05.曲克芦丁羟丙茶碱片工艺规程

TSMF100500曲克芦丁羟丙茶碱片（双塞通片）工艺规程山西信谊制药有限公司质量保证部二OO二年目录1、产品名称、剂型、规格与性状2、处方和依据3、生产工艺流程4、操作过程及工艺条件5、设备一览表及主要设备生产能力6、工艺（环境）卫生、技术安全及劳动保护7、原辅料消耗定额、技经指标及计算方法8、包装要求、说明书、贮藏方法9、原辅料、中间产品及成品的质量标准和技术参数10、劳动组织与岗位定员11、支持文件曲克芦丁羟丙茶碱片（双塞通片）工艺规程1、产品概况11产品名称复方维脑路通片（曲克芦丁羟丙茶碱片）汉语拼音FUFANGWEINAOLUTONGPIAN英文名称COMPOUNDVINORUTONTABLETS商品名双塞通片12规格每片含维脑路通（曲克芦丁）45MG、二羟丙茶碱60MG、香豆素25MG13执行标准山西省药品标准1990年版剂型薄膜包衣片14含量限度维脑路通的吸收度应在015以上,二羟丙茶碱的吸收度应在052069之间。15性状本品为深红色薄膜包衣片,除去外层，基片显黄色。16有效期三年2、处方和依据（见下页）41处方原辅料名称用量原辅料处理维脑路通4500G二羟丙茶碱6000G过80目筛香豆素250G淀粉6000G过100目筛70乙醇170ML硬脂酸镁100G过40目筛滑石粉100G制成10000片，再薄膜包衣42每片成份及含量序号成份每40万片处方量每80万片处方量每片含量1维脑路通180KG360KG450MG2二羟丙茶碱240KG480KG600MG3香豆素10KG20KG25MG4淀粉240KG480KG600MG5硬脂酸镁04KG08KG10MG6滑石粉04KG08KG10MG7薄膜包衣料08KG16KG20MG总量686KG1372KG1715MG23制粒处方序号原辅料名称每40万片处方量每200万片处方量1234567维脑路通二羟丙茶碱香豆素淀粉75乙醇硬脂酸镁180240102404000ML0418590024512001055024512004000ML520L04520滑石粉0404520总量6786785339024依据山西省药品标准1990版二部。3、生产工艺流程图31生产工艺总流程图（见下页）QA抽样颗粒QA抽样片芯薄膜包衣塑瓶包装12片/板外包装3板/小盒5小盒/中盒装箱40中盒/纸箱分析室成品入库压片80平凹型园冲前处理原辅料制粒沸腾干燥法QA抽样半成品QA抽样成品32制粒生产工艺流程图40万片/锅维脑路通淀粉二羟丙茶碱香豆素75乙醇硬脂酸镁滑石粉进风温度40均匀加入33薄膜包衣工艺流程图QA抽样混合30分钟高效湿法混合制粒沸腾干燥称量04过40目筛称量180称量240计量湿整粒14目筛称量240称量10过100目筛过80目筛溶解混合20分钟混合5分钟混合机混合20分钟称量04干整粒16目筛混匀复方维脑路通片纯水聚乙二醇95乙醇HPMC其余包衣料4、操作过程及工艺条件41原辅料予处理411按前处理SOP执行。412硬脂酸镁过40目筛后使用。413二羟丙茶碱过80目筛后使用。414乙醇配成75后备用。415分锅配料。42配料421按配料的SOP操作。422根据工艺处方正确计算每料原辅料用量，双人复核准确配料。每料40万片，用维脑路通180,二羟丙茶碱240,香豆素10,淀粉240,75乙醇4000ML。称量048备素片40万片称量13称量006计量76溶解混合溶解胶体磨回打胶体磨回打称量032包衣锅出锅QA抽样过100目筛包衣温度40转速12转/分每锅67小时包完趁热用川蜡打光423配料结束,及时结算用料,余料,如有出入,停止下一步操作,尽快查找原因。43粘合剂配制431粘合剂配比辅料名称用量95乙醇3160ML纯水840ML总量4000ML432粘合剂配制将计算量的95乙醇与纯水放在一起混合均匀即可。44制粒441按制粒SOP执行。442混合4421将称量好的二羟丙茶碱和淀粉全量加入高效湿法混合制粒机锅中，搅拌干混10分钟。4422将香豆素全量溶入全量的75乙醇溶液中,再将该溶液全部倒入干混锅中,进行搅拌湿混15分钟。4423加入维脑路通全量，继续混合搅拌5分钟左右，即做好了软材。443制粒4431起动制粒器，先慢后快,功率直到120140KW,搅拌制粒维时约1015分钟,使成均匀、细碎的颗粒，停机放料。需要时,湿颗粒过14目尼龙筛进行湿整粒。444干燥将湿颗粒放入沸腾干燥器内进行干燥,进风温度控制40,干燥时间不超过5分钟,即可出料。445整粒将硬脂酸镁04和滑石粉04初混后,均匀加入干颗粒中，混合15分钟，12目尼龙筛网整粒。446总混将整粒后的干颗粒第一、第二锅吸入三维混合运动机中,混合20分钟,交中间站,QA抽样送验。447制粒工艺参数及注意事项工艺参数序号项目参数备注12345678辅料混合原辅料湿混制粒搅拌时间搅拌功率湿粒筛目干燥温度进风干燥时间干燥筛目总混时间30分钟5分钟10分钟120140KW14目尼龙筛405分钟12目筛镀锌铁网20分钟不宜时间长不宜时间长注意事项加入维脑路通粉后,搅拌时间不宜长,因维脑路通吸湿性强。干燥时间不宜长,温度不宜高，控制在40即可,因香豆素易升华。448颗粒的质量标准吸收度维脑路通015350NM波长二羟丙茶碱052069270NM波长水份5060外观土黄色颗粒45压片工艺参数及工艺要求451根据颗粒含量和本批颗粒总重量,计算出应压片重和应压万片数。452冲头规格直径为800MM浅凹平园冲。453片芯脆碎度符合规定454片芯外观土黄色455崩解时间15分钟456平均片重1710MG5N20457重量差异70N20458吸收度维脑路通350NM波长015二羟丙茶碱270NM波长052069459片芯要符合外观质量标准通则要求。4510开机试压,按规定进行片重、片重差、外观等检查。4511符合要求后,正式开机生产,每30分钟检查一次片重及外观。46包衣461薄膜包衣配方序号辅料名称80万片用量12345678羟丙基甲基纤维素聚乙二醇三氧化二铁蒽麻油吐温80二乙酯95乙醇纯水16KG03KG12KG04KG03KG04KG38KG65KG总量487KG462薄膜液配制在3895乙醇加入16羟丙基甲基纤维素搅拌,再加入03聚乙二醇,搅拌均匀后密封放置24小时后,加入全量的三氧化二铁、蒽麻油、吐温80、二乙酯及纯水,搅拌均匀过胶体磨二遍,使细度达到100目,备用。463薄膜包衣4631按包衣SOP执行。4632备素片40万片/锅。4633根据荸荠式包衣锅操作规程操作。4634按下列包衣参数进行包衣序号项目参数123456789喷雾高度喷嘴型号喷枪压力转速包衣温度包衣液量包衣液温度增重薄膜片重20254号0406MPA12转/分钟40240室湿片面色泽均匀、不露原色01700175G10打光川蜡、硅油趁热05小时11工时67小时464操作要点4641控制包衣温度不应超过40。4642注意包衣的片色由浅渐深,结合包衣液量的消耗,最终包成均匀的深红色。4643每锅包衣结束,应清除包衣锅上的所有结膜片,以免粘在片面上影响外观。4644往锅内加适量的川蜡和硅油,趁热打光。465复方维脑路通薄膜衣片质量标准外观呈深红色薄膜衣片平均片重01670172G47包装471包装材料卡编号。472按包装SOP执行。473按DPB250E型铝塑包装机操作规程执行。474包装规格12片/板,板型尺寸5681（）。475包装质量要求应符合片剂外观包装标准附件。5、设备一览表及主要设备生产能力（见下页）工作区域装备名称型号台数生产能力前处理粉碎机旋涡振荡筛粉机电子台称GF300XZS500RCS60112100300KG/H100350KG/H制粒高效湿法混合制粒机可倾式搅拌配料锅摇摆颗粒机LM250QP300111100KG/批300KG/批沸腾干燥器快速粉碎整粒机三维运动混合机GFG120FZ300SYH600111300KG/H100KG/H300KG/H压片旋转式压片机ZP351615万片/批包衣（荸荠式糖衣锅）高效包衣机胶体磨GBJ150BGB150E11150/批150/批铝塑包装机2包装捆扎机SK1A16、工艺（环境）卫生、技术安全及劳动保护61工艺环境卫生611生产车间内除拆包间、除尘间、外包材料存放间、大包间、一更外，均为三十万级洁净区。612生产环境、设施根据GMP要求，房顶、墙壁清洁无颗粒状剥落，通风良好。613操作人员进入洁净区，必须执行“洁净制度”和“人流SOP”。614前处理场地四壁无尘、干燥，用吸尘器吸墙壁、地面和屋顶之尘。615制粒料车的使用和清洁,按其SOP进行。616压片生产场地不应有与生产无关的物品。做好定置安放工作，保持工作台的整洁。使用冲模，按其管理制度执行。617包装进入生产车间的包装材料必须整洁、采取除尘措施，任何废弃物必须及时投入废弃袋中。618中间站保持中间区域,公共通道清洁。保持每个货位堆放整齐。周转桶必须按定位要求堆放，清洗干净后备用，立好状态标志牌，注明日期，在时限内按先进先出的程序使用。619包装材料仓库必须保持整洁。6110生产设备、生产容器、生产工具的使用和清洁，按工艺装备操作SOP、工艺装备清场SOP、生产容器清洁SOP等执行。6111操作前生产场地必须符合清洁标准,并持有QA签证的清场合格证。6112交班前必须做好地面、机器、工具等的清洁工作，并按其SOP执行，擦净周围门窗、玻璃，保持下水管道畅通。6113前处理制粒、压片、包衣、包装、辅助工段的操作按各工序的岗位SOP执行。6114调换品种按设备、场地的清洁SOP进行（品种暂停时，须及时清场，不得超过24小时）。6115清洁时用真空吸尘系统或真空吸尘器除尘后,用抹布,拖布清洁。6116清场标准61161无上一品种的任何遗留物。61162场地四壁整洁无尘,装备无尘。61163由组长检查后,再由QA检查,确认达到标准后,签发清场合格证。6117定期做好技术廊的清洁、除尘工作。6118运货车、垫仓板的使用与清洁根据装备SOP进行。6119衡器使用按衡器使用SOP进行。6120非操作人员不得擅自进入工作室。6121操作人员要定期进行身体检查,符合健康标准者才能上岗。62技术安全、劳动保护621操作人员必须经技术培训、安全教育后，方能上岗。622各工序所有设备,在运转时均勿将手伸入,以免发生伤亡事故。623生产中使用的乙醇、油类、纸张、包材等易燃易爆品，要安全存放，及时清理。624车间岗位严禁烟火,需动火时必须事先办理动火手续,方可进行,以免发生火灾。625各工序所有设备，按工艺装备操作SOP，工艺装备清场SOP执行。加、点油量要到位，做好生产过程中各设备的保养工作。626加强对电气设备的管理，安全用电,严禁用水冲淋马达或用湿布擦抹开关、插头等。7、原辅料消耗定额、技经指标及其计算方法71原辅料消耗定额原辅料名称消耗定额KG/万片原辅料名称消耗定额KG/万片维脑路通二羟丙茶碱香豆素乙醇（75）硬脂酸镁滑石粉淀粉04564060850025400812500101400101406085羟丙基甲基纤维素聚乙二醇三氧化二铁蒽麻油吐温80二乙酯95乙醇0022000041001650005500041000550522572技经指标及其计片算方法项目计算方法指标颗粒成品率压片成品率包装成品率产品成品率产品优级品率应压片重/理论片重压片总重量/颗粒总重量入库数/实际万片数入库数/投料万片数优级品数/入库数9989959939865008、包装要求、说明书，贮藏方法81包装要求811用铝塑包装机包装12片/板,板面尺寸8156。812每3板与说明书一起装入小盒。813每5小盒装入一个中包盒。814每40个中包盒装一瓦楞纸箱,用印有商标和厂名的封箱带封口。815用打包带将纸箱打成平行的两道。82包装材料规格、尺寸、型号，参照包装材料卡。83说明书等内容应与国家药监局统一下发的一致。84贮藏方法密避、遮光干燥处保存。85有效期三年。9、原辅料、中间产品及成品的质量标准和技术参数91原辅料的质量标准原辅料名称质量标准产地维脑路通二羟丙茶碱香豆素乙醇淀粉硬脂酸镁滑石粉山西省地方标准（90版）CP2000CP级CP2000CP2000CP2000CP2000山东聊城山东聊城广西桂林911辅料控制项目（见下页）品名控制项目淀粉硬脂酸镁乙醇滑石粉鉴别,干燥失重14菌检50个鉴别,含量MGO应为6575测相对密度（08129）鉴别,铁盐、菌检92中间产品质量标准921前处理的质量标准项目质量标准细度外观淀粉80目,硬脂酸镁40目薄膜包衣液100目异黑点6个平板法922制粒质量标准项目质量标准吸收度维脑路通015,二羟丙茶碱052069水份5060外观土黄色颗粒,无黑点异物及变色粒,细粉率均匀稳定923片芯的质量标准项目质量标准片芯外观脆碎度平均片重重量差异崩介时限吸收度土黄色参照附件片剂外观包装等级标准通则。符合规定1710MG5MG50N2020分钟维脑路通350NM015,二羟丙茶碱270NM052069924薄膜衣片的质量标准项目质量标准平均片重外观01680171G1桔红色2参照附件片剂外观包装等级标准通则。93半成品的检查方法931前处理9311QA在抽取原辅料的样品时,目测鉴定原辅料外观质量应符合质量标准无异物、杂黑点符标。9312平板法称取样品20G,置白色背景下,铺成10CM用清净的玻璃板压平,在光亮处观察,如有杂黑点就拣出,然后翻动样品再压平,如此检查三次,累计拣出的杂黑点数6点为合格。9313检查原辅料的细度,应符合标准。932颗粒9321目测粒径分布均匀,松密度、色泽（包括杂黑点）合适。9322QC分析含量、水份、理论片重、压片片重，应符合标准。933片芯的检查方法9331随机抽取正常运转中的压片机左右路轨各10片。9332用已核对“O”点的“扭力天平”称量，检查片芯的重量是否在标准范围内。9333目测片芯的外观参照附件片剂外观包装等级标准通则。9334控制片芯硬度KG以硬度计测试控制片芯的崩解度20分钟（崩解仪测试）934薄膜衣片的检查方法目测取干燥后的薄膜衣片数百粒,平摊于一不锈钢的平盘上,观察其外观质量是否符合附件片剂外观包装等级标准通则。94过程控制附技术标准、质量标准，QA根据维脑路通片的技术标准、质量标准及每道工序SOP的检查，负责生产全过程的监控。941前处理9411检查清仓SOP的执行情况。9412检查清场SOP的执行情况。9413检查筛圈、筛目是否符合要求。942配料9421检查岗位SOP执行情况。9422检查清场SOP执行情况。9423检查计量器具的有效期、校零工作。9424检查原辅料的称量、配比等的准确性。9425检查批生产记录,要求完整、正确、整洁。943制粒9431检查岗位SOP执行情况。9432检查清场SOP执行。9433检查工艺装备SOP执行情况。9434检查工艺装备清场SOP执行情况。9435检查批生产记录、复核制度执行情况。9436检查分锅配料、混合、薄膜包衣液等的配制情况。9437检查工艺参数是否符合要求。9438检查房间的状态标志是否与批生产记录一致。9439混合后,抽样送检。944压片9441以QC化验结果合格为依据,黄牌翻绿牌。9442检查岗位SOP执行情况。9443检查清场SOP执行情况。9444检查工艺装备SOP执行情况。9445检查工艺装备清场SOP执行情况。9446检查复核制度、状态标志及批生产记录填写情况。9447开车检查94471确认片重、硬度、崩介度。94472确认外观标准附件片剂外观包装等级标准通则。94473确认车速。9448正常生产中的检查94481检查开车时的各项内容。94482QA每班循回检查二次不稳定时不定时抽查。9449该批结束前抽样送验。945包衣9451以QC化验结果合格为依据,黄牌翻绿牌。9452检查岗位SOP执行情况。9453检查清场SOP执行情况。9454检查工艺装备SOP执行情况。9455检查工艺装备清场SOP执行情况。9456检查复核制度、状态标志、批生产记录填写情况。9457检查包衣液配料是否符合要求。9458检查工艺参数是否符合要求。9459检查外观是否符合标准（参照附件片剂外观包装等级标准通则）。94510抽样送验。946包装（附件包装材料卡）9461以QC化验结果合格为依据，黄牌翻绿牌。9462检查岗位SOP执行情况。9463检查清场SOP执行情况。9464检查工艺装备SOP执行情况。9465检查工艺装备清场SOP执行情况。9466检查复核制度、状态标志、批生产记录填写情况。9467开车检查，确认铝塑泡罩质量（参照附件药品铝塑包装标准）。9468正常生产检查94681检查开车时的各项内容。94682QA每班循回检查二次不稳定时、不定时抽查。9469外包装94691检查装量，不允许有缺粒混入。核对品名、规格、批号。94692检查批号、生产日期、有效期的正确与清晰。94693留样。947装箱9471检查岗位SOP执行情况。9472检查装箱工作记录。9473检查内外包装是否一致、装量是否正确。9474检查箱内是否有产品合格证、装箱代号。9475检查印刷内容是否正确，字迹是否清楚、整齐、封箱是否牢固。95片剂质量控制点（见下页）工序质量控制点质量控制项目前处理原辅料粉碎过筛配料异物细度、异物品种、数量制粒颗粒粘合剂浓度及用量、混合时间、物料温度、吸收度、水份、干得率压片片芯平均片重、片重差异、脆碎度、崩介时限、吸收度、外观包衣包衣物料温度（包衣温度）、喷液速度、包衣液量、外观塑瓶包装外观装小盒装量、说明书、批号、生产日期、有效期、装中盒小盒数量、批号、生产日期、有效期包装装箱数量、装箱单、产品合格证、印刷内容、批号、生产日期、有效期96成品的质量标准此略见附件。10、劳动组织与岗位定员（见下页）岗位人数车间主任、工艺员制粒组长21筛粉颗粒中间站压片组长压片包衣组长包衣包装组长包装工人1221212115合计3011、支持文件111支持文件文件1岗位SOP文件2清场SOP文件3工艺装备操作SOP文件4工艺装备清场SOP112附件附件1批生产记录附件2包装材料卡附件3片剂外观包装等级标准通则附件4技术标准、质量标准。附件5固体制剂QA控制流程图。附件6批件。附件7药品铝塑泡罩包装标准。“一