水的水源。注射用水用作注射剂的配料及安瓿瓶的最后冲洗。制剂阶段1注射液的配制该阶段工作有计算投料量、调节渗透压、注射剂的配制和过滤等。注射剂的配制包括浓配和稀配两种方法。2安瓿瓶的材料和规格选择选用容量2ML玻璃材质易折曲颈安瓿瓶（GB263795）。（安阳市昌达要用玻璃包装）3注射剂的灌封灌装有药液的安瓿应及时封口，封口有拉封和顶封两种，由于拉封封口严密，不会像顶封那样容易出现毛细孔，且拉封时火焰对药业的影响也小，本设计采用拉封。4灭菌检漏注射剂在灌封后尽快进行灭菌，灭菌后立即进行漏气检查。本设计采用灭菌捡漏两用灭菌锅将灭菌、捡漏结合进行。5质量检查注射剂的质量检查包括澄明度的检查、热源的检查、无菌检查等。6注射剂的印字、包装22生产工艺详述221中药材预处理和炮制工艺醒脑静注射剂的药材包括植物药郁金、栀子和冰片，以及动物药麝香。需对郁金和栀子原药材进行预处理和炮制。郁金来源本品为姜科植物温郁金、姜黄、广西莪术获蓬莪术的干燥块根。预处理冬季茎叶枯萎后采挖，除去泥沙及细根，蒸或煮至透心，干燥即得。炮制取郁金原药材，除去杂质，洗净，润透，切片，干燥后筛去碎屑。栀子来源本品为茜草科植物栀子的干燥成熟果实。预处理911月份果实成熟呈红黄色时采收，除去果梗及杂质，蒸至上汽或沸水中略烫，取出，干燥。炮制去原药材，除去杂质，碾碎即得。麝香来源麝香为雄麝的肚脐和生殖器之间的腺囊的分泌物，干燥后呈颗粒状或块状。取香先将麝横卧固定，使麝的腹部向取香人，将香囊口用酒精消毒后，该取香人用左手食指和中指夹住香囊基部，其余手指作辅助，右手持取香器插入香囊孔内连续掏取，注意不要擦伤囊口和掏坏“银皮”。炮制将取出的鲜净香用皮纸包好称重后，再置于低温干燥器内，以防止挥发性物质溢散，待其重量恒定时即可12。冰片来源本品为化学合成品。以片大、质薄、色洁白、质脆、气味清香辛凉、纯正者为佳。炮制原品入药，不另加工。222提取分离工艺2221传统生产工艺醒脑静注射液中主要疗效成分为挥发性精油，水蒸气蒸馏法（SD）作为一种较成熟的方分离方法，常用于药材中精油的提取。它所依据的原理是任何一种挥发性成分都有固定的沸点，和在不同温度下都有相应的蒸汽压，利用各组分的蒸汽压将多种组分从药材中分离出来。一般认为是水通过水散作用使待提取成分从植物中渗透出来，被带到原料表面的成分成油斑状，与水组成两相混合物而被带出。SD工艺所用的是环境友好溶剂水，但也有一定的局限性，主要是高温时热敏成分容易分解变质，不利于保存药材中的药用有效成分；获得的产品主要为萜类精油等成分，组分相对较少；水的存在易导致产品水解或水溶现象的发生，而降低产品的产量和质量；提取时间长，能耗高，工业化成本高等。对于醒脑静注射液，目前工业大生产中采用的是传统的水蒸气二次蒸馏工艺，具体流程为栀子郁金50温浸蒸馏20H溜出液冷藏24H加入麝香50温浸1H蒸馏20H浸出液冷藏20H加入冰片，吐温配液去除热源灌封灭菌捡漏烘干成品从流程中可以清晰的看出，生产过程中蒸馏工艺耗时很长，达40个小时。结合生产实际，该工艺存在着挥发油收率低，成品批间重复性差、缺乏可控的质量标准等一系列弊端。2222超临界萃取工艺超临界流体萃取技术作为一种新型的化工分离技术，在很大程度上避免了传统提药制药过程中的缺陷，而且对环境保护也有十分中要的作用，利用超临界CO2萃取技术进行中药研究开发及产业化，为我国中药现代化、国际化提供了一条新的途径。与传统的萃取方法相比，超临界流体萃取具有许多独特的优点1萃取能力强，提取效率高。2萃取能力的大小取决于流体的密度，最终取决于温度和压力，改变其中之一或同时改变，都可以改变溶解度，便于减小计量和质量控制。3超临界CO2临界温度（T314）低，能较好的保存中药中有效成分不发生次生化使高沸点、低挥发度、易热解的物质远在其沸点之下萃取出来。4提取时间快，生产周期短。5操作参数易控制，有效成分及产品质量稳定。6超临界CO2具有抗氧化、灭菌作用，有利于保证和提高产品质量。7超临界CO2萃取工艺流程简单，操作方便，节省劳动力和大量有机溶剂，减少三废污染，为绿色工艺。超临界CO2提取挥发油成分最显著的特点是收率高、产品质量好、提取速度快。在植物类的常用中药材中以根及根茎类入药的种类最多，故而以挥发油为提取目标的中草药原料中通常一此类原料居多。2223提取分离工艺的选择如前所述，生产中的二次蒸馏工艺存在着工艺落后，周期过长，挥发油收率过低，生产成本较高等一系列弊端。随着麝香市场销售价格一路飙升和国家对名贵中药材入药用量的严格控制与限制，如何提高生产过程中麝香酮的得率和名贵中药材的利用率，是企业面临的一大难题和挑战，更是企业取得长足发展所必须解决的课题。研究表明，通过对落后生产工艺的现代化改造，是全面提高药材利用率，提高麝香药用成分得率的有效方案之一，可以很好解决原有生产工艺周期过长、得率低、药材利用率不高、产品质量稳定性差等不利因素。就质量控制体系而言，醒脑静注射剂目前执行的标准只对成品中的冰片含量做了控制（不低于07MG/ML），而对其他要用成分及其含量并没有做出任何规定。而今后的注射液产品，一律采用指纹图谱的质量控制体系，即不仅对其组分做出规定，而且对其各组分含量也做出规定。为提高新质控体系下产品的合格率，同时提高药材利用率，节约名贵药材麝香的用量，降低生产成本，结合各原料药药材的特性，拟采用新型绿色提取工艺SFE工艺提取药用挥发性有效成分。按配比将麝香、郁金及栀子在超临界萃取釜中萃取，萃取温度为2025，萃取压力为815MPA,循环萃取，并保持恒温恒压23小时后，得萃取液。将萃取药渣取出后，继续用水提取，浓缩提取液。合并提取液及水提浓缩液，即得原药材提取液13。223注射用水生产工艺2231制药用水的分类及标准饮用水（POTABLEWATER）通常为自来水公司供应的自来水或深井水，又称原水，其质量必须符合国家标准GB574985生活饮用水卫生标准。按2000年中国药典规定，饮用水不能直接用作制剂的制备或试验用水。纯化水（PURIFIEDWATER）为原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用的水、不含任何附加剂。纯化水可作为配制普通药物制剂的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制采用离子交换法、反渗透法、超滤法等非热处理制备的纯化水一般又称去离子水。采用特殊设计的蒸馏器用蒸馏法制备的纯化水一般又称蒸馏水。注射用水（WATERFORINJECTION）是以纯化水作为原水，经特殊设计的蒸馏器蒸馏，冷凝冷却后经膜过滤制备而得的水。注射用水可作为配制注射剂用的溶剂。灭菌注射用水（STERILEWATERFORINJECTION）为注射用水依照注射剂生产工艺制备所得的水。2232GMP认证制药用水水质要求A）饮用水应符合中华人民共和国国家标准生活饮用水卫生标准（GB574985）B）纯化水应符合2000年中国药典所收载的纯化水标准。在制水工艺中通常采用在线检测纯化水的电阻率值的大小，来反映水中各种离子的浓度。制药行业的纯化水的电阻率通常应05MCM/25,对于注射剂、滴眼液容器冲洗用的纯化水的电阻率应1MCM/25。C）注射用水应符合2000年中国药典所收载的注射用水标准。2233纯水的生产工艺纯水以饮用水作为水源，用离子交换法制备，用作注射剂安瓿瓶的初洗、原料药的精制和制备注射用水的水源。2234注射用水的制备14注射用水用作注射剂的配料及安瓿瓶的最后冲洗，以纯水作为原水。纯水和注射用水具体生产流程如下再生再生图224制剂生产工艺注射剂在处方拟定以后，整个生产过程均应在严格控制的条件下进行，其工艺流程如下成品质量物料准备配液过滤灌封灭菌检漏灯检印包入库检验检验安瓿瓶割圆洗涤干燥灭菌原水多介质机械过滤滤活性炭过滤器紫外灯饮水器盐罐混合床去离子膜过滤器紫外灯酸罐碱罐纯水泵纯水贮水罐多效蒸馏水机022M除菌过滤器注射用水贮水罐022M除菌过滤器泵注射用水物料准备包括原料、附加剂、注射用水或非水溶媒的准备及质量检查。配液、过滤后进行含量、PH、澄明度等中间品检查。入库前进行成品质量全面检查15。2241药液的配制及过滤配液的方法有以下两种稀配法将原料加入所需的溶剂中，一次配成规定浓度。此法适合小批量生产。浓配法将全部原料药加入部分溶剂中，或将复方中各位药液分别加入不同PH值的部分溶剂中配成溶液，加热过滤，再低温冷藏（04使可凝聚之胶体析出），滤过除去沉淀，然后稀释。此法也称热处理冷藏法，适宜于较大批量的生产。浓配液还需加注射用水定量稀释的稀配工序才能进行灌装。本设计目的为工业化大批量生产，故采用浓配法进行药液的配制。具体配制过程如下取冰片与聚山梨酯80（以下简称吐温80）按18比重混合研匀，按比例加入原料药提取液中，再加入与吐温80等量的注射用氯化钠调节PH，搅拌使溶解混匀，过滤。低温冷藏后滤除析出的沉淀。用注射用水稀释至没毫升药液含冰片007MG,检验各质量控制指标合格后即可进行灌封。2242安瓿的洗烘与药液的灌封、灭菌及检漏水注射剂使用的玻璃小容器又称为安瓿，我国目前针剂生产所使用的容器都为玻璃安瓿。新国标GB26371995规定水针剂使用的安瓿一律为易折曲颈安瓿，以前使用的直颈安瓿、双联安瓿等均已淘汰。安瓿的规格有1ML,2ML,5ML,10ML和20ML五种。安瓿的洗涤安瓿作为盛放注射药品的的容器，在其制造及运输过程中难免会被微生物及尘埃粒子所污染，因此在灌装针剂药液之前必须对安瓿进行洗涤，要求在最后一次清洗时，须采用经微孔滤膜精滤过的注射用水加压冲洗，然后再经灭菌干燥方能灌注药液。常用的安瓿洗涤设备有喷淋式安瓿洗瓶机组喷淋式安瓿洗瓶机组由喷淋机、甩水机、蒸煮箱、水过滤器及水泵等机件组成。喷淋机主要由传送带、淋水板及水循环系统组成。这种生产方式的生产效率高，设备简单，曾被广泛采用。但这种方式存在占地面积大、耗水量多、而且洗涤效果欠佳等缺点。气水喷射式安瓿洗瓶机组气水喷射式安瓿洗瓶机组主要由供水系统、压缩空气及其过滤系统、洗瓶机等三大部分组成。洗涤时，利用洁净的洗涤水及经过过滤的压缩空气，通过喷嘴交替喷射安瓿内外部，将安瓿洗净。整个机组的关键设备是洗瓶机，而关键技术是洗涤水和空气的过滤，以保证洗瓶符合要求。这种机组适用于大规格安瓿和曲颈安瓿的洗涤，是目前水针剂生产上常用的洗涤方法。超声波安瓿洗瓶机利用超声技术清洗安瓿是国外制药工业近二十年来新发展起来的一项新术。在液体中传播的超声波能对物体表面的污物进行清洗。它具有清洗洁净度高、清洗速度快等特点。特别是对盲孔和各种几何状物体，洗净效果独特。目前国内已有引进和仿制的超声波洗瓶机。但有报道认为，超声波在水浴槽中易造成对边缘安瓿的污染或损坏玻璃内表面而造成脱片，应值得注意。安瓿的灌封将规定剂量的药液灌入经清洗、干燥及灭菌后的安瓿，并加以封口的过程称为灌封。灌封是注射剂装入容器的最后一道工序，也是注射剂生产中最重要的工序，注射剂质量直接由灌封区域环境和灌封设备决定。因此，灌封区域是整个注射剂生产车间的关键部位，应保持较高的洁净度。而且要合理设计并正确使用灌封设备。安瓿的排整是将密集堆排的灭菌安瓿依照灌封机的要求即在一定的时间间隔灌封机动作周期内，将定量的固定支数安撤按一定的距离间隔排放在灌封机的传送装置上灌注是将净制后的药液经计量，按一定体积注入到安瓿中去。为适应不同规格、尺寸的安瓿要求，计且机构应便于调节。由于安流须部尺寸较小，经计量后的药液需使用类似注射针头状的灌注针灌人安额。又因灌封是数支安瓿同时灌注，故灌封机相应地有数套计量机构和灌注针头。充氮是为了防止药品氧化，需要向安瓿内药液上部的空间充填氮气以取代空气。此外。有时在灌注药液前还得预先氮提前以氮置换空气。无氮的功能也是通过氮气管线端部的针头来完成的封口是用火焰加热将已灌注药液且充氮后的安瓿颈部熔融后使其密的。加热时安瓶需自转，使颈部均匀受热熔化。为确保封口不留毛细孔隐患，现代的灌封机上均采用拉丝封口工艺。拉丝封口不仅是瓶颈玻璃自身的融合，而且用拉丝钳将瓶颈上部多余的玻璃靠机械动作强力拉走，加上安瓿自身的旋转动作，可以保证封口严密不漏，且使封口处玻璃薄厚均匀，而不易出现冷爆现象。安瓿的灭菌及检漏水注射剂的生产有灭菌和无菌两种工艺。在灭菌生产工艺中，由原料和辅料生产成品的过程是带菌的，生产出的成品经高温灭菌后达到无菌要求。该工艺设备简单，生产成本较低，但药品必须能够承受灭菌时的高温，且药效不受影响。在无菌生产工艺中，由原料及辅料生产成品的每个工序都要实行无菌处理，各工序的设备和人员也必须有严格的无菌消毒措施，以确保产品无菌。该工艺的生产成本较高，常用于热敏性药物注射剂的生产。目前我国的水注射剂生产大多采用灭菌工艺，主要包括安瓿的洗涤、干燥灭菌、灌封、灭菌检漏、灯检和印字包装等过程。灭菌法又可分为物理灭菌法和化学灭菌法。物理灭菌法包括干热灭菌法、湿热灭菌法、辐射灭菌法和过滤灭菌法。化学灭菌法包括气体灭菌法和化学药剂灭菌法。在制药工业中普遍采用物理灭菌法。干热灭菌法干热灭菌法是指在干燥环境（如火焰或干热空气）进行灭菌的技术。一般有火焰灭菌法和干热空气灭菌法。火焰灭菌法是指用火焰直接烧灼的灭菌方法。该方法灭菌迅速、可靠、简便，适合于耐火焰材料（如金属、玻璃及瓷器等）物品与用具的灭菌，不适合药品的灭菌。干热空气灭菌法是指用高温干热空气灭菌的方法。该法适用于耐高温的玻璃和金属制品以及不允许湿热气体穿透的油脂（如油性软膏机制、注射用油等）和耐高温的粉末化学药品的灭菌，不适合橡胶、塑料及大部分药品的灭菌。湿热灭菌法湿热灭菌法是指用饱和水蒸气、沸水或流通蒸汽进行灭菌的方法，以高温高压水蒸气为介质，由于蒸汽潜热大，穿透力强，容易使蛋白质变性或凝固，最终导致微生物的死亡，所以该法的灭菌效率比干热灭菌法高，是药物制剂生产过程中最常用的灭菌方法。湿热灭菌法可分为煮沸灭菌法、巴氏消毒法、高压蒸汽灭菌法、流通蒸汽灭菌法、和间歇蒸汽灭菌法。真空检漏真空检漏的目的是检查安瓿封口的严密性，以保证安瓿灌封后的密封性。使用真空检漏技术的原理是将置于真空密闭容器中的安瓿与009MPA的真空度下保持15MIN以上时间。封口不严密的安瓿内部也处于相应的真空状态，后向容器中注入着色水（红色或蓝色），将安瓿全部浸没于水中，着色水在压力作用下将渗入封口不严密的安瓿内部，使药液染色，从而与合格的、密封性好的安瓿得以区别。本设计拟采用安瓿洗罐封联动机组对已配制好的药液进行灌封。即将自安瓿的洗涤、干燥、灭菌到药液的灌注、安瓿的熔封都集中到一台联动机上进行。采用高温蒸汽灭菌法对安瓿进行灭菌，具体为100，30分钟16。2243注射剂的灯检、印字与包装灯检遵照卫生部颁布的澄明度检查细则和判断标准使用安瓿异物光电自动检查仪对灌封好的安瓿进行澄明度检查，判断是否存在破裂、漏气、装量过满或不足等问题，将空瓶、焦头、泡头或有色点、浑浊、结晶、沉淀以及其他异物等不合格的安瓿剔除。安瓿擦瓶工序用安瓿擦瓶机将消毒检漏后的安瓿外表面的残余水渍、色斑等污染物擦拭干净，以免给质量检查和印字工序带来困难。印字与包装完成灭菌并通过质量检查的注射剂安瓿可以进入安瓿包装生产线，完成安瓿印字、装盒、加说明书。贴标签等操作。印包机包括开盒机、印字机、装盒关盖机、贴签机等四个单机联动而成。2244洁净级别说明洁净厂房一般有百级，万级，十万级和三十万级，其中以十万级（灌装，内包装）及三十万级最多，十万级较三十万级洁净度卫生要严格很多。具体要求及适用场合见下表表车间洁净度级别微生物最大允许数浮游菌/M3适用场合30万级1000丸剂、颗粒包装车间10万级500注射剂浓配车间1万级100小容量注射剂灌装车间，直接接触药品的包装材料最终处理车间100级5大容量注射剂的灌装车间新版的GMP又把无菌药品生产所需的洁净区分为了以下4个级别A级高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为036054M/S（指导值）。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。B级指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。C级和D级指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。23工艺流程框图和洁净区划分图吐温80饮用水离子交换纯水蒸馏注射用水安瓿粗洗精洗干燥灭菌冷却配制粗滤精滤灌装封口灭菌、检漏灯检包装入库印字纸盒纸箱过滤过滤D级区C级区炮制超临界萃取冰片调节PH麝香郁金栀子萃取液注射用NACL3物料衡算17物料平衡方程式物料平衡的理论基础是质量守恒定律，根据质量守恒定律，总物料平衡方程式为AOIG（31）式中IG输入体系的总物料量O输出体系的总物料量A物料在体系中的总积累量对于稳态过程，物料在体系内没有积累，式（31）可简化为OIG32式32表明若物料在体系内没有积累，则输入体系烦人物料量等于离开体系的物料量。31总物料衡算处方麝香75G主药郁金30G主药冰片1G主药栀子30G主药聚山梨酯808G增溶剂注射用氯化钠8GPH调节剂注射用水适量溶剂设计任务年产3000万支醒脑静注射剂（每支为2ML）工作制度年工作日为300天，每天8小时作业。提取2次分别为2H和1H，加入纯水的为药材的5倍与2倍。日生产量年生产量/年生产日300W支/300D10W支安瓿损耗理瓶1精洗04灌封06灯检1药液损耗过滤04灌装06灯检1需要注射液的体积为2ML/支10W支（12）204000ML204L根据处方，每天一批每批原料药投入量为冰片01428KG郁金4284KG麝香1071KG栀子4284KG；聚山梨酯8011424KG注射用氯化钠11424KG。既需加入药材为120666KG。实际每天没班所需安瓿数量为3000W/300D13103支表输入物料质量/KG输出体积/L冰片01428郁金4284麝香1071醒脑静注射液204栀子4284聚山梨酯8011424注射用氯化钠11424总物料衡算M冰片07MG/ML2ML/支3000万支（12）4284KGM郁金30G/1GM冰片12852KGM栀子30G/1GM冰片12852KGM麝香75G/1GM冰片3213KGM聚山梨酯808G/1GM冰片34272KGM注射用氯化钠8G/1GM冰片34272KG32生产水的计算321去离子水用量的计算3211制备蒸馏水所需的去离子水量车间消耗蒸馏水精洗安部用水量假设水损耗为153/（09960994099）1071062/300/085024M3灌封耗水量假设水损耗为103/（09960994）1071062/300/085022M3精洗设备耗水量确定设备型号及数量，并根据设备型号粗估设备的容积，具体如下清洗机2M3（4台）稀配罐03M3（1台）浓配罐02M3（1台）灌封机15M3（3台）高位槽04M3（1个）药液贮罐03M3（1个）回收桶01M3（1个）设备使用前须用蒸馏水精洗一次，使用后须立即用蒸馏水再洗一次。洗一次需注入设备容积2/3的水，则设备耗水量为2/3（240302153040301）2184M3综上，车间每天总蒸馏水用量为024M3022M3184M31886M3LD多效蒸馏水机每1180M3去离子水产生1000M3蒸馏水，即由去离子水产生蒸馏水的效率为1000/11801008474，则每天制备蒸馏水所消耗的去离子水量为1886M3/84742226M33212粗洗安瓿耗用的去离子水量假设用水损耗为153/（09960994099）10710622/300/085048M33213粗洗设备耗用的去离子水量2/3（240302153040301）92M33214备用去离子水量备用去离子水量4M3综上，每天去离子水总耗量为2226M3048M392M34M33594M3322自来水用量的计算3221制备去离子水所需自来水的用量计算车间每天消耗去离子水3594M3，由原水转化为去离子水的效率为995，则3594M3去离子水要用原水3594M3/9953612M33222多效蒸馏水机消耗自来水量由多效蒸馏水机技术参数知每小时消耗自来水118M3，共2台，每台工作5小时，则耗水量为118M3/台/H2台5H118M33223清洗车间耗水量清洗车间耗水量约为10M3则生产用水总用量为3612M3118M310M35792M34主要工艺设备的计算与选型先进的工艺优良的产品必须有精良的装备作为保证，GMP的实施，必须应用符合其原则的设备。在工艺设计中，工艺设备的选择，不仅直接关系到工艺的正确与产品质量的优劣，而且对车间的合理布局如何减少空间，降低能耗，节约资金和确保环境质量带来直接的影响。所以应用效率高、能耗低、污染少、结构简单、体积缩小、自动化程度高及具有一机多能，并集机电于一体的先进装置是极为重要的。41超临界萃取用设备超临界流体萃取SUPERCRITICALFLUIDEXTRACTION,简称SFE是一种提取天然物质成分的新技术。总体上讲,SFE过程的主要设备是由高压萃取器、分离器、换热器、高压泵压缩机、储罐以及连接这些设备的管道、阀门和接头等构成。另外,因控制和测量的需要,还有数据采集、处理系统和控制系统。411间歇式萃取器萃取器是装置的核心部分,它必须耐高压、耐腐蚀、密封可靠、操作安全。目前大多数萃取器是间歇式的静态装置,进出固体物料需打开顶盖。为了提高操作效率,生产中大多采用并联式操作以便切换萃取器。412快开式萃取器萃取某些不易进行粉碎预处理的固体物料例如某些必须保持纤维结构不发生变化的天然产品,需要打开萃取器的顶盖加料和出料,进行间歇生产。为了提高生产效率,萃取器顶盖须设计成快开式结构。大型萃取塔的快开式封头还配置了液压自控系统,从而实现了自动启闭。这种高压、大尺寸、快开式封头的结构、密封、强度设计及加工制造,国内压力容器设计和制造部门尚缺乏经验。413其它设备分离器是溶质与超临界溶剂实现分离的装置,结构与萃取器相似,内部不设进料管、填料和提篮,一般配备了温度和压力控制设备。分离器内应有足够的空间便于气固分离同时,为方便清洗和回收萃取物,分离器内部一般设计为简单的几何形状,还设有收集器。新型的高效分离器可避免分离中的雾化现象。缓冲器的结构与萃取器和分离器相似,内部不设进料管、填料和提篮。换热器采用螺旋盘管式换热器。加压泵可选用高压计量泵。两台泵并联操作时,根据过程需要,开启一台或两台同时开动,以调节系统中CO2的流量。管路系统可采用不锈钢无缝钢管,用卡套式接头联接。阀门选用不锈钢高压阀门,需要调节压力时采用节流阀,其它场合采用截止阀。值得注意的是,萃取器与一级分离器之间由于骤然减压且压差较大,致使CO2流体节流降温结冰,易将阀门堵塞,故在操作中需对节流阀进行加热。选用型号为HA2214048的二萃二分一柱循环式超临界萃取机图42生产注射用水设备421GMP对制药用水制备装置的要求18结构设计应简单、可靠、拆装简便。为便于拆装、更换、清洗零件，执行机构的设计尽量采用的标准化、通用化、系统化零部件。设备内外壁表面，要求光滑平整、无死角，容易清洗、灭菌。零件表面应做镀铬等表面处理，以耐腐蚀，防止生锈。设备外面避免用油漆，以防剥落。制备纯化水设备应采用低碳不锈钢或其他经验证不污染水质的材料。制备纯化水的设备应定期清洗，并对清洗效果验证。注射用水接触的材料必须是优质低碳不锈钢（例如316L不锈钢）或其他经验证不对水质产生污染的材料。制备注射用水的设备应定期清洗，并对清洗效果验证。纯化水储存周期不宜大于24小时，其储罐宜采用不锈钢材料或经验证无毒，耐腐蚀，不渗出污染离子的其他材料制作。保护其通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。储罐内壁应光滑，接管和焊缝不应有死角和沙眼。应采用不会形成滞水污染的显示液面、温度压力等参数的传感器。对储罐要定期清洗、消毒灭菌，并对清洗、灭菌效果验证。每天每班消耗蒸馏水量为1886M3，选用二台生产能力为2000L/H的LD多效蒸馏水机图422制药用水的输送管道的要求纯化水和制药用水宜采用易拆卸清洗、消毒的不锈钢泵输送。在需用压缩空气或氮气压送的纯化水和注射用水的场合，压缩空气和氮气须净化处理。纯化水宜采用循环管路输送。管路设计应简洁，应避免盲管和死角。管路应采用不锈钢管或经验证无毒、耐腐蚀、不渗出污染离子的其他管材。阀门宜采用无死角的卫生级阀门，输送纯化水应标明流向。输送纯化水和注射用水的管道、输送泵应定期清洗、消毒灭菌，验证合格后方可投入使用。压力容器的设计，须由有许可证的单位及合格人员承担，须按中华人民共和国国家标准钢制压力容器（GB15080）及“压力容器安全技术监察规程”的有关规定办理。423设备组成及规格表用途设备型号及规格制备注射用水多效蒸馏水机LD20005测量PH值电导率仪DDS11A输送自来水普通钢管604S输送去离子水不锈钢管484S输送蒸馏水不锈钢管4235S43注射剂生产设备431安瓿洗灌封联动机19主要用途安瓿洗灌封联动机组由QCA18120安瓿超声波清洗机、SMH400/18灭菌干燥机、DGA8/120安瓿灌封机三台单机及其控制新组成。分为清洗、干燥和灌装封口三个工作区，每个单机都有其特定的功能，可单机使用，也可联动生产。联动生产时可完成淋水、超声波清洗、冲水、冲气、烘干、灭菌、冷却、灌装、充气、封口等二十个生产工序，符合GMP规范，是制药厂用于针剂生产的理想机型。性能特点安瓿洗灌封联动机是在消化吸收国外先进技基础上研究出的新一代水针剂生产联动设备。其设计先进、结构合理、自动化程度高、运行稳定可靠、生产效率高，实现了机电一体化，性能达到国际九十年代先进水平，可以替代进口产品。采用先进的超声波清洗、多针水气交替冲洗，热层流消毒，层流净化，多针灌封和拉丝封口等先进生产工艺和技术，结构清晰明朗紧凑，占地面积小。采用负压密封技术，密封可靠。自动化程度高、操作人员少。玻璃计量泵倒装，润滑条件好，磨损少，寿命长。全生产过程是在密闭或层流条件下进行的，符合GMP要求。适合于我国五种安瓿规格，通用性强，规格件更换少，更换容易。技术参数表适用规格安瓿（GB263795）电容量28KW正常工作实耗20KW生产能力12ML18000支/H外形尺寸870012002500MM5ML12000支/H总重量50000KG10ML8000支/H20ML4000支/H灭菌器的选择GMS系列隧道式层流灭菌干燥机因每班灭菌103W支安瓿，故需选用生产能力为3000040000的GMS系列隧道式层流灭菌干燥机4台。技术参数1、生产能力（以22西林瓶为例）瓶/HGMS5001000020000GMS7002000030000GMS90030000400002、灭菌温度3503、灭菌时间5MIN4、网带速度50250MM/MIN（无级变速）5、净化等级100级6、冷却方式100级垂直层流冷却7、风机YDF型低噪音风机2只8、电源380V/50HZ9、电加热管镀金双孔石英管10、单机噪音70DB11、外形尺寸MMGMS500450014501900GMS700600016501900GMS900800018501900图432注射剂异物光电自动检查机（灯检机）的选择由每天每班灯检103W支安瓿，可选用型号为DJ100型灌轮式灯检机10台，其生产能力为生产能力36607200瓶/小时。主要技术参数1、瓶子规格（MM）12302、生产能力60120瓶/分5、电源220V/50HZ6、用电功率100KW9、重量40KG10、外形尺寸（MM）10005001250图433擦瓶机的选型由每班每小时的工作量，可选用2台AC型的擦瓶机，生产能力为1125022500支/H12ML。图434安瓿印字机的选型每班生产909640支，可选用AY5型的印字机1台，其生产能力为28800支/H12ML。产品信息产品名称安瓿印字包装生产线（RYBX12ML型）规格型号RYBX12ML型产品描述用于自动化程序高，能自动落盒、印字、盖盒、贴牌贴。并能适应不同的规格的非机别纸盒和适应不同厚度的牌贴。电机功率KW20重量KG1200外形尺寸MM52001000800包装规格标准适应规格12ML；生产能力PCS/H2500035000图44主要设备一览表表序号设备名称规格型号外型尺寸（MM）生产能力1安瓿洗烘灌封联动机组AXHG1/2087001200250018000支/H2水浴式安瓿灭菌检漏柜YXQEA12180023602000100200瓶/MIN3稀配罐PG6000高度44004浓配罐PG3000高度34005微孔精密过滤器TJ3PG70011406隧道式超声波洗瓶机KSC型250027001700480014000瓶/时7灭菌干燥机SZA420/27型175023001300100270PCS/MIN8安瓿印字包装生产线RYBX12ML型520010008002500035000PCS/H9多效蒸馏水机LD200051810322000L/H10红外干燥烘箱DMH213601160133011蒸煮罐8001000100012电导率仪DDS11A13尘埃粒子计数机Y09244055020514粗滤罐700250015精滤罐500180016风淋室FL3型1600300021405车间设计2051设计原则依照GMP要求,生产注射剂的理想车间必须具备以下条件1必须有整洁的生产环境2总体布局合理,生产、行政、生活及辅助区不得相互妨碍3按生产工艺流程及所要求的空气洁净级别进行的生产区布局应紧凑合理,便于生产操作避免人流物流混杂,同一厂房内及相邻厂房之间的生产操作不得相互妨碍,应最大限度地减少存放物料、中间产品、待检品及产品之间的差错和交叉污染。对每个生产区的洁净度要严格控制,以确保产品质量。4应尽量便于清洗、消毒及设备检修,减少空载时间。5应尽量适应机械化和自动化控制的要求。6应在尽量减少投资费用的前提下,保证厂房车间的牢固性。7保证车间扩建时不中断生产。除此之外,还要尽量采用新工艺、新技术、新设备,创造优良的生产环境，从而确保产品的质量。52车间布局与车间布局图521车间总体规划按GMP要求，对整个车间进行具体布置首先选择厂址。厂区宜设在大气含尘、含菌浓度较低、自然环境和水质较好的地方。周围环境应该开旷宽敞，光线充足，无泥土外露，有草场，不种花。车间方位应根据所在地的具体风向而定。生产区域的布局要顺应工艺流程,以减少生产流程的迂回、往返。各工序要衔接紧密,下面将具体安排各生产工序区域1配制室洁净度要求达到1万级，05UM的尘埃35000个/L，菌落数平均10个，与灌洗室临近，以利于生产前和停产时药液回滤及生产过程中的必要联系，应有足够的空间放置配料工具和容器，并有良好的清洗系统。占地面积约60M2。2理瓶室为控制区，占地面积约54M2，物料由传递柜传送入烘洗室。3烘洗间是处理注射剂容器的主要场所，洁净度要求达到10万级。本设计使用的是洗烘灌封联动机组，烘洗室应与灌封室相连。占地面积约160M2。4灌封室洁净度要求达到1万级。应能在保证安装机械，堆放部分产品及容器以及人员便于操作的前提下，适当减小面积。占地面积约120M2。5灭菌室灭菌室位置应紧接着灌封室，以便及时将封好口的产品送出灭菌。占地面积约160M2。6灯检室采用自动灯检，灯检室占地约210M2。当天灯检不合格的产品及时送往回收室，回收室约15M2。产品生产正常时，灯检合格率应在98以上。7擦瓶室占地约72M2，为印字包装做准备。8包装室属于一般生产区，对环境无特殊要求，应紧接着仓库，这样一来可以及时将产品包装并送出贮存,占地约108M2。9化验室为洁净区，以便工作人员对配液及灌封的产品进行及时化验检查，把事故消灭在生产过程中。占地约24M2。10仓库车间内仓库主要堆放生产需要的原辅料、包装材料和成品。由于仓库与物品的运送相联，一般车间内应安排在靠近各生产区域的位置，以避免过多的机械搬运及输运。仓库分为原辅料仓库，占地约60M2；包装材料仓库，占地约90M2；安瓿初处理室，占地约60M2；安瓿仓库，占地约60M2；成品库，占地约120M2；加上制水、空调、配电共需约750M2；辅助厂房约1061M2，故车间建房面积为3168M2。522洁净室（区）的净化设施药品生产对车间洁净的要求A防止生产过程中药物粉尘造成不同药物相互污染（即交叉污染）和防止污染环境；B防止空气中粉尘、微生物粒子污染药物；C符合GMP对药品生产洁净厂房的规定。因此药品生产洁净厂房的空气处理系统即净化空调系统必须具备通（排）风、除尘、调节温度和湿度的功能。药品生产质量管理规范的第十五条规定进入洁净室（区）的空气必须净化，并根据生产工艺划分空气洁净度级别。第十七条规定洁净室（区）的温度和相对湿度应与药品生产工艺要求相适应。无特殊要求时，温度应控制在1826，