中药学专业毕业论文 [精品论文] liguzinediol先导物的发现及正性肌力活性研究

中药学专业毕业论文精品论文LIGUZINEDIOL先导物的发现及正性肌力活性研究关键词中药制剂川芎嗪抗心力衰竭药物先导化合物正性肌力活性摘要川芎嗪（LIGUSTRAZINE，LIG）是从伞形科藁本属植物川芎（LIGUSTICUMWALLICHIIFRANCH）分离提纯出的酰胺类生物碱单体，是川芎的有效成分之一，化学结构为四甲基吡嗪。经研究，川芎嗪具有扩张血管、抑制血小板聚集、防止血栓形成、抗自由基作用、改善脑缺血等多种药理作用，还可增加冠脉流量、降低心肌含水量，起到保护心脏的作用。同时，低剂量川芎嗪具有正性肌力作用，可显著增加LVSP、DP/DTMAX等指标但由于它分子中的甲基很容易被氧化代谢，生成极性和水溶性都较大的代谢产物迅速排出体外，造成其体内生物利用度低，半衰期短，频繁给药易致中毒，应用受到一定的限制。本文以川芎嗪为先导物，对其侧链进行结构改造和修饰，旨在筛选出水溶性好、生物利用度高的理想正性肌力作用药物。结果发现川芎嗪衍生物LIGUZINEDIOL（2，5二羟甲基3，6二甲基吡嗪）、2，5二乙酰氧基甲基3，6三甲基吡嗪对正常大鼠心脏具有很强的正性肌力作用，且无心律失常等不良反应，具有毒性小、水溶性好等优点，可作为心衰治疗药物研究开发的先导化合物。本文主要内容分为以下几部分一、川芎嗪衍生物的合成以川芎嗪为原料，通过H2O2氧化，合成了N氧2，3，5，6四甲基吡嗪、N，N二氧2，3，5，6四甲基吡嗪，再经醋酐回流，得到2乙酰氧基甲基3，5，6三甲基吡嗪、2，5二乙酰氧基甲基3，6三甲基吡嗪，然后NAOH水解，得到2羟甲基3，5，6三甲基吡嗪、LIGUZINEDIOL（2，5二羟甲基3，6二甲基吡嗪），最后经丁二酸酐酰化反应得到3，5，6三甲基吡嗪2丁二酸甲酯。结构均经紫外可见分光光度仪（UV）、傅立叶变换红外光谱仪（IR）、核磁共振（NMR）、电子轰击质谱（MS）确证二、川芎嗪衍生物的药理活性筛选通过正常大鼠离体心脏LANGENDORFF灌流法观察川芎嗪衍生物对正常大鼠离体心脏的药理作用，结果可知，LIGUZINEDIOL（2，5二羟甲基3，6二甲基吡嗪）、2，5二乙酰氧基甲基3，6三甲基吡嗪具有正性肌力作用；2羟甲基3，5，6三甲基吡嗪导致心律失常。三、LIGUZINEDIOL的工艺优化及放大试验研究对川芎嗪衍生物的合成进行工艺优化研究，结果表明合成N，N二氧2，3，5，6四甲基吡嗪时，反应温度98，反应时间12H较佳；合成2，5二乙酰氧甲基3，6二甲基吡嗪时，反应温度100，反应时间4H较佳。时间和温度是影响产率的主要因素。四、LIGUZINEDIOL的药效学研究通过分离大鼠右颈总动脉，行左心室插管，分离右侧股动脉行动脉插管，分离右侧股静脉行静脉插管用于静脉给药的方法观察川芎嗪衍生物LIGUZINEDIOL对正常大鼠心脏血流动力学的影响，结果显示LIGUZINEDIOL5、10、20MGKG1均能显著增加LVSP、DP/DTMAX、DP/DTMAX、SAP、MAP、MPP心功能指标，降低TDP/DTMAX、LVEDP，说明LIGUZINEDIOL能明显增强左心室收缩性，改善大鼠心脏的舒张功能。五、LIGUZINEDIOL的急性毒性试验研究通过小鼠尾静脉给药，确定LIGUZINEDIOL的LD50。结果可知雌性小鼠的LD50为15921G/KG，雄性小鼠的LD50为16922G/KG。六、LIGUZINEDIOL的作用机制初探通过加入不同阻断剂干扰，初步探讨了LIGUZINEDIOL的作用机制。结果表明LIGUZINEDIOL对正常大鼠离体心脏产生正性肌力作用，其作用机制与L型钙通道有关。正文内容川芎嗪（LIGUSTRAZINE，LIG）是从伞形科藁本属植物川芎（LIGUSTICUMWALLICHIIFRANCH）分离提纯出的酰胺类生物碱单体，是川芎的有效成分之一，化学结构为四甲基吡嗪。经研究，川芎嗪具有扩张血管、抑制血小板聚集、防止血栓形成、抗自由基作用、改善脑缺血等多种药理作用，还可增加冠脉流量、降低心肌含水量，起到保护心脏的作用。同时，低剂量川芎嗪具有正性肌力作用，可显著增加LVSP、DP/DTMAX等指标但由于它分子中的甲基很容易被氧化代谢，生成极性和水溶性都较大的代谢产物迅速排出体外，造成其体内生物利用度低，半衰期短，频繁给药易致中毒，应用受到一定的限制。本文以川芎嗪为先导物，对其侧链进行结构改造和修饰，旨在筛选出水溶性好、生物利用度高的理想正性肌力作用药物。结果发现川芎嗪衍生物LIGUZINEDIOL（2，5二羟甲基3，6二甲基吡嗪）、2，5二乙酰氧基甲基3，6三甲基吡嗪对正常大鼠心脏具有很强的正性肌力作用，且无心律失常等不良反应，具有毒性小、水溶性好等优点，可作为心衰治疗药物研究开发的先导化合物。本文主要内容分为以下几部分一、川芎嗪衍生物的合成以川芎嗪为原料，通过H2O2氧化，合成了N氧2，3，5，6四甲基吡嗪、N，N二氧2，3，5，6四甲基吡嗪，再经醋酐回流，得到2乙酰氧基甲基3，5，6三甲基吡嗪、2，5二乙酰氧基甲基3，6三甲基吡嗪，然后NAOH水解，得到2羟甲基3，5，6三甲基吡嗪、LIGUZINEDIOL（2，5二羟甲基3，6二甲基吡嗪），最后经丁二酸酐酰化反应得到3，5，6三甲基吡嗪2丁二酸甲酯。结构均经紫外可见分光光度仪（UV）、傅立叶变换红外光谱仪（IR）、核磁共振（NMR）、电子轰击质谱（MS）确证二、川芎嗪衍生物的药理活性筛选通过正常大鼠离体心脏LANGENDORFF灌流法观察川芎嗪衍生物对正常大鼠离体心脏的药理作用，结果可知，LIGUZINEDIOL（2，5二羟甲基3，6二甲基吡嗪）、2，5二乙酰氧基甲基3，6三甲基吡嗪具有正性肌力作用；2羟甲基3，5，6三甲基吡嗪导致心律失常。三、LIGUZINEDIOL的工艺优化及放大试验研究对川芎嗪衍生物的合成进行工艺优化研究，结果表明合成N，N二氧2，3，5，6四甲基吡嗪时，反应温度98，反应时间12H较佳；合成2，5二乙酰氧甲基3，6二甲基吡嗪时，反应温度100，反应时间4H较佳。时间和温度是影响产率的主要因素。四、LIGUZINEDIOL的药效学研究通过分离大鼠右颈总动脉，行左心室插管，分离右侧股动脉行动脉插管，分离右侧股静脉行静脉插管用于静脉给药的方法观察川芎嗪衍生物LIGUZINEDIOL对正常大鼠心脏血流动力学的影响，结果显示LIGUZINEDIOL5、10、20MGKG1均能显著增加LVSP、DP/DTMAX、DP/DTMAX、SAP、MAP、MPP心功能指标，降低TDP/DTMAX、LVEDP，说明LIGUZINEDIOL能明显增强左心室收缩性，改善大鼠心脏的舒张功能。五、LIGUZINEDIOL的急性毒性试验研究通过小鼠尾静脉给药，确定LIGUZINEDIOL的LD50。结果可知雌性小鼠的LD50为15921G/KG，雄性小鼠的LD50为16922G/KG。六、LIGUZINEDIOL的作用机制初探通过加入不同阻断剂干扰，初步探讨了LIGUZINEDIOL的作用机制。结果表明LIGUZINEDIOL对正常大鼠离体心脏产生正性肌力作用，其作用机制与L型钙通道有关。川芎嗪（LIGUSTRAZINE，LIG）是从伞形科藁本属植物川芎（LIGUSTICUMWALLICHIIFRANCH）分离提纯出的酰胺类生物碱单体，是川芎的有效成分之一，化学结构为四甲基吡嗪。经研究，川芎嗪具有扩张血管、抑制血小板聚集、防止血栓形成、抗自由基作用、改善脑缺血等多种药理作用，还可增加冠脉流量、降低心肌含水量，起到保护心脏的作用。同时，低剂量川芎嗪具有正性肌力作用，可显著增加LVSP、DP/DTMAX等指标但由于它分子中的甲基很容易被氧化代谢，生成极性和水溶性都较大的代谢产物迅速排出体外，造成其体内生物利用度低，半衰期短，频繁给药易致中毒，应用受到一定的限制。本文以川芎嗪为先导物，对其侧链进行结构改造和修饰，旨在筛选出水溶性好、生物利用度高的理想正性肌力作用药物。结果发现川芎嗪衍生物LIGUZINEDIOL（2，5二羟甲基3，6二甲基吡嗪）、2，5二乙酰氧基甲基3，6三甲基吡嗪对正常大鼠心脏具有很强的正性肌力作用，且无心律失常等不良反应，具有毒性小、水溶性好等优点，可作为心衰治疗药物研究开发的先导化合物。本文主要内容分为以下几部分一、川芎嗪衍生物的合成以川芎嗪为原料，通过H2O2氧化，合成了N氧2，3，5，6四甲基吡嗪、N，N二氧2，3，5，6四甲基吡嗪，再经醋酐回流，得到2乙酰氧基甲基3，5，6三甲基吡嗪、2，5二乙酰氧基甲基3，6三甲基吡嗪，然后NAOH水解，得到2羟甲基3，5，6三甲基吡嗪、LIGUZINEDIOL（2，5二羟甲基3，6二甲基吡嗪），最后经丁二酸酐酰化反应得到3，5，6三甲基吡嗪2丁二酸甲酯。结构均经紫外可见分光光度仪（UV）、傅立叶变换红外光谱仪（IR）、核磁共振（NMR）、电子轰击质谱（MS）确证二、川芎嗪衍生物的药理活性筛选通过正常大鼠离体心脏LANGENDORFF灌流法观察川芎嗪衍生物对正常大鼠离体心脏的药理作用，结果可知，LIGUZINEDIOL（2，5二羟甲基3，6二甲基吡嗪）、2，5二乙酰氧基甲基3，6三甲基吡嗪具有正性肌力作用；2羟甲基3，5，6三甲基吡嗪导致心律失常。三、LIGUZINEDIOL的工艺优化及放大试验研究对川芎嗪衍生物的合成进行工艺优化研究，结果表明合成N，N二氧2，3，5，6四甲基吡嗪时，反应温度98，反应时间12H较佳；合成2，5二乙酰氧甲基3，6二甲基吡嗪时，反应温度100，反应时间4H较佳。时间和温度是影响产率的主要因素。四、LIGUZINEDIOL的药效学研究通过分离大鼠右颈总动脉，行左心室插管，分离右侧股动脉行动脉插管，分离右侧股静脉行静脉插管用于静脉给药的方法观察川芎嗪衍生物LIGUZINEDIOL对正常大鼠心脏血流动力学的影响，结果显示LIGUZINEDIOL5、10、20MGKG1均能显著增加LVSP、DP/DTMAX、DP/DTMAX、SAP、MAP、MPP心功能指标，降低TDP/DTMAX、LVEDP，说明LIGUZINEDIOL能明显增强左心室收缩性，改善大鼠心脏的舒张功能。五、LIGUZINEDIOL的急性毒性试验研究通过小鼠尾静脉给药，确定LIGUZINEDIOL的LD50。结果可知雌性小鼠的LD50为15921G/KG，雄性小鼠的LD50为16922G/KG。六、LIGUZINEDIOL的作用机制初探通过加入不同阻断剂干扰，初步探讨了LIGUZINEDIOL的作用机制。结果表明LIGUZINEDIOL对正常大鼠离体心脏产生正性肌力作用，其作用机制与L型钙通道有关。川芎嗪（LIGUSTRAZINE，LIG）是从伞形科藁本属植物川芎（LIGUSTICUMWALLICHIIFRANCH）分离提纯出的酰胺类生物碱单体，是川芎的有效成分之一，化学结构为四甲基吡嗪。经研究，川芎嗪具有扩张血管、抑制血小板聚集、防止血栓形成、抗自由基作用、改善脑缺血等多种药理作用，还可增加冠脉流量、降低心肌含水量，起到保护心脏的作用。同时，低剂量川芎嗪具有正性肌力作用，可显著增加LVSP、DP/DTMAX等指标但由于它分子中的甲基很容易被氧化代谢，生成极性和水溶性都较大的代谢产物迅速排出体外，造成其体内生物利用度低，半衰期短，频繁给药易致中毒，应用受到一定的限制。本文以川芎嗪为先导物，对其侧链进行结构改造和修饰，旨在筛选出水溶性好、生物利用度高的理想正性肌力作用药物。结果发现川芎嗪衍生物LIGUZINEDIOL（2，5二羟甲基3，6二甲基吡嗪）、2，5二乙酰氧基甲基3，6三甲基吡嗪对正常大鼠心脏具有很强的正性肌力作用，且无心律失常等不良反应，具有毒性小、水溶性好等优点，可作为心衰治疗药物研究开发的先导化合物。本文主要内容分为以下几部分一、川芎嗪衍生物的合成以川芎嗪为原料，通过H2O2氧化，合成了N氧2，3，5，6四甲基吡嗪、N，N二氧2，3，5，6四甲基吡嗪，再经醋酐回流，得到2乙酰氧基甲基3，5，6三甲基吡嗪、2，5二乙酰氧基甲基3，6三甲基吡嗪，然后NAOH水解，得到2羟甲基3，5，6三甲基吡嗪、LIGUZINEDIOL（2，5二羟甲基3，6二甲基吡嗪），最后经丁二酸酐酰化反应得到3，5，6三甲基吡嗪2丁二酸甲酯。结构均经紫外可见分光光度仪（UV）、傅立叶变换红外光谱仪（IR）、核磁共振（NMR）、电子轰击质谱（MS）确证二、川芎嗪衍生物的药理活性筛选通过正常大鼠离体心脏LANGENDORFF灌流法观察川芎嗪衍生物对正常大鼠离体心脏的药理作用，结果可知，LIGUZINEDIOL（2，5二羟甲基3，6二甲基吡嗪）、2，5二乙酰氧基甲基3，6三甲基吡嗪具有正性肌力作用；2羟甲基3，5，6三甲基吡嗪导致心律失常。三、LIGUZINEDIOL的工艺优化及放大试验研究对川芎嗪衍生物的合成进行工艺优化研究，结果表明合成N，N二氧2，3，5，6四甲基吡嗪时，反应温度98，反应时间12H较佳；合成2，5二乙酰氧甲基3，6二甲基吡嗪时，反应温度100，反应时间4H较佳。时间和温度是影响产率的主要因素。四、LIGUZINEDIOL的药效学研究通过分离大鼠右颈总动脉，行左心室插管，分离右侧股动脉行动脉插管，分离右侧股静脉行静脉插管用于静脉给药的方法观察川芎嗪衍生物LIGUZINEDIOL对正常大鼠心脏血流动力学的影响，结果显示LIGUZINEDIOL5、10、20MGKG1均能显著增加LVSP、DP/DTMAX、DP/DTMAX、SAP、MAP、MPP心功能指标，降低TDP/DTMAX、LVEDP，说明LIGUZINEDIOL能明显增强左心室收缩性，改善大鼠心脏的舒张功能。五、LIGUZINEDIOL的急性毒性试验研究通过小鼠尾静脉给药，确定LIGUZINEDIOL的LD50。结果可知雌性小鼠的LD50为15921G/KG，雄性小鼠的LD50为16922G/KG。六、LIGUZINEDIOL的作用机制初探通过加入不同阻断剂干扰，初步探讨了LIGUZINEDIOL的作用机制。结果表明LIGUZINEDIOL对正常大鼠离体心脏产生正性肌力作用，其作用机制与L型钙通道有关。川芎嗪（LIGUSTRAZINE，LIG）是从伞形科藁本属植物川芎（LIGUSTICUMWALLICHIIFRANCH）分离提纯出的酰胺类生物碱单体，是川芎的有效成分之一，化学结构为四甲基吡嗪。经研究，川芎嗪具有扩张血管、抑制血小板聚集、防止血栓形成、抗自由基作用、改善脑缺血等多种药理作用，还可增加冠脉流量、降低心肌含水量，起到保护心脏的作用。同时，低剂量川芎嗪具有正性肌力作用，可显著增加LVSP、DP/DTMAX等指标但由于它分子中的甲基很容易被氧化代谢，生成极性和水溶性都较大的代谢产物迅速排出体外，造成其体内生物利用度低，半衰期短，频繁给药易致中毒，应用受到一定的限制。本文以川芎嗪为先导物，对其侧链进行结构改造和修饰，旨在筛选出水溶性好、生物利用度高的理想正性肌力作用药物。结果发现川芎嗪衍生物LIGUZINEDIOL（2，5二羟甲基3，6二甲基吡嗪）、2，5二乙酰氧基甲基3，6三甲基吡嗪对正常大鼠心脏具有很强的正性肌力作用，且无心律失常等不良反应，具有毒性小、水溶性好等优点，可作为心衰治疗药物研究开发的先导化合物。本文主要内容分为以下几部分一、川芎嗪衍生物的合成以川芎嗪为原料，通过H2O2氧化，合成了N氧2，3，5，6四甲基吡嗪、N，N二氧2，3，5，6四甲基吡嗪，再经醋酐回流，得到2乙酰氧基甲基3，5，6三甲基吡嗪、2，5二乙酰氧基甲基3，6三甲基吡嗪，然后NAOH水解，得到2羟甲基3，5，6三甲基吡嗪、LIGUZINEDIOL（2，5二羟甲基3，6二甲基吡嗪），最后经丁二酸酐酰化反应得到3，5，6三甲基吡嗪2丁二酸甲酯。结构均经紫外可见分光光度仪（UV）、傅立叶变换红外光谱仪（IR）、核磁共振（NMR）、电子轰击质谱（MS）确证二、川芎嗪衍生物的药理活性筛选通过正常大鼠离体心脏LANGENDORFF灌流法观察川芎嗪衍生物对正常大鼠离体心脏的药理作用，结果可知，LIGUZINEDIOL（2，5二羟甲基3，6二甲基吡嗪）、2，5二乙酰氧基甲基3，6三甲基吡嗪具有正性肌力作用；2羟甲基3，5，6三甲基吡嗪导致心律失常。三、LIGUZINEDIOL的工艺优化及放大试验研究对川芎嗪衍生物的合成进行工艺优化研究，结果表明合成N，N二氧2，3，5，6四甲基吡嗪时，反应温度98，反应时间12H较佳；合成2，5二乙酰氧甲基3，6二甲基吡嗪时，反应温度100，反应时间4H较佳。时间和温度是影响产率的主要因素。四、LIGUZINEDIOL的药效学研究通过分离大鼠右颈总动脉，行左心室插管，分离右侧股动脉行动脉插管，分离右侧股静脉行静脉插管用于静脉给药的方法观察川芎嗪衍生物LIGUZINEDIOL对正常大鼠心脏血流动力学的影响，结果显示LIGUZINEDIOL5、10、20MGKG1均能显著增加LVSP、DP/DTMAX、DP/DTMAX、SAP、MAP、MPP心功能指标，降低TDP/DTMAX、LVEDP，说明LIGUZINEDIOL能明显增强左心室收缩性，改善大鼠心脏的舒张功能。五、LIGUZINEDIOL的急性毒性试验研究通过小鼠尾静脉给药，确定LIGUZINEDIOL的LD50。结果可知雌性小鼠的LD50为15921G/KG，雄性小鼠的LD50为16922G/KG。六、LIGUZINEDIOL的作用机制初探通过加入不同阻断剂干扰，初步探讨了LIGUZINEDIOL的作用机制。结果表明LIGUZINEDIOL对正常大鼠离体心脏产生正性肌力作用，其作用机制与L型钙通道有关。川芎嗪（LIGUSTRAZINE，LIG）是从伞形科藁本属植物川芎（LIGUSTICUMWALLICHIIFRANCH）分离提纯出的酰胺类生物碱单体，是川芎的有效成分之一，化学结构为四甲基吡嗪。经研究，川芎嗪具有扩张血管、抑制血小板聚集、防止血栓形成、抗自由基作用、改善脑缺血等多种药理作用，还可增加冠脉流量、降低心肌含水量，起到保护心脏的作用。同时，低剂量川芎嗪具有正性肌力作用，可显著增加LVSP、DP/DTMAX等指标但由于它分子中的甲基很容易被氧化代谢，生成极性和水溶性都较大的代谢产物迅速排出体外，造成其体内生物利用度低，半衰期短，频繁给药易致中毒，应用受到一定的限制。本文以川芎嗪为先导物，对其侧链进行结构改造和修饰，旨在筛选出水溶性好、生物利用度高的理想正性肌力作用药物。结果发现川芎嗪衍生物LIGUZINEDIOL（2，5二羟甲基3，6二甲基吡嗪）、2，5二乙酰氧基甲基3，6三甲基吡嗪对正常大鼠心脏具有很强的正性肌力作用，且无心律失常等不良反应，具有毒性小、水溶性好等优点，可作为心衰治疗药物研究开发的先导化合物。本文主要内容分为以下几部分一、川芎嗪衍生物的合成以川芎嗪为原料，通过H2O2氧化，合成了N氧2，3，5，6四甲基吡嗪、N，N二氧2，3，5，6四甲基吡嗪，再经醋酐回流，得到2乙酰氧基甲基3，5，6三甲基吡嗪、2，5二乙酰氧基甲基3，6三甲基吡嗪，然后NAOH水解，得到2羟甲基3，5，6三甲基吡嗪、LIGUZINEDIOL（2，5二羟甲基3，6二甲基吡嗪），最后经丁二酸酐酰化反应得到3，5，6三甲基吡嗪2丁二酸甲酯。结构均经紫外可见分光光度仪（UV）、傅立叶变换红外光谱仪（IR）、核磁共振（NMR）、电子轰击质谱（MS）确证二、川芎嗪衍生物的药理活性筛选通过正常大鼠离体心脏LANGENDORFF灌流法观察川芎嗪衍生物对正常大鼠离体心脏的药理作用，结果可知，LIGUZINEDIOL（2，5二羟甲基3，6二甲基吡嗪）、2，5二乙酰氧基甲基3，6三甲基吡嗪具有正性肌力作用；2羟甲基3，5，6三甲基吡嗪导致心律失常。三、LIGUZINEDIOL的工艺优化及放大试验研究对川芎嗪衍生物的合成进行工艺优化研究，结果表明合成N，N二氧2，3，5，6四甲基吡嗪时，反应温度98，反应时间12H较佳；合成2，5二乙酰氧甲基3，6二甲基吡嗪时，反应温度100，反应时间4H较佳。时间和温度是影响产率的主要因素。四、LIGUZINEDIOL的药效学研究通过分离大鼠右颈总动脉，行左心室插管，分离右侧股动脉行动脉插管，分离右侧股静脉行静脉插管用于静脉给药的方法观察川芎嗪衍生物LIGUZINEDIOL对正常大鼠心脏血流动力学的影响，结果显示LIGUZINEDIOL5、10、20MGKG1均能显著增加LVSP、DP/DTMAX、DP/DTMAX、SAP、MAP、MPP心功能指标，降低TDP/DTMAX、LVEDP，说明LIGUZINEDIOL能明显增强左心室收缩性，改善大鼠心脏的舒张功能。五、LIGUZINEDIOL的急性毒性试验研究通过小鼠尾静脉给药，确定LIGUZINEDIOL的LD50。结果可知雌性小鼠的LD50为15921G/KG，雄性小鼠的LD50为16922G/KG。六、LIGUZINEDIOL的作用机制初探通过加入不同阻断剂干扰，初步探讨了LIGUZINEDIOL的作用机制。结果表明LIGUZINEDIOL对正常大鼠离体心脏产生正性肌力作用，其作用机制与L型钙通道有关。川芎嗪（LIGUSTRAZINE，LIG）是从伞形科藁本属植物川芎（LIGUSTICUMWALLICHIIFRANCH）分离提纯出的酰胺类生物碱单体，是川芎的有效成分之一，化学结构为四甲基吡嗪。经研究，川芎嗪具有扩张血管、抑制血小板聚集、防止血栓形成、抗自由基作用、改善脑缺血等多种药理作用，还可增加冠脉流量、降低心肌含水量，起到保护心脏的作用。同时，低剂量川芎嗪具有正性肌力作用，可显著增加LVSP、DP/DTMAX等指标但由于它分子中的甲基很容易被氧化代谢，生成极性和水溶性都较大的代谢产物迅速排出体外，造成其体内生物利用度低，半衰期短，频繁给药易致中毒，应用受到一定的限制。本文以川芎嗪为先导物，对其侧链进行结构改造和修饰，旨在筛选出水溶性好、生物利用度高的理想正性肌力作用药物。结果发现川芎嗪衍生物LIGUZINEDIOL（2，5二羟甲基3，6二甲基吡嗪）、2，5二乙酰氧基甲基3，6三甲基吡嗪对正常大鼠心脏具有很强的正性肌力作用，且无心律失常等不良反应，具有毒性小、水溶性好等优点，可作为心衰治疗药物研究开发的先导化合物。本文主要内容分为以下几部分一、川芎嗪衍生物的合成以川芎嗪为原料，通过H2O2氧化，合成了N氧2，3，5，6四甲基吡嗪、N，N二氧2，3，5，6四甲基吡嗪，再经醋酐回流，得到2乙酰氧基甲基3，5，6三甲基吡嗪、2，5二乙酰氧基甲基3，6三甲基吡嗪，然后NAOH水解，得到2羟甲基3，5，6三甲基吡嗪、LIGUZINEDIOL（2，5二羟甲基3，6二甲基吡嗪），最后经丁二酸酐酰化反应得到3，5，6三甲基吡嗪2丁二酸甲酯。结构均经紫外可见分光光度仪（UV）、傅立叶变换红外光谱仪（IR）、核磁共振（NMR）、电子轰击质谱（MS）确证二、川芎嗪衍生物的药理活性筛选通过正常大鼠离体心脏LANGENDORFF灌流法观察川芎嗪衍生物对正常大鼠离体心脏的药理作用，结果可知，LIGUZINEDIOL（2，5二羟甲基3，6二甲基吡嗪）、2，5二乙酰氧基甲基3，6三甲基吡嗪具有正性肌力作用；2羟甲基3，5，6三甲基吡嗪导致心律失常。三、LIGUZINEDIOL的工艺优化及放大试验研究对川芎嗪衍生物的合成进行工艺优化研究，结果表明合成N，N二氧2，3，5，6四甲基吡嗪时，反应温度98，反应时间12H较佳；合成2，5二乙酰氧甲基3，6二甲基吡嗪时，反应温度100，反应时间4H较佳。时间和温度是影响产率的主要因素。四、LIGUZINEDIOL的药效学研究通过分离大鼠右颈总动脉，行左心室插管，分离右侧股动脉行动脉插管，分离右侧股静脉行静脉插管用于静脉给药的方法观察川芎嗪衍生物LIGUZINEDIOL对正常大鼠心脏血流动力学的影响，结果显示LIGUZINEDIOL5、10、20MGKG1均能显著增加LVSP、DP/DTMAX、DP/DTMAX、SAP、MAP、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