《质量风险评估工艺参数关键性评估报告》

质量风险评估工艺参数关键性评估报告产品名称或者项目名称产品代号产品阶段工艺关键性评估小组成员研发/技术生产QCQA评估日期报告起草（签名/日期）审核（签名/日期）批准（签名/日期）基本定义和方法1、基本定义与概念术语定义来源关键的用来描述为了确保原料药符合规格标准，必须控制在预定范围内的工艺步骤、工艺条件测试要求或其他有关参数或项目。ICHQ7参数/工艺参数在某个工艺下定义单个条件的单个参数。比如工艺参数有温度，压力，时间，搅拌，PH，数量等等质量属性一个的直接或间接的影响物料质量的物理化学或微生物特性（比如产品的纯度、潜能、鉴别、稳定性）。产品指标是生产者提出和证明、由法规机构批准的质量特性。可接受范围在确认过的范围内的工艺参数下进行操作，同时保持其他参数不变，能生产出符合其相应质量特性的物料关键质量属性API的关键质量特性是指一种质量特性，如果它与已建立的既定的标准发生偏差的话，将会导致形成的药品在保证其质量、安全性或药品功效方面大大降低。2、评估流程五步法评估关键工艺参数1）筛选产品与工艺相关的关键质量属性2）筛选影响与工艺相关的关键质量属性的工艺步骤3）筛选影响CQA的工艺参数4）结合工艺参数范围进行风险评估确定工艺参数的内在关键性5）结合控制措施进行风险控制确定工艺参数最终关键性3、风险等级与风险矩阵32风险等级严重性可能性可检测性等级发生质量风险后对产品质量的影响程度发生偏差或缺陷等风险的可能性风险发生及有发生趋势时发现的可能性高对关键质量属性有影响，必须严格控制才能保证质量，参数偏离范围为关键性偏差。操作范围接近于设计空间或注册范围，或参数范围比较窄，参数本身较难控制。正常情况下也可能会偏离范围。风险发生及有发生趋势时可以立即被发现中对关键质量属性可能有影响。不严格控制会出现重大偏差。操作范围接近于设计空间或注册范围，或参数范围比较宽，参数本身比较容易控制。异常情况下才会偏离范围。风险发生后稍后才能被发现低对关键质量属性影响很小，参数偏离范围为小偏差或微小偏差。操作范围远比设计空间或注册范围窄，或参数范围比较宽，紧急情况下才会偏离设计空间。风险发生很久后才能被发现33严重性和可能性矩阵（风险等级）风险等级严高重中性低低中高可能性内在关键性严高重中性低低中高可能性35可检测性和内在关键性矩阵（风险优先级和关键性判断）风险优先级可高检中测低低中高风险等级最终关键性可高检中测低非关键潜在关键关键高高高低中高低低中潜在潜在关键非关键潜在潜在非关键非关键潜在低低中低中高中高高非关键非关键关键非关键非关键关键非关键关键关键内在关键性4评估报告所需的相关文件序号文件名称文件描述1产品产品质量属性评估表12产品质量属性评估表13工艺参数关键性评估表4评估后的工艺参数表5已知缺陷和偏差表5参考文件（可删减）序号文件名称文件编号备注1注册文件2验证文件3实验记录4小试总结5设备和仪表确认文件6产品质量指标7原料和中间体质量指标8分析方法验证文件9工艺规程10操作规程11操作记录12偏差汇总13变更汇总14培训记录15工艺描述表16工艺流程图产品质量属性评估表1影响工艺步骤评估工艺步骤12345理由/备注质量属性影响因素对列举的质量属性有无影响外观鉴别颗粒度晶型干燥失重重金属PH旋光度质量属性根据产品质量指标填写智力属性，如外观，溶解度，鉴别，杂质，颗粒度，PH值影响因素影响质量属性的因素工艺，物料，GMP或者它们的组合工艺判断该工艺步骤是否对前面列举的质量属性有影响，选项为有或无工艺步骤号和工艺步骤，如精制步骤，粗品步骤，打粉步骤等，在步骤号加上编号理由或备注工艺步骤对质量属性影响的理由或者其他备注产品质量属性评估表2工艺参数影响评估质量指标步骤编号单元操作或步骤描述参数编号工艺参数影响11固体投料1投料比高21步骤编号单元操作或步骤编号，结合前表的工艺步骤编号，按照11，1221,22,23顺序编号单元操作或步骤描述单元操作或步骤描述，如原料投料，加热到反应温度，添加试剂，反应，萃取，结晶，过滤和洗涤，烘干，出料等工艺参数编号，按照1,2,3顺序编号工艺中的参数，如温度，数量，数量比，浓度，收率，反应时间，投料时间，停留时间，压力，PH，搅拌速度，等对关键质量属性的影响程度；按照后面的分析来判断该工艺参数对关键质量属性的影响程度，分为高，中，低无四个等级。对关键质量属性的影响程度；分析参数发生偏差时可能对所列的质量属性产生的影响，并对影响分级分为高，中，低，无四个等级。高影响很大，主要决定因素；中异常时有影响，影响一般；低有影响但很小；空白或无无影响列出产品属性评估表1中的受工艺影响的质量属性质量风险评估工艺参数关键性评估表工艺步骤关键性评估1（风险评估1）关键性评估2（风险评估2）测量设备序号参数编号参数设定点注册范围操作范围严重性描述偏差可能性描述严重性可能性内在关键性管理措施/控制措施设备描述/设备位号确认范围检测精确度可能性最终关键性备注/参考文件1111投料比1110110311011高高关键2213参数编号产品质量属性评估表2中单元步骤号参数编号，如111工艺中的参数，如温度，数量，数量比，浓度，收率，反应时间，投料时间，停留时间，压力，PH，搅拌速度等；参数的设定点注册文件中的参数范围实际操作范围，工艺验证中验证的范围严重性参数偏离范围时对关键质量属性影响的描述可参考产品质量属性评估表2中的影响分析风险发生严重性等级，分为高，中，低三级高对关键质量属性有影响，必须严格控制才能保证质量，参数偏离范围为关键性偏差。中对关键质量属性可能有影响。不严格控制会出现重大偏差。低对关键质量属性影响很小，参数偏离范围为小偏差或微小偏差。偏差可能性参数发生偏离范围的可能性描述发生参数偏离范围的风险可能性分级高，中，低高经常性。操作范围接近于注册范围或参数范围比较窄，参数本身较难控制。正常情况下也可能会偏离范围。中偶尔。操作范围接近于注册范围或参数范围比较宽，参数本身比较容易控制。异常情况下才会偏离范围。低很少发生。操作范围远比设计空间窄或参数范围比较宽，紧急情况下才会偏离设计空间。工艺中采取的管理措施或控制措施或预防措施，如IPC，双人复核，定期检测等评估后的工艺参数表新版GMP完善质量风险管理流程20110321来源医药经济报编辑闫楠我要评论0字号小中大导语随着新版GMP的正式实施，制药企业对药品生产质量风险管理的重视度日深。但是，国内系统性地介绍制药企业如何进行质量风险管理，以及如何使用质量风险管理工具的指导性资料还不是很多。近年来，风险管理工具被有效应用于许多领域，包括财务、保险、职业安全、公共健康、药物安全等。质量风险管理在制药行业推行的重要性不言而喻，它是质量管理体系的有效组成部分，这一概念现已逐渐被行业所接纳。目前，国际通行的几大制药法规如CGMP、EUGMP、ICH等，对质量风险管理都有具体的要求。新版GMP亦明确“质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。应根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应与存在风险的级别相适应。”由于风险管理是一个专业性很强的管理方法，通常要求风险管理人员具有一定的OE（OPERATIONEXCELLENCE）背景知识，并且能够正确使用风险分析工具。针对风险管理工具的使用，笔者从国家食品药品监督管理局培训中心培训师张秋处了解到一些相关情况。据其介绍，在传统质量管理中，质量风险的评估和管理常采用非正式的方法，即更多依靠风险分析人员的经验和知识来评估风险的大小。随着一些统计分析工具和新方法的开发，以及在制药工业领域的使用，风险评估中公认的风险管理工具涵盖了流程图；过程图；检查表；失败模式和影响分析（失败模式、影响及危害性分析）；故障树型图分析；危害分析和关键控制点；基础危害分析；辅助统计工具；因果关系图等多个方面。根据国外经验，风险管理流程通常可分为三个部分风险评估、风险控制和风险回顾。而在不同的过程中，将通过使用不同的分析工具评估、控制和回顾风险，从而达到控制风险的目的。第一步寻找潜在风险风险评估是风险管理的第一步。主要是对潜在危害源的识别和对接触这些危害源造成的风险的分析与评估。包括风险确认、风险分析和风险评价三个部分。1风险确认首先，应关注的首要问题是某个产品或工艺中将出现的问题是什么这是进行质量风险管理的基础即首先系统地利用各种信息和经验，确认工艺、设备、系统、操作等过程中存在的风险，指出将出现的危害在哪里。其次，确定研究的过程、产品、问题区域、系统或者研究的对象。再次，识别潜在的风险源。如审计、法规检查、验证过程、定期产品回顾、变更控制、供应商/承包商变更、设施设计和参数、技术转移、改正和预防行动、投诉、产品质量风险评估以及其他风险评估。接下来，才是使用风险识别的工具，包括脑力激荡、FMEA、SWOT分析、KAIZEN、实地调查（GEMBA）、鱼骨图分析、流程图、险兆事故、内外部审计、经验、历史数据或回顾等，列出所有可能失败的因素，并列出所有发生错误的可能。例如设备停机、故障等，可以使用鱼骨图等工具分析；对于生产工艺，可使用生产流程图进行分析。2风险分析风险分析需要关注的是问题发生的可能性有多大问题发生的后果有多严重问题发生的可识别性有多大对已经确认的风险及其危害进行分析，一旦识别和列出可能的失败，就必须逐一评估。包括问题的严重性；发生的可能性；发生的可识别性、可检测性等。要对问题的严重性进行评估时，可对所有问题分类，对每类问题制定15分的打分标准，分数越高问题越严重。再对发生的可识别性、可预测性进行评估，例如将发生的可识别性、可预测性分成五个级别，对应15分，分数越高说明越难识别。在整个风险评估过程中，风险分析是最重要的环节，需要相当有经验的技术人员以及质量相关人员共同完成。此外，还要确保所有相关部门都参与评估，所有参与风险分析的人员必须理解风险的评估过程。3风险评价风险评价是指根据预先确定的风险标准，对已经确认并分析的风险进行评价。即先通过评价风险的严重性和可能性，从而确认风险的等级。在风险等级划分中，可以采用定性描述，比如“高”、“中”或“低”；或采用定量描述，比如具体的数值，数值越高说明风险越大。第二步实现风险可控在质量风险管理中，风险控制的目的在于将风险降低到可以接受的水平，风险控制重点反映在以下几个方面采取什么样的措施降低、控制或消除风险在控制已经确认的风险时会否产生新的风险利益、风险和资源之间的平衡点是什么风险是否在可以承受的范围根据一些外企的经验，风险控制的实施一般包括风险降低和风险接受两个部分。1风险降低所谓风险降低，是针对风险评估中确定的风险，当其质量风险超过可接受水平时，所应采取的降低风险的措施。包括降低风险的严重性和可能性，或者提高发现质量风险的能力。在实施风险降低措施过程中，有可能将新的风险引入系统，或增加了其他风险发生的可能。因此，应当在措施实施后重新进行风险评估，以确认和评价风险是否发生新变化。至少可以采取四项措施降低风险。一是消除风险发生的根本原因；二是将风险结果最小化；三是减少风险发生的可能性；四是风险转移或分担。也可以使用根本原因分析工具来减少风险的可能性。根本原因分析工具包括“5个为什么”分析、鱼骨图分析等。对于所有已经确定风险消减行动计划的执行，必须按照纠正预防行动管理的方法进行。即为每个行动设定明确的行动方案、负责人、完成日期、完成情况，有专人定期跟踪行动完成情况，以确保所有的风险消减行动计划高品质地完成。如果预定的风险消减行动计划需要延期，要经过正式批准，并对延期的风险进行评估，以评估延期对风险是否有影响，会否增加风险的危害性或者发生的可能性等。2风险接受降低风险之后，还要对能否把风险降低到可以接受的范围内进行确认。而所谓风险接受，是指在实施了降低风险的措施之后，对残余风险接受的决定。对于某些类型的风险，即使最好的质量风险管理手段也不能完全消除，因此，在综合考虑各方面因素后，要做出是否接受风险的决定。在此前提下，我们可以认为已采取了最佳的质量风险管理策略，并且质量风险已经降低到可以接受的水平，不必再采取更严格的整改措施。第三步在回顾中总结在整个风险管理流程的最后阶段，应审核风险管理结果。风险管理是持续性的质量管理过程，应建立定期回顾检查机制，回顾频率则基于相应的风险水平确定。通常情况下，如果某风险能够满足以下8个条件，则可以认为风险已被正确管理正确的描述风险；识别根本原因；有具体的消减风险解决方案；已确定补救、纠正和预防行动计划；行动计划有效；行动有负责人和目标完成日期；随时监控行动计划的进展状态；按计划进行并完成预定的行动。对于制药企业来说，风险管理应当是质量管理过程中持续并行的组成部分，企业须建立相应机制，审核或监控各种事件，并定期召开会议讨论所有的风险，包括已有风险和确认新提起的风险。会议主题可包括现有风险的回顾；风险缓解行动计划的执行情况；对产品结果的回顾审核；产品年度回顾；环境年度回顾；变更控制、偏差、审计及调查发现的新风险的讨论确认等。（贾岩）对药品生产企业风险评估的研究佳木斯局近两年，药害事件频繁发生，原因各不相同，现结合几年来的监管实践，从分析药品质量风险的组成因素入手，设定科学评价指标，对药品生产企业进行产品质量风险评估，以期对药品质量风险提前预知，从而采取有效监管手段，从源头上消除风险或把风险损失降低到最低程度。一、药品质量风险的构成药品质量风险是药品在使用过程中给患者和社会带来的可能发生的危险。药品生产企业的产品质量风险主要来自于两方面固有风险和管理风险，二者均会造成药品在使用过程中的潜在危险。1、固有风险是药品与生俱来的，包括质量标准风险和不良反应风险。质量标准风险是因标准制定不够完善、非临床研究和临床研究资料不够全面、审批不够严格造成的，是药品上市之前就已成生的。从去年开始，国家局已通过对近期申报品种的核查、对已有品种的再注册等工作开始着手解决这个问题。随着新的药品注册管理办法于2007年10月1日的实施，药品研制和注册申报资料将更加真实、科学、规范，药品技术评价体系将更加完善，药品研制原始数据和生产现场的检查力度也将加大，并将依法严厉打击药品研制和申报注册过程中的各种造假行为，新批准药品的质量标准将更加完善。药品不良反应风险是合格药品在正常用法用量情况下产生的，俗话说“是药三分毒”，这种风险是任何一种药品所固有的。国家局和卫生部于2004年3月4日颁布并实施了药品不良反应报告和监测管理办法，在全国范围内的药品生产企业、经营单位、医疗单位与各级药品不良反应监测机构之间建立了一个药品不良反应监测报告的常规工作体系，通过医务人员把病人用药后发生的可疑的药品不良反应逐级上报，药品监督管理部门组织有关专家对各种药品不良反应病例进行因果关系分析评价和药物流行病学调查，并将结果及时反馈，采取停止使用、修改说明书等措施，防止药品不良反应的重复发生。药品固有风险是药品与生俱来的，国家局正在通过药品注册过程的规范、注册专项整顿工作、药品不良反应监测工作的逐步开展将这类风险降低到最低程度。企业所能做的是如实规范上报药品注册申报材料，制定切实可行质量可控的药品质量标准，积极做好本企业药品不良反应监测工作，有效地降低本企业产品的固有风险。2、管理风险是企业从原辅料购进到成品出厂的全部过程中因管理问题而产生的药品质量潜在危险，主要来自于三方面硬件、软件、人。硬件因素包括厂区周边环境、生产车间及辅助厂房、生产及辅助设备设施、检验设备及环境等。我国自强制实施GMP以来，生产企业在硬件设施上的投入比较大、比较到位，但是随着新版药品GMP认证检查评定标准于2008年1月1日实施，有些当时的设计思路已不符合现在的评定标准，势必会给产品带来质量风险，这些风险通过GMP认证检查可以体现出来。软件因素包括企业的各种许可证件是否齐全，文件系统（管理类文件系统、标准类文件系统、记录类文件系统）是否相互支持，形成一个闭合的系统。软件因素对于一个企业很重要，需要做什么、怎样做、按照什么标准做、各部门之间怎样相互衔接相互制约都要靠文件系统规定，没有软件系统，一个企业就是一盘散沙。所以软件系统是否符合国家法律法规、符合企业实际、具有可操作性对产品质量风险起决定作用。安徽华源生物药业有限公司随意变更工艺规程，改变关键的灭菌工艺参数，产生了后果严重的“欣弗”事件。文件系统是否完善、企业是否按照文件规定进行管理，关键在于企业日常生产的执行过程，单靠GMP认证不可能完全体现，需要通过跟踪检查、飞行检查、专项检查和各种有因检查加以补充。人的因素是三个因素中最容易被忽视的，企业所有人员应该严格按照各项管理规定在符合要求的硬件环境下使用规定设备完成规定工作，如实记录自己所做的工作，所有人员都应该具有与其岗位相适应的学历、专业知识、实践经验。工作都是由人来完成的，人的因素至关重要。“齐二药”事件中如果两个检验员之中的任何一个、或者化验室主任责任心强一点，如果企业各级管理人员、采购人员法律意识强一点，就不会造成那样惨重的后果，使企业付出那样惨痛的代价。认证检查、跟踪检查、专项检查、飞行检查对人员方面的检查都有其局限性，只对表性因素和现场实践进行检查，缺少对人与人之间、部门与部门之间沟通能力和协调能力的考查，这一点应在对企业风险评估过程中加以考虑。二、科学确定风险评价指标要对一个企业做到公正全面地评价，就要确定科学的风险评价指标，为了能够尽量全面地反映药品质量风险各个构成要素，便于正确预测药品质量风险，结合近几年的监管实践，确定以下评价指标1、安全监管信息GMP认证情况、跟踪检查情况、飞行检查情况、专项检查情况、日常监管情况、驻厂监督情况、重要岗位人员变更频次及培训情况2、药品检验信息评价性抽检不合格情况、监督抽验不合格情况3、不良反应监测信息不良反应监测情况、国家公布的不良反应品种情况4、药品稽查信息国家质量公告情况、群众举报案件情况、外省核查案件情况5、药品注册信息药品注册现场核查情况、申报资料真伪情况、违法违规使用标签说明书情况、违法违规使用内包材情况6、市场监管信息药品广告情况、市场反馈的辖区内企业药品质量问题以上指标基本可以反映企业可能存在的风险因素，将这些指标按不同结果进行量化打分，各项分值汇总形成总分，按得分将企业分为低风险企业、一般风险企业和高风险企业三个档次。三、采取有效措施积极预防1、对于认定为低风险的企业除专项检查和举报检查之外，可适当减少日常监督检查的内容；在法律、法规允许的范围内，可适当优先办理行政审批、审核手续；2、对于认定为一般风险的企业结案后进行回查；增加日常监督检查的频次，增加驻厂监督检查内容；3、对于认定为高风险的企业结案后进行回查；增加日常监督检查的频次，增加驻厂监督检查内容；列为重点监督检查对象，进行重点专项监督检查；对企业负责人进行约谈；四、需要进一步解决的问题1、产品剂型的差别一个管理比较好的注射剂生产企业和一个管理差的口服固体制剂生产企业相比，前者注射剂产品的固有风险较大，管理风险较小；后者固体制剂产品的固有风险较小，管理风险较大。两个企业之间的可比性较差，需要在进行风险评价时加以区分。2、企业经营情况的差别经营状况好的企业产量大，销售覆盖面广，出现不合格检验报告和不良信息的基数大；经营状况差的企业产量小，只在局部地区销售药品，不被抽检或者没有不良反应报告。这并不意味后者风险小，前者风险大，所以需要进一步完善评价方法，使我们的评价结果更真实地反映企业实际情况。新版GMP将质量风险管理提上日程生意社1月19日讯“中国新版GMP提出了质量风险管理的基本要求，明确企业必须对药品的整个生命周期根据科学知识和经验进行评估，并最终与保护患者的目标相关联，质量风险管理过程中，企业努力的程度、形式和文件应与风险的级别相适应。”国家食品药品监管局（SFDA）药品安全监管司生产监督处处长郭清伍在1月10日召开的2010药物质量与全球竞争力国际研讨会上表示。并非新鲜概念医药经济报记者了解到新版GMP的修订完成第二轮的征求意见后，目前已将送审稿、起草说明和有关背景材料送达政策法规司进行审核。“依据WHO的要求，我们将修订的药品GMP与WHO药品GMP对比情况向WHO进行了通报，WHO在反馈意见中明确表示，修订的药品GMP水平与WHO的GMP标准以及其他法规监管严格的国家的GMP标准相一致。”郭清伍透露。产品质量回顾分析、质量授权人、质量风险管理等这次新增加的概念并不新鲜。实际上，FDA早在2002年就发布了“21世纪CGMP一种基于风险的方法”，首次正式提出在制药行业中运用风险管理方法，而在2005年ICHQ9发布不久，欧盟就将风险管理加入到其GMP的法规中。FDACDER执法办公室生产与产品质量部代理副主任EDWINRIVERAMARTIEZ表示在21世纪，CGMP已从最初的关注评价和开发的模式转变为实施和实现的模式，CGMP目前工作的三大主题是鼓励基于风险规避的方法，鼓励最佳生产规范，以及促进协作、提高一致性和可预测性。EDWINRIVERAMARTIEZ表示，FDA鼓励所有优化的GMP检查模式，例如进行CGMP厂址的选择，确保FDA的资源得到最有效的利用，以预防公众健康风险；FDA支持工业的风险管理活动，包括在提高工艺知识和风险控制能力上所做的努力。同时，FDA会根据风险水平调节监管的强度。尚缺实施经验风险管理是一个持续的过程，对于医药行业来说，风险管理从药品研发开始贯穿于药品的生产、销售周期。目的就在于通过前瞻性的风险评估，并采取有效地预防措施，最大程度地降低药品质量风险，从而更好地保护患者。药品质量尤其要求具有安全、有效、经济的特点。据了解，ICHQ9提出风险管理流程是风险评估风险控制风险沟通风险评审。在风险评估阶段，要解决3个问题，哪些可能出错（即风险辨识）、出错的概率是多少（即风险分析）、错误的严重性（即风险评价）；在风险控制阶段，则着重解决两个问题，即用什么方式来降低或消除风险（即风险降低）、降低后的风险是否达到可接受的水平（即风险接受）；而在风险沟通阶段，Q9要求分享风险管理的信息，促进信任与理解。最后还要记录风险管理的输出结果，以完成风险评审。业内人士表示实际上，Q9的思想在国内很多企业的实践中已被应用，如在开辟新货源时先要进行资质确认、生产验证等，这是为了避免货源变更带来的风险；在工艺变更时，要进行生产验证、产品杂质档案评估等，这是要将工艺变更产生的质量风险降到最低；在GMP厂房设计时，做到人流物流分开，采用密闭设备，采取避免交叉污染的措施等，这是要将产品受污染的风险降到最低。只是没有提升到一个系统理论的高度来认识。随着行业不断发展，很多行业的理念也在发生变化。包括质量风险管理的理念，也处于提升的过程，正如此次GMP修订的工作。郭清伍表示，在两次GMP征求意见期间分别收到了1914条和455条意见，很多企业对提高质量标准表示支持。与会者表示，现在大家都知道风险管理这东西很好，但对于风险评估等关键性环节却仅停留在概念上。在实施的时候，往往感觉评估起来模糊不确定，缺乏定量的评估工具和实施案例。业内人士建议，对于此次提出的质量风险管理应当予以细化，因为，不同的人判断的结果是不一样的。制定什么样的风险接受标准也是一项很重要的工作。郭清伍表示，关于质量风险管理的相关细则，FDA和WHO的文件中都制定了专门的附录，我们也将在今后的附录制定中具体化。由于法规不断更新，各国法规不一，技术不断发展，人们的需求不断变化，对产品及质量的风险接受水平也在不断变化。基于现实的状况，风险管理的工作面十分广泛、繁杂。企业人士建议，由于此次GMP修订基本与国际接轨。因此，企业要逐步修订内部的质量文件，特别是在变更控制、偏差控制等主体文件体系中，培养专业人员的风险管理意识，在审视变更、偏差、验证、工程设计等具体问题时，要从风险控制的角度来消除和降低风险。再次，要做好质量、设计和风险管理的融合，在改扩建厂房、生产线时，要避免设计缺陷对质量产生影响。现在大家都知道风险管理这东西很好，但对于风险评估等关键性环节却仅停留在概念上。在实施的时候，往往感觉评估起来模糊不确定，缺乏定量的评估工具和实施案例。大容量注射剂质量风险评估基本原则（讨论稿）根据“关于开展注射剂类药品生产工艺和处方核查工作的通知”（国食药监办【2007】504号）及“注射剂无菌保证工艺研究及评价的原则要求”，结合大容量注射剂生产和质量管理特点，制定大容量注射剂质量风险评估原则。一、大容量注射剂无菌保证工艺原则要求（1）应采取终端灭菌工艺，建议首选过度杀灭法（F012），如产品不能耐受过度杀灭的条件，可考虑采用残存概率法8F012，但均应保证产品灭菌后的SAL不大于106。采用其它F0值小于8的终端灭菌条件的工艺，原则上不予认可。（2）如产品不能耐受终端灭菌工艺条件，应尽量优化处方工艺，以改善制剂的耐热性。如确实无法耐受，则应考虑选择其他剂型，而非大容量注射剂。对采用过滤除菌的大容量注射剂，原则上不予认可。（3）工艺验证应进行规范的灭菌工艺验证，部分验证工作可结合生产线验证一并进行。主要包括以下试验灭菌前微生物污染水平测定，包括灭菌前产品中的污染菌及其耐热性D值的测定；热穿透试验；微生物挑战试验所用生物指示剂的耐热性及数量应对灭菌工艺构成必要的挑战，生物指示剂的耐热性应大于产品中常见污染菌的耐热性。对无菌保证条件达不到最低要求（F0值小于8或者最终过滤除菌）的大容量注射剂品种，应列为高风险品种，应当责令企业停止该品种生产。二、处方变更（一）上市后药品改变原料药注射剂经批准上市后，如需更改原料药的生产商或质量标准，必须按补充申请进行申报，提供相关研究资料，获得批准后方可进行相应变更。注射剂经批准上市后，在实际生产中原料药不按照标示量100投料生产的，必须按补充申请进行申报，提供相关研究资料，获得批准后方可进行相应变更。在获得批准之前停止该品种生产。（二）辅料变更注射剂经批准上市后，如需更改辅料的相关内容，例如生产商或质量标准，必须按补充申请进行申报，提供相关研究资料，获得批准后方可进行相应变更。在获得批准之前停止该品种生产。注射剂经批准上市后，如增加辅料种类的，如增加助溶剂或者金属络合剂等，必须按补充申请进行申报，提供相关研究资料，获得批准后方可进行相应变更。在获得批准之前停止该品种生产。其他处方变更要求参见“化学药品注射剂生产工艺处方核查一般要求”及“中药注射剂生产工艺处方核查一般要求”。对于在水溶液中不稳定的药物，或存在配伍问题的药物（例如含有伯氨基的药物可能与葡萄糖存在配伍问题），以及对高温不稳定，在常规输液剂热压灭菌条件下有明显降解的药物，不宜选择输液。三、对于在【2007】504号文件附件1中列出的高风险品种，企业应停止生产，并对其中的高风险因素进行研究分析，在排除高风险隐患后，按药品再注册要求提出申请，提供相关研究资料，获得批准后方可继续生产。其他工艺变更要求参见“化学药品注射剂生产工艺处方核查一般要求”及“中药注射剂生产工艺处方核查一般要求”。对于可能影响产品质量的工艺变更，企业必须按补充申请进行申报，提供相关研究资料，获得批准后方可进行相应变更。针对高风险产品的风险管理实践中国医药质量管理协会主办，上海优扬GXP研究中心协助，特邀ISPE新加坡分会主席、资深专家STEVESLATER先生，于2011年4月2627日于北京举办风险管理应用与案例研究高级研讨班针对高风险产品的风险管理实践。本次研讨将重点关注高风险产品相关的影响因素，如针对产品暴露模式，讨论厂房设计和工艺开发等以管理控制风险。同时课程中安排有四个风险管理实施案例案例1厂房设计原则，减少产品暴露的厂房设计；案例2生产工艺，如何控制和减少高风险产品生产风险；案例3环境监测，如何确定和定位环境取样的位置和频度；案例4公用设施和设备，公用设施和设备的风险因素分析。质量风险因子数值处理由于R的基于平均值的95的置信区间为1524，当R1524，风险中等，非关键性风险，建议采取措施降低风险。可以通过SOP等形式降低风险。当R24时，风险较高，关键性风险，必须措施降低风险。当R15时，风险较低，可接受的风险，无需采取措施。当经过风险评估R24时，必须采取措施将风险降低至24当经过风险评估R1524时，判断风险的严重性，如果S3，则也必须采取控制措施。MINITABR最大值125，最小值1，标准偏差为24633,中值为27，请问是如何计算出的4、质量风险识别因子质量识别因子R是质量风险发生的频率O和对产品的严重性S和可检测的概率D的乘积。即ROXSXD风险因子评分实例风险因子ROSDR最大值125，最小值1，标准偏差为24633,中值为27。风险发生的频率O风险的严重性S可检测到的概率D5很高经常发生（每天一次）致命产品质量缺陷，必须被召回风险不容易被发现4高时常发生（每周一次）关键性偏差必须通过取样等手段才能发现3中少于每月一次非关键偏差定期检查可以发现2低少于半年一次一般偏差，小偏差能够被很快被发现1很低每年最多一次对产品无任何影响有报警，在线检测，可以随时发现风险管理ICHQ9已经发布很久了，现在很多企业仍然不知道如何开展这方面的工作或者在实施的工作中遇到很多的问题，这里简单地发表一些个人的观点I风险管理的法规依据FDA早在2002年就发布了“21世纪CGMP一种基于风险的方法”，首次正式提出在制药行业中运用风险管理方法，而在ICHQ9发布不久，欧盟就将风险管理加入到了其GMP的法规中（附录20）。II风险管理包括的内容一般倾向于将整个风险管理过程（注意风险管理是一个持续的过程）分为三个部分，即风险评估（RISKASSESSMENT），风险控制（RISKCONTROL）和风险回顾（RISKREVIEW）。III风险评估这是风险管理过程的第一步，一般包括风险识别（RISKIDENTIFICATION），风险分析（RISKANALYSIS）和风险评价（RISKEVALUATION）三个部分。风险识别是指确认工艺，设备，系统，操作等等中间存在的风险，简单说就是指出风险在哪里；风险分析是指对指出的各个风险进行分析，一般会分析每个风险的严重性（SEVERITY）以及发生的可能性（POSSIBILITY）；然后在风险评价中结合风险的严重性和可能性得出一个风险的等级。在风险等级的划分中，每个公司有自己的做法，可以分为高，中，低；也可以分为1，2，3，4其中的难点在于风险分析，需要相当有经验的技术人员以及QA相关人员共同完成为好。举个例子比如投料的称量过程，因为很明显一般反应对物料的配比要求很精确，所以一旦称量错误，就会造成很严重的问题，所以可以将这里风险的严重性定义为高，而如果称量过程没有适当的SOP，人员没有经过相关的培训或没有第二人核对，那么这个操作发生错误的可能性可以定义为高或中，这样根据严重性和可能性就可以将这个风险的等级定义为高。IV风险控制一般包括风险降低（RISKREDUCTION）和接受风险（RISKACCEPTANCE）两个部分。风险降低是指针对风险评估中确定的风险进行改进，并降低风险。接受风险是指考虑到风险等级和降低风险所需的成本两个方面，从而设定一个可以接受的风险等级，一旦风险降低至该等级，就接受该风险而不用再采取更严格的措施进一步降低风险（因为理论上风险是不可能降为零的）。举个例子比如上面确定的称量风险，可以通过SOP的应用，操作人员的培训及第二人核对制度（甚至可以采用计算机自动称量系统）而将风险发生的可能性降为低或很低（如计算机系统经过验证，甚至可以认为可能性是零），这样综合风险的严重性和可能性，该称量风险就会降为中或低。（有时中等的风险也可以接受的，不过需要在后期的风险回顾中仔细监控）其中的难点是制定什么样的风险接受标准，这需要相当的经验以帮助判断。因为风险的接受意味着接受对产品的风险，所以一定要慎重。当然也可以通过后面的实际生产和操作来进行调整。V在风险控制与最后的风险回顾中间一般会包括一个风险交流（RISKCOMMUNICATION）的步骤，是指在采取了风险控制措施以后，需要通过实际的生产或操作来检查上述风险控制的措施是否有效，是否可以将风险降低至预期的等级。VI风险回顾是指通过一段时间的运行，需要对整个系统的风险进行审核，因为之前采用的风险控制措施也许没有效果，也或许工艺或设备等发生了一些变更，从而需要对整个过程进行再评估（当然，这里的工作量是相对少的），甚至如果变更是个很重大的变更，应该在变更执行完以后就立刻开始风险回顾的工作。综上所述，风险管理是一个连续的工作，不是说做完就扔在一边不管了，需要长期的跟踪和回顾，当然如果你按照良好的规范来进行，那么后期的工作将会越来越少，风险也会越来越低。至于风险管理应该从哪里开始，个人认为可以从验证主计划的完成开始，然后在IQ，OQ，PQ及工艺验证中核对风险控制措施的有效性，在工艺验证结束后进行风险回顾，然后是定期或变更后的重新评估等。（当然，这里的灵活性较大，主要看工艺，系统，设备或操作的复杂性）。风险管理应该是应用到质量管理的方方面面，比如1、不良反应的评估2、退货的风险评估3、产品质量回顾4、偏差处理5、变更6、产品的放行所以我个人认为，风险管理是质量管理的一部分，是质量管理的一种重要的手段、一种重要的工具。浙江省温州市食品药品监督管理局推进基本药物生产现状和质量安全风险评估工作20101203关键词根据温州市基本药物品种（非注射剂类）生产工艺和处方核查工作实施方案，结合全市基本药物生产实际，2010年11月2526日，浙江省温州市食品药品监督管理局组织召开全市基本药物生产现状和质量安全风险评估现场会，回顾总结前一阶段全市基本药物生产监管和企业自查情况，对全市基本药物生产现状进行分析，从原辅料质量、生产过程控制和工艺处方变更、生产人员操作、生产偏差控制等环节对基本药物质量安全风险进行评估。同时，对如何加强基本药物质量安全监管和风险控制、基本药物电子监管展开学习讨论。为贯彻落实加强基本药物生产监督管理有关要求，排除基本药物品种质量安全隐患，确保基本药物生产质量，前一段时间，温州市局已组织核查组对在产的基本药物品种开展了现场核查工作。通过现场核查，掌握了全市辖区内基本药物品种生产工艺和处方的执行情况；市局和辖区县级局都对各生产企业的基本药物品种建立了生产监管档案。会后，药品注册现场核查员对一家企业的基本药物品种生产工艺和处方进行了现场核查。食品安全风险评估的现状与发展人类生存在这个地球上，安全是第一的需要，安全即指防范潜在的危险。但在社会活动中发生一些危险是难免的，所谓的危险就是可能造成伤害或破坏的根源，或者是可能导致伤害或破坏的某种状态。一般来说，如果遭遇某种危险的概率低于十万分之一，属于低风险，稍加提防就能坦然处之但如果概率较高，就必须采取适当的防范措施。食品中含有来自植物和动物自身的天然化学物，在生产、加工和制备过程中也会接触多种天然和人工合成物质。食物中所有可能危害健康的物质叫做危险物。如微生物、天然生成的化学物质、烹饪产生的化学物质、环境带来的污染物，还有添加物和杀虫剂等。我们把食品中的危险物对健康产生的不良影响可能性称为风险。食物之中任何一种危险物都可能对健康产生不良作用，其风险有高低之分。在确定食品是否安全时，必须衡量食品给我们健康带来的益处与受到食品危害的风险大小。运用风险分析原理，根据风险程度采取相应的风险管理措施可以控制或者降低风险。风险分析可以运用在社会活动的各个领域，比如金融业，商业银行非系统性风险有信用风险、流动性风险、资本风险、竞争风险等7个方面的风险在新药研制过程中，面临的风险主要有项目来源风险、市场风险、技术风险和政策风险等4个方面。对食品安全性进行风险分析是风险分析领域的一个具体应用。风险分析包括风险评估、风险管理、风险信息交流三部分，其中风险评估是整个风险分析体系的核心和基础,也是工作的重点。进行食品安全风险分析过程中要进行风险评价,由于食品情况多样,各自的生产、加工过程不同,要分别评价能够引起风险存在的不同风险因素,并确定这些因素属于哪一类的危害物。食品安全风险评估在各种情况下是确定食品中化学物安全与否的必不可少的办法。如果没有风险评估，将有更多的食品危险物不能被发现1。长期以来,我国的食品科技体系主要是围绕解决食物供给数量建立起来的,对于食品安全问题的关注相对较少，目前还没有广泛地应用与国际接轨的危险性评估技术。与发达国家相比,食源性危害关键检测技术和食品安全控制技术还比较落后。为提升我国食品安全整体水平，我国在“十一五”初期开始重点开展食品安全风险评估研究等五个方面的科技攻关，旨在为保护我国食品行业核心竞争力和国民健康的膳食水平提供核心技术支撑，保障我国食品进出口贸易利益，基本形成食品危害物检测技术体系、溯源和预警体系，提高食品安全应急处理能力，最终全面实现食品安全保障从被动应付型向主动保障型的战略转变。二、食品安全问题近年来,世界上食品安全恶性事件不断发生,如英国的“疯牛病”、“口蹄疫”，日本的大肠杆菌O157H7食物中毒爆发流行等等，食品安全问题不仅危害人类健康，还引发国际贸易纠纷，成为当今世界各国共同关注的问题之一。1、食源性危害社会的进步使得人们对自身的健康予以更多的关注，科学技术的发展使得人们对食品安全性问题有更多的了解，人们都希望食品安全性有切实的保障，所消费的食品不会对人体健康产生危害。这里所说的危害是指可能对人体健康产生不良后果的因素或状态，食品中具有的危害通常称为食源性危害。目前，食源性危害大致可以分为物理性、化学性以及生物性危害。对于这三类危害特征的划分，我国卫生主管部门在有关卫生标准中有所规定，美国国家食品微生物标准顾问委员会NACMCF和其他国际组织也有比较详细的解释。危害特征的划分是风险分析中风险评估的主要内容，是实施风险管理措施如HACCP的主要依据。2、食品安全性评价食品安全性评价的主要目的是评价某种食品是否可以安全食用。具体就是评价食品中有关危害成份或者危害物质的毒性以及相应的风险程度，需要利用足够的毒理学资料确认这些成份或物质的安全剂量。食品安全性评价在食品安全性研究、监控和管理方面具有重要的意义。食品安全性评价是风险分析的基础。食品安全性评价中采用的毒理学评价适用于评价食品生产、加工、保藏、运输和销售过程中使用的化学和生物物质以及在上述过程中产生的和污染的有害物质，也适用于评价食品中其他有害物质。通常有4个阶段急性毒性试验、遗传毒理学试验、亚慢性毒性试验90D喂养试验、繁殖试验、代谢试验、慢性毒性试验包括致癌试验。我国食品卫生标准中对有害化学物质的确定过程通常是动物毒性试验确定动物最大无作用剂量确定人体每日允许摄入量确定一日食物中的总允许量确定该物质在每种食品中的最高允许量制定食品中的允许标准。对微生物指标的制订程序基本相同，只是在制订时对采集样本的要求更为严格。3、食品安全系统2000年5月,世界卫生大会将食品安全列为WHO的工作重点和优先解决的领域，并首次通过了有关加强食品安全决议。决议重点强调了发展可持续的、综合的食品安全系统以减少整个食物链的健康危险的必要性。美国宪法规定，国家食品安全系统由政府的执法、立法和司法三个部门负责。政府各部门之间的协调合作，提供了一个全面而有效的食品安全系统。该系统的指导原则是只有安全和有益的食品可以上市以科学为依据制定食品安全法规政府强制执行生产商、销售商和进口商及相关人员应遵守法规，否则将受到惩处。美国食品安全系统依靠强有力的、灵活的、以科学为依据的国家法律和企业对其生产的食品安全负法律责任，来保证食品安全。4、我国食品安全管理我国作为一个农业大国，食品在国民经济中占重要位置。多年来，我国政府十分重视食品安全工作，建立了一系列的法律法规，采取了多项控制措施，取得了很大进展。2001年将“食品安全关键技术”列入国家“十五”攻关重大项目，2002年上升为国家12个重大科技项目之一。“十五”期间，我国投入经费16亿多元开展食品安全技术研究。目前我国已构建了共享的全国食品污染物监测网、进出口食品监测与预警网，制订或修订国家标准39项、行业和地方标准161项，提出了595个食品安全标准限量指标的建议值。同时建立了219项实验室食品安全检测方法，研制出81个检测技术相关试剂盒和现场快速检测技术，以及25种相关检测设备。并首次进行了实验室质量控制国际对比试验，有168个实验室参与国际有关实验室组织之间的对比试验或获得互认。目前我国的食品安全状况不断改善，总体形势趋于好转。但是，随着人民群众生活质量的提高和食品工业的快速发展，我国食品安全问题仍然突出，处于食品安全事故风险高发期和矛盾的凸显期。食品安全管理目前还存在许多不足和亟待解决的问题，有待更加科学化。如多数城市和地区尚未推行市场食品准入制度，许多食品未经检验就直接上市。食品加工业以中小型企业为主，约2/3消费者的食品由这些企业生产，这些企加工设备比较落后，卫生管理和技术水平较差，难以从整体上实施HACCP管理。总之，我国食品安全检测技术及控制体系还不够完善、检测和预警体系也处于起步阶段、还没有真正地将危险性分析原则作为决策和管理的基础、先进的食品安全关键控制技术的使用尚未形成规模，对食品生产新技术进行评价和控制的技术能力不足、专业人员和经费短缺仍严重制约着食品卫生监管工作的有效开展。三、食品安全风险评估的发展趋势食品安全风险评估是目前国际通行的食品安全防范方式，在美国、欧盟、日本等国家和地区食品、农产品质量安全管理中得到广泛应用。目前，我国食品安全风险评估刚刚起步。风险评估是风险分析的重要组成部分。一风险分析1SPS的风险评估关贸总协定GATT即现在的世界贸易组织WTO在19861994年的乌拉圭回合多边贸易谈判中通过的实施卫生和动植物检疫措施协议SPS，确定了成员国政府有权采取适当的措施来保护人类与动植物的健康，确保人畜食物免遭污染物、毒素、添加剂影响，确保人类健康免遭进口动植物携带疾病而造成的伤害。SPS协定第一次以国际贸易协定的形式明确承认为了在国际贸易中建立合理的、协调的食品规则和标准，需要有一个严格的科学方法。SPS提出的卫生和动植物检疫措施包括所有与之有关的法律、法令、规定、要求和程序，特别包括最终产品标准加工和生产方法检测、检验、出证和批准程序检疫处理，包括与动物或植物运输有关、或与在运输途中为维持其动植物生存所需物质有关的要求在内的检疫处理有关统计方法、抽样程序和风险评估方法的规定与食品安全直接相关的包装和标签要求。SPS所描述的风险评估就是评价食品中存在的添加剂、污染物、毒素或致病有机体对人类、动物或植物的生命或健康产生的潜在不利影响。SPS认为，在进行风险评估时应考虑由有关国际组织制定的风险评估技术，考虑现有的科学依据，有关的工序和生产方法，有关的检验、抽样和测试方法，有关的生态和环境条件，以及检疫或其他处理方法。2FAO/WHO以及CAC的风险分析19911998年，联合国粮农组织FAO、世界卫生组织WHO以及所属的食品法典委员会CAC对风险分析进行了不断地研究和磋商，根据SPS协定中的基本精神提出一个科学框架，将有关术语进行重新界定研究将风险分析的概念应用到具体工作程序完成的报告风险管理与食品安全中规定了风险管理的框架和基本原理2对风险情况交流的要素和原则进行了规定等。CAC提出的风险分析与SP