静脉血栓栓塞性疾病的预防与抗栓治疗——循证指南解读

首都医科大学附属北京安贞医院梁瑛写在课前的话静脉栓塞性疾病是涉及多学科的一组疾病，相互关联，互为因果。本课件系统介绍了2008年欧洲心脏病协会及美国胸科协会关于抗栓与溶栓治疗循证指南的部分内容。学员通过本课件的学习，可以很好地掌握静脉血栓栓塞性疾病最权威的预防和抗栓治疗方案。如何理解静脉血栓栓塞性疾病的概念一、概述（一）概念静脉血栓栓塞性疾病是涉及多学科领域的一组疾病症候群，包括肺血栓栓塞（PULMONARYTHROMBOEMBOLISM，PTE）、深静脉血栓形成（DEEPVENOUSTHROMBOSIS，DVT）和静脉栓塞后综合征（POSTTHROMBOEMBOLISMSYNDROME，PTS），均为具有相同易患因素的静脉血栓栓塞性疾病。虽然上述疾病涉及不同学科领域，临床表现也不尽相同，但因肺栓塞随深静脉血栓的发生而发生，静脉栓塞后综合征因深静脉血栓或肺血栓栓塞持续存在而发展，故相互关联与发展。对于静脉血栓栓塞性疾病的防治需要多学科的参与与密切协作。这对于了解其病理生理改变与临床处理策略有重要意义。（二）静脉血栓栓塞性疾病的易患因素静脉血栓栓塞性疾病比较复杂，尽管有少数患者找不到发病的相关因素，但多数患者发病可能与许多因素有关。1856年RUDOLFVIRCHOW提出血栓形成三要素（1）血流停滞。（2）血液高凝性。（3）血管内皮损伤（起重要的初始与持续作用）。2003年艾德森将静脉血栓的易患因素分为两大类（1）患者相关性危险因子（持久存在）。（2）环境相关性危险因子（临时存在）。下图中为指南中引用的关于静脉血栓易患因素的具体内容。试述围产期VTE的预防措施，应注意哪些问题二、静脉血栓栓塞（VTE）的预防（一）预防方法研究发现，5090的栓子都是来自下肢深静脉或自盆腔静脉丛，因此，对静脉血栓栓塞性疾病的预防应首先预防下肢深静脉血栓（DVT）。1一般措施积极治疗血流淤滞性疾病，防止血液高凝、血液淤滞状态。如防止过度肥胖、鞋袜宽松、手术时注意避免损伤静脉内膜等。2机械物理刺激法常用有间歇充气压力泵IPC（右图）、穿医用长筒弹力袜GCS。3介入操作主要有静脉阻断技术和腔静脉滤器置入术。4药物预防常用药物有肝素（UFH）与低分子肝素（LMWH）、华法林（VKA）等。（二）预防策略指南中关于预防策略指南有很多细化的建议，主要介绍四类特殊人群的静脉血栓（VTE）预防。四类人群主要包括接受外科手术的患者、接受骨关节及创伤手术的患者、围产期妇女和癌症患者。循证依据推荐级别参考指数。专家推荐级别表示推荐力度1级是强力推荐；2级为中度或极弱推荐。支持证据的方法学力度分为A、B、C级A级，数据来自多个随机临床试验或META分析；B级，来自单个随机临床试验或大型非随机研究；C级，专家共识和/或小型研究，回顾性研究。1外科手术VTE的预防普通外科手术（1）低危不采取特殊预防措施（证据级别1C）。（2）中危UHF或LMWH低剂量（证据级别1A）。（3）高危UHF或LMWH高剂量（证据级别1A）。（4）有较高出血风险者，恰当使用GCS或IPC（证据级别1A）。患者病情危险分层（1）低危不用药物预防。（2）中危低剂量抗凝药物预防。（3）高危正常或高剂量药物长时间预防。（4）极高危药物及其他方法并用。2骨关节及创伤手术VTE的预防（1）全关节置换术LMWH/FONDAPARINUX/VKA三选一。（2）全膝关节成型术LMWH/FONDAPARINUX/VKA三选一。（3）髋部骨折手术FONDAPARINUX（1A）；LMWH（1C）；VKV（1B）。（4）创伤如无重大禁忌，确认足够安全情况下，尽早应用LMWH（1A）。3围产期VTE的预防（1）一般性措施避免不必要的手术，如果要进行手术主张尽可能的要减少手术的创伤，要注意预防血栓的形成，在术中应该避免大量的输血特别是输库存血，同时要注意防治感染。产后或者剖宫术后的患者应该嘱其尽早的下床活动。高龄妊娠、肥胖、多产等有高危因素的孕产妇应该对其血栓形成进行严密监测，产前和产后都要进行监测和评估。（2）抗凝药物预防对有静脉血栓栓塞病史及有血栓形成倾向的高危孕妇可进行预防性治疗，主要药物是低分子肝素和华法林。在妊娠前三个月和后三个月不建议使用维生素拮抗剂，中期三个月可考虑谨慎应用，因为华法林对胎儿有影响。抗凝治疗从妊娠开始到在分娩后至少应持续3个月。4癌症患者VTE的预防活动期癌症患者患VTE的风险比其他人高47倍，与肿瘤患者分泌凝血物质增多及患病后接受医疗干预有关，如手术创伤/中央静脉留置管对血管的损伤/长期卧床导致的静脉血流淤滞，抗肿瘤药物、激素药物促凝血药物治疗等影响机体凝血纤溶系统动态平衡。（1）建议接受外科手术的患者，采取与当时危险状态相匹配的预防性抗栓治疗（1A）参考相关外科手术部分建议。（2）因急性疾病卧床的癌症患者，采取与当时危险状态相匹配的预防性抗栓治疗（1A）参考相关内科患者处理的相关建议。（3）对于长期置入中心导管癌症患者，无需常规使用LMWH（2B），反对用固定剂量华法林（1B）抗凝。5小结（静脉血栓栓塞性疾病的预防）（1）静脉血栓性疾病的预防策略是防止DVT的形成，预防DVT可显著减少PTE的发生。（2）DVT的预防要从干预血流淤滞、血液高凝状态、及血管壁损伤三大危险因素入手。（3）DVT预防方法有一般措施、机械或物理方法、介入疗法以及药物干预的方法。（4）药物预防方案的实施应依据患者情况而定（危险分层）。试述急性肺栓塞的长期治疗的措施，ACCP和ESC的建议有哪些异同三、静脉血栓栓塞性疾病的抗栓治疗最新ACCP指南针对下肢DVT、PTE、PST、血栓性浅静脉炎、上肢DVT等病症的初始治疗和长期治疗等提出指导性建议，并标注了证据级别及推荐力度。下面把证据级别为A级的内容作重点介绍，同时介绍一下指南中提到的比较受关注的问题。（一）抗栓治疗方法1治疗方法分类抗栓治疗方法可归为4类手术治疗（1924年），抗凝治疗（1960年），溶栓治疗（1968年），介入治疗（1971年）。手术治疗风险较大，技术难度要求也高，并不适用于所有的栓塞患者。介入治疗是一种有创伤性的操作，获益与风险的评估一直在探讨过程中。溶栓抗凝治疗始于20世纪60年代，近年来取得了较大的进展。2抗凝溶栓治疗抗凝治疗（1960年）通过影响凝血过程中的不同环节以阻滞血液凝固。溶栓治疗（1968年）通过直接或间接将纤溶酶原激活成为纤溶酶，迅速裂解纤维蛋白，达到溶解血栓的目的。从20世纪60年代开始至今，对抗凝溶栓治疗的研究一直未中断过，主要集中在药物的研发，治疗方案的改进和适应证的研究方面。直到20世纪80年代伴随着优质溶栓药物的研制成功和大规模的临床试验结果发表，溶栓、抗凝治疗才有了长足的进展，抗凝治疗被视为肺血栓栓塞症的基础治疗（已成功用于治疗和预防）。溶栓治疗目前已成为治疗大面积APTE非常有效的治疗方法之一。（二）下肢DVT1下肢DVT的初始抗凝治疗（1）对于有客观依据证实为DVT患者，推荐短期进行皮下低分子量肝素或静脉或皮下肝素治疗（1A级）（2）对于急性DVT患者，推荐皮下普通肝素足可以替代静脉普通肝素的治疗（1A级）（3）推荐在治疗的第1天开始联合应用维生素K拮抗剂和低分子量肝素或肝素，在国际标准化比值（INR）稳定并大于20后停用肝素（1A级）（4）对于接受低分子量肝素治疗的急性DVT患者，推荐12次/天皮下低分子量肝素优于普通肝素（非肾功能衰竭患者），推荐不要常规进行抗因子A水平的测定（1A级）如果采用静脉肝素治疗，推荐持续静脉给药并调节剂量，达到并维持部分凝血活酶时间（APTT）延长至相当于血浆肝素水平从0307IU/ML的抗因子A活性水平（酰胺水解法测定）（1C级）2下肢DVT的溶栓治疗（1）对于急性DVT患者，推荐不要常规使用静脉溶栓药（1A级）（2）对于某些患者，如有较严重的髂股静脉血栓因静脉阻塞有肢体坏疽危险时，建议使用静脉溶栓药（2C级）（3）对于急性DVT的患者，不推荐常规应用导管溶栓（1C级）（4）建议导管溶栓的使用应限定于需要肢体救治者（2C级）。3下肢DVT取栓术（1）对于急性DVT患者，不推荐常规应用静脉取栓术（1C级）（2）如存在较严重的髂股静脉血栓，因静脉阻塞有肢体坏疽危险时，建议使用取栓术（2C级）4下肢DVT腔静脉滤器应用（1）对于大多数DVT患者，不推荐抗凝治疗时常规应用腔静脉滤器（1A级）（2）对于抗凝治疗有禁忌或有并发症，或者在充分抗凝治疗情况下仍反复发作血栓栓塞的肺栓塞患者，我们建议放置下腔静脉滤器（2C级）5下肢DVT长期治疗（1）对于继发于一过性（可逆转）危险因素的DVT初次发作患者，推荐使用维生素K拮抗剂3个月优于更短期的应用（1A级）（2）对于特发性深静脉血栓的初次发作患者，推荐使用维生素K拮抗剂612个月（1A级）（3）对于初次发作的特发性深静脉血栓患者，建议应考虑无限期抗凝治疗（2A级）（4）推荐维生素K拮抗剂在整个治疗过程中应使INR维持在25（2030）（1A级）与INR在2030范围内相比，不推荐采用更高强度的维生素K拮抗剂治疗（INR为3140）和更低强度的维生素K拮抗剂治疗（INR为1519）（1A级）（5）对于合并癌症的深静脉血栓患者，推荐最初36个月应用低分子量肝素的长期抗凝治疗（1A级）（6）对于有抗磷脂抗体或有两种以上的血栓倾向（如合并有因子LEIDEN突变和凝血酶原20210基因突变）的深静脉血栓的初发患者，推荐治疗12个月（1C级）建议对这些患者进行无限期抗凝治疗（2C级）（7）对于有抗凝血酶缺乏蛋白CS缺乏因子LEIDEN突变和凝血酶原20210基因突变高半胱氨酸血症、因子水平高的深静脉血栓的初发患者，推荐治疗612个月（1A级）建议对这些特发性患者进行终生抗凝治疗（2C级）（8）对于有两次以上的深静脉血栓患者，建议终生治疗（2A级）6下肢DVT后综合征的治疗（1）深静脉血栓形成后综合征的物理治疗。在深静脉血栓后2年内，推荐患者使用踝压3040MMHG的弹力袜（1A级）。对于因PTS导致下肢严重水肿的患者，建议使用间歇性气压治疗（2B级）对于因PTS导致下肢轻度水肿患者，建议使用弹力袜（2C级）。（2）深静脉血栓形成后综合征的药物治疗。对于因PTS导致下肢轻度水肿的患者，建议使用芦丁（2B级）。（三）急性肺栓塞1急性肺栓塞的初始治疗（1）对于有客观依据证实为非大面积PTE患者，推荐使用皮下低分子量肝素或静脉肝素的短期治疗（1A级）（2）对于急性非大面积PTE患者，低分子量肝素优于肝素（1A级）（3）对于接受低分子量肝素治疗的急性非大面积PTE患者，推荐不要常规检测抗A水平（1A级）。（4）对于严重肾功能衰竭患者，静脉普通肝素优于低分子量肝素（2C级）（5）如果采用静脉肝素，推荐持续静脉给药，并调节剂量达到并维持部分凝血活酶时间（APTT）延长至相当于血浆肝素水平从03升至07IU/ML的抗A因子的活性（酰胺水解法）（1C级）（6）对于每天需要大剂量肝素治疗而又没有达到APTT治疗水平的患者，推荐通过测定抗A因子水平指导用药剂量（1B级）（7）推荐在治疗的第1天开始联合应用维生素K拮抗剂和低分子量肝素或肝素，在国际标准化比值（INR）稳定并大于20后停用肝素（1A级）欧洲心脏病协会（ESC）肺栓塞初始抗凝治疗的建议（1）对于已确诊的肺栓塞患者以及有高度或中度临床可能性而还处于确诊肺栓塞过程中的患者，应立即应用普通肝素、低分子肝素或磺达肝癸纳进行抗凝治疗。（2）除高出血风险患者及严重肾功能不全患者外，皮下注射低分子肝素或磺达肝癸纳优于静脉注射普通肝素。2溶栓药在急性肺栓塞初始治疗中的应用（1）对于大多数急性肺栓塞的患者，不推荐使用全身溶栓药（1A级）（2）对于血液动力学不稳定患者，建议使用溶栓治疗（2B级）（3）建议临床医生不要使用导管局部溶栓（1C级）（4）对于接受溶栓治疗的肺栓塞患者，溶栓时使用短时给药法优于长时给药法（2C级）。欧洲心脏病协会溶栓治疗的指征（1）对于有心源性休克和/或持续低血压的高危肺栓塞患者溶栓治疗是一线治疗，几乎没有禁忌证。（2）对非高危患者不推荐常规溶栓治疗。（3）但对于一些选择后的中危肺栓塞患者全面考虑其可能增加的出血风险后可给予溶栓治疗。（4）溶栓治疗不用于低危肺栓塞患者。大多数肺栓塞患者应选择（）进行治疗A短时给药法使用局部溶栓药B长时给药法使用局部溶栓药C导管局部溶栓D短时给药法使用全身溶栓药正确答案A解析指南建议，对于大多数急性肺栓塞的患者，不推荐使用全身溶栓药（1A级）；对于血液动力学不稳定患者，建议使用溶栓治疗（2B级）；建议临床医生不要使用导管局部溶栓（1C级）；对于接受溶栓治疗的肺栓塞患者，溶栓时使用短时给药法优于长时给药法（2C级）。选择短时给药法使用局部溶栓药治疗效果最佳。因此，应选择A。3肺动脉取栓术在肺栓塞初始治疗中的应用对于大多数急性PTE患者，推荐不采用肺动脉取栓术（1C级）对于某些高度不适宜接受溶栓治疗或状况严重不允许有足够时间进行溶栓治疗的肺栓塞患者，建议使用肺动脉取栓术治疗（2C级）欧洲心脏病协会肺动脉血栓摘除术和介入治疗术的应用（1）肺动脉血栓摘除术对于有溶栓禁忌证或溶栓治疗失败的高危肺栓塞患者是一种有价值的治疗选择。（2）对近端肺动脉血栓，介入治疗可替代肺动脉血栓摘除手术。4下腔静脉滤器在急性肺栓塞初始治疗中的应用（1）ACCP提出对于抗凝治疗有禁忌或有并发症，或者在充分抗凝治疗情况下仍反复发作血栓栓塞的肺栓塞患者，建议放置下腔静脉滤器（2C级）适用于手术取栓PTE的预防。（2）ESC认为下腔静脉滤器可以用于由抗凝治疗绝对禁忌证和静脉血栓栓塞症复发高危患者（2B）。不推荐肺栓塞患者常规使用下腔滤器（3B）。5急性肺栓塞的长期治疗（1）对于继发于一过性（可逆转的）危险因素的初次发作急性PTE患者，推荐使用维生素K拮抗剂至少3个月（1A级）（2）对于初次发作的特发性肺栓塞患者，推荐使用维生素K拮抗剂至少612个月（1A级）或无限期抗凝治疗（2A级）（3）对于合并癌症的肺栓塞患者，推荐在最初36个月的长期治疗中应用低分子量肝素（1A级），随后无限期华法林抗凝或直至肿瘤消除（1C级）。（4）对于发生两次或两次以上肺栓塞的患者，建议无限期治疗（2A级）（5）推荐维生素K拮抗剂在整个治疗过程中应使INR维持25（2030）（1A级）。欧洲心脏病协会急性肺栓塞长期抗凝治疗疗程（1）短暂（可逆的）危险因素的继发性肺栓塞患者，建议VKA治疗3个月（1A）。（2）原发性肺栓塞患者建议VKA治疗至少3个月（1A）。（3）原发性肺栓塞再发的患者，建议长期抗凝治疗（1A）。（4）初发原发性肺栓塞患者并有低出血风险患者，可考虑长期口服抗凝药（2B）。（5）对于同时有肺栓塞的癌症患者，可考虑在前36个月使用低分子肝素替代维生素K拮抗剂治疗，后持续VKA抗凝治疗，直至癌症彻底治愈。（6）绝大多数患者可以使用维生素K拮抗剂，需调整剂量使INR目标值维持在25（2030）左右（1A）。（7）定期评估风险/效益比（1C）（8）对于有抗磷脂抗体或有两种以上的血栓倾向（如合并有因子LEIDEN突变和凝血酶原20210基因突变）的初患深静脉血栓的患者，推荐治疗12个月（1C级）建议这些患者终生抗凝（2C级）（9）对于有抗凝血酶缺乏蛋白CS缺乏因子LE