静脉血栓部分1.0ppt课件.ppt

1、姚滇 拜瑞妥学术支持01059218987 D,2,静脉血栓抗凝防治机理,静脉血栓形成 低流速 对血小板依赖程度很低,静脉,T M,PGI2,预防和治疗静脉系统血栓 抗凝治疗为主,4,传统凝血模式分为内源性及外源性凝血途径,内源性途径,外源性途径,XIa,XIIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,VIIa,组织因子,纤维蛋白原,纤维蛋白,Dunn CJ, et al. Drugs. 2000(60) 1: 203-237,5,对传统凝血模式的质疑,内源性凝血途径,外源性凝血途径,XIa,XIIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,VIIa,纤维蛋白原,纤

2、维蛋白,组织因子,Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832,XII因子缺乏患者无出血倾向,?,6,修订的凝血模式,自身凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,纤维蛋白原,纤维蛋白,血小板 激活,VIIa,组织因子,Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832 Monroe DM, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:41-48,7,XI

3、a,XIIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,纤维蛋白原,纤维蛋白,接触性血栓途径,XIIa因子参与接触性血栓形成,VIIa,组织因子,Renne T, et al. JEM. 2005 (202)2: 271-281 Davie EW, et al. Biochemistry. 1991(30)43: 10363-10370,自身凝血途径,8,XIa,XIIa,IXa,VIIa - III,组织因子途径抑制物,抗凝血酶III,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,蛋白C/蛋白S,Xa,VIIIa,Va,内源性凝血系统,外源性凝血系统,凝血与抗凝系统,9,研发中的抗凝药物,TFPI (tifa

4、cogin),FondaparinuxIdraparinux,RivaroxabanApixabanLY517717YM150 DU-176bPRT-054021,XimelagatranDabigatran,口服制剂,静脉制剂,DX-9065aOtamixaban,AT,APC sTM (ART-123),Adapted from Weitz then filter.,Add 200 gallons hot water to filtrate and allow to stand overnight, then skim off the fat. Keep pancreatic extrac

5、t at 100F for three days, then bring to boil. Filter solids and assay for heparin content.,Courtesy of Neil Kleiman,12,普通肝素与低分子肝素,13,低分子肝素的制备方法,低分子肝素 制备方法 速碧林 亚硝酸解聚法 法安明 亚硝酸解聚法 +Ultimol提纯 依诺肝素 苄基化后进行碱解聚 Ardeparin (Normiflo) 过氧化解聚法 Tinzaparin (Innohep) 使用肝素酶进行酶法解聚,14,戊糖,15,普通肝素和低分子肝素与戊糖的差异,戊糖,16,肝素、低

6、分子肝素、戊糖抗Xa 与 抗IIa 活性,肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性随着分子量的变化而改变,Anti-Xa activity,Anti-IIa activity,.,.,.,5,000,10,000,15,000,20,000,200,100,0,MW,Acivity(U/mg),17,肝素、低分子肝素、戊糖抗Xa 与 抗IIa 活性,肝素单糖 分子量 抗-Xa 抗-a 8 2400 1.30 无 12 3600 2.58 无 16 4800 1.60 无 18 5400 0.95 0.51 24 7200 1.30 1.21,18,普通肝素、低分子肝素、戊糖抗Xa 与 抗IIa 活性,

7、普通肝素 平均分子量15000 有相似的抗Xa与IIa活性,低分子肝素 平均分子量4500 抗Xa大于IIa活性,戊糖 平均分子量1728 只有抗Xa活性,19,常用抗凝药物抗凝特性,普通肝素： 有相似的抗Xa与IIa活性 低分子肝素：法安明 克塞 速碧林 抗Xa大于IIa活性 戊糖：磺达肝素钠 只有抗Xa活性 水蛭素类：比伐卢丁 只有抗IIa活性 口服：华发林 抑制II VII IX X 因子生成,自身性/接触性血栓与抗凝药物,血栓,自身性血栓 - 包括生理性止血血栓以及动脉、静脉系统的病理性血栓 接触性血栓 - 血液与身体以外异物接触所形成的血栓,XIa,IXa,VIIa - III,II

8、a,纤维蛋白原,纤维蛋白,Xa,VIIIa,Va,接触性途径 （接触性血栓 ）,组织因子途径 （自身性血栓）,新的血栓分类,XIIa,血小板 激活,两类血栓的特点有很大区别,接触性血栓,自身性血栓,XII因子缺乏,接触性血栓,自身性血栓,VII因子缺乏,自身性血栓,接触性血栓,常用抗凝药物抗凝特性,普通肝素： 有相似的抗Xa与IIa活性 低分子肝素：法安明 克塞 速碧林 抗Xa大于IIa活性 戊糖：磺达肝素钠 只有抗Xa活性 水蛭素类：比伐卢丁 只有抗IIa活性,XIa,IXa,VIIa - III,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,Xa,VIIIa,Va,内源性凝血系统 （接触性血栓途径）,外源

9、性凝血系统 （自身血栓途径）,ACT可以反映药物抑制接触性血栓的能力,XIIa,ACT：白陶土+全血,不同抗凝药物抑制接触性血栓的能力,只具有抗IIa活性的水蛭素可明显延长ACT,只具有抗Xa活性的戊糖几乎不延长ACT,低分子肝素可轻度延长ACT,同时具有抗Xa与IIa活性的肝素可明显延长ACT,ACT的延长与肝素类药物的抗IIa活性相关,达肝素对ACT地影响,肝素类药物延长ACT/APTT主要依赖抗IIa活性,肝素类药物抗IIa活性差异,常用抗凝药物预防接触性血栓的能力,普通肝素：有较强的抗IIa活性 抑制接触性血栓的能力很强 低分子肝素：有较弱的抗IIa活性 抑制接触性血栓的能力较弱 戊糖

10、：无抗IIa活性 抑制接触性血栓的能力极弱 水蛭素类：有较强抗IIa活性 抑制接触性血栓的能力很强,不同抗凝药物抑制自身性血栓的能力,XIa,IXa,VIIa - III,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,Xa,VIIIa,Va,内源性凝血系统 （接触性血栓途径）,外源性凝血系统 （自身血栓途径）,PT不能完全反映药物抑制自身性血栓的能力,XIIa,ACT：白陶土+全血,PT：组织因子+全血,延长PT可抑制自身性血栓血栓,41,血栓大小血栓形成与血栓溶解,血栓形成的起始和放大阶段,IIa生成速度或IIa生成总量可以反映药物抑制组织因子途径血栓的能力,常用抗凝药物抗凝特性,普通肝素： 有相似的抗Xa

11、与IIa活性 低分子肝素：法安明 克塞 速碧林 抗Xa大于IIa活性 戊糖：磺达肝素钠 只有抗Xa活性 水蛭素类：比伐卢丁 只有抗IIa活性,水蛭素可抑制IIa生成速度或IIa生成总量,普通肝素、低分子肝素、戊糖 明显抑制凝血酶生成速率和总量,常用抗凝药物抗凝特性,普通肝素： 有相似的抗Xa与IIa活性 低分子肝素：法安明 克塞 速碧林 抗Xa大于IIa活性 戊糖：磺达肝素钠 只有抗Xa活性 水蛭素类：比伐卢丁 只有抗IIa活性,48,静脉血栓栓塞的防治,49,静脉血栓形成 : 血液凝块形成,VTE: DVT 82:423428.,肺栓塞 (PE),血块在静脉内破裂及脱离，经血液流经心脏再进入

12、肺部的血管中，会导致肺栓塞。假如因而导致肺部大部分面积阻塞，便有致命之虞。,肺栓塞(PE),迁移,栓子,Tapson, N Engl J Med 2008; Anderson 55:347-352 Hull RD, et al, Chest, 1986;89:374s-383s Collins R et al, N Eng J Med, 1988;318:1162-1173,68,未采取预防措施情况下，创伤科、外科、以及内科患者中深静脉血栓（DVT）的发生率,69,未采取预防措施情况下，创伤科、外科、以及内科患者中深静脉血栓（DVT）的发生率,70,PTE cases recruited by

13、 the National PTE-DVT collaberating group,VTE在中国并不少见,PE cases recruited by the National PE-DVT collaborating group,中国骨科大手术后DVT发生率高,THR：全髋关节置换术 TKR：全膝关节置换术,吕厚山等，中华骨科杂志 1999;19:155-156. 余楠生等，中国骨科 2005; 1: 44-48 邱贵兴等，中华骨科杂志 2006;26;819-822. 陆 芸等，中华骨科杂志 2007;27:693-698.,72,VTE在中国并不少见,488例脑卒中住院患者DVT发病情况调

14、查 DVT的总体检出率为21.7%。 202 收住RICU和EICU 患者 48h, 30 例(11.90%) 发生 DVT. 7天, 56例(27.02%)发生DVT. 近端DVT ： 22 (39.29%), 远端DVT： 34 (60.71%) 孤立的腓静脉DVT： 26（46.43%）,73,VTE在中国并不少见, pulmonary embolism/stats-country.htm,74,国内VTE的实际情况,高发病率 高病死率: 及时诊治与否结局根本不同 “多发而少见”: 高漏诊率, 高误诊率使然 漏误诊率几达九成 首诊漏诊或误诊后, 多次复诊仍误诊 不规范诊治现象依然存在:

15、抗凝不足,溶栓过滥 虽然较前已有明显改观 未能积极开展预防,75,肺血栓栓塞症已经构成医生执业中的重大风险,猝死的重要原因 猝死患者，若经尸检鉴定为肺栓塞 过去：“呼气（舒气）” 偶发，难以避免 现在：“吸气（倒吸凉气）” 漏诊误诊，误人性命 越来越成为医疗纠纷的重要原因 防治VTE具有主动与被动（救人与防身）双重意义,76,临床诊治VTE的困难之处,涉及专业学科众多 原发于各专科，各专科医生对VTE诊治的水平迥异 临床表现复杂多样, 无特异性 与基础疾病混合存在 因栓子大小、数目、递次脱落、神经体液反应不同而表现不同 1/2到2/3的DVT无症状, 50%以上的DVT患者物理检查正常 诊断手

16、段 确诊方法的限制 VTE危险因素的探寻 治疗药物使用 对“出血”的顾虑 溶栓指征的掌握,77,药物治疗 抗凝治疗 溶拴治疗 物理治疗 间歇气泵压迫 IPC 梯度压力袜 GEC,主要预防措施,预防措施物理预防,梯度压力弹力袜 （GCS）,间歇充气加压装置 （IPC）,足底静脉泵 （ VFP）,79,80,抗凝药物的发展简史,Alban. Eur J Clin Invest 2005,1930s,1940s,1980s,1990s,2000s,普通肝素: 多个作用靶点，注射,VKAs: 多个作用靶点，口服,LMWHs: 多个作用靶点，皮下注射,直接凝血酶抑制剂: 单个靶点，口服和注射,间接Xa因

17、子抑制剂:双靶点，注射,直接Xa因子抑制剂单个靶点，口服,现在,DTIs, direct thrombin inhibitors,ATIII + Xa + IIa (1:1 ratio),普通肝素,1930s,ATIII + Xa,静脉间接 Xa抑制剂,2002,IIa,口服直接 凝血酶抑制剂,2004,ATIII + Xa + IIa(Xa IIa),低分子量肝素,1980s,II, VII, IX, X(Protein C,S),华法林,1940s,Xa,口服直接 Xa抑制剂,2008,30年代普通肝素进入临床应用,IIa,静脉直接 凝血酶抑制剂,1990s,普通肝素抗凝机制,外源性凝血途

18、径,XIa,IXa,Xa,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,VIIa,Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426,肝素,组织因子,抗凝血酶III,内源性凝血途径,84,普通肝素并非临床的最佳选择,ATIII + Xa + IIa (1:1 ratio),普通肝素,1930s,ATIII + Xa,静脉间接 Xa抑制剂,2002,IIa,口服直接 凝血酶抑制剂,2004,ATIII + Xa + IIa(Xa IIa),低分子量肝素,1980s,II, VII, IX, X(Protein C,S),华法林,1940s,Xa,口服直接 Xa抑制剂,2008,

19、40年代华法林进入临床,IIa,静脉直接 凝血酶抑制剂,1990s,华法林并非临床的最佳选择,ATIII + Xa + IIa (1:1 ratio),普通肝素,1930s,ATIII + Xa,静脉间接 Xa抑制剂,2002,IIa,口服直接 凝血酶抑制剂,2004,ATIII + Xa + IIa(Xa IIa),低分子量肝素,1980s,II, VII, IX, X(Protein C,S),华法林,1940s,Xa,口服直接 Xa抑制剂,2008,80年代低分子肝素进入临床,IIa,静脉直接 凝血酶抑制剂,1990s,低分子肝素抗凝机制,外源性凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,纤

20、维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,VIIa,Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426,肝素/LMWH,组织因子,抗凝血酶III,内源性凝血途径,普通肝素 平均分子量15000d 有相似的抗Xa与抗IIa活性,低分子肝素 平均分子量4000-5000d 抗Xa大于抗IIa活性 (抗Xa：抗IIa=24:1),低分子量肝素抗凝机制,ACCP7. Chest.2004; 126: 188-203; WALENGA JM, et al. Turk J Haematol 2002;19(2):137-150; J EFFREY I. WEITZ. The New Engla

21、nd Journal of Medicine. 1997;337: 688-698; Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175,90,低分子肝素并非临床的最佳选择,临床急需新型、口服抗凝药物,理想抗凝药物的特点,口服 疗效可预测 治疗窗宽 固定剂量 无需监测 与食物、药物相互作用小,新型抗凝药物的研发要克服传统抗凝药物的诸多不足,新型抗凝药物的研发,外源性凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,VIIa,Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426,组织因子,

22、内源性凝血途径,Xa因子理想的作用靶点,Xa因子抑制剂只是减少凝血酶（IIa因子）的产生，而不会影响已经生成的凝血酶，因此不会影响初级止血功能。 一分子Xa因子会催化产生1000分子的凝血酶。理论上讲，抑制Xa因子比抑制凝血酶具有更强的抗凝作用。 Xa因子作用单一（促凝和促炎），而凝血酶作用复杂（促凝、抗凝、致炎、血小板激活等等）。从理论上讲，抑制凝血酶比抑制Xa因子对凝血过程有更多不确定的多效性作用。 Xa因子抑制剂有更宽的治疗窗。,McCart. Ann Pharmacotherap 2002;36:104257,Esmon, ISTH 2005,Ieko et al. J Thromb

23、Haemost 2004;2:612,80年代磺达肝癸钠发现,1981-82 特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点,ATIII + Xa + IIa (1:1 ratio),普通肝素,1930s,ATIII + Xa,静脉间接 Xa抑制剂,2002,IIa,口服直接 凝血酶抑制剂,2004,ATIII + Xa + IIa(Xa IIa),低分子量肝素,1980s,II, VII, IX, X(Protein C,S),华法林,1940s,Xa,口服直接 Xa抑制剂,2008,2002年磺达肝癸钠进入临床,IIa,静脉直接 凝血酶抑制剂,1990s,磺达肝癸钠：间接Xa因子抑制剂,磺达肝癸钠抗

24、凝机制,外源性凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,VIIa,Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426,戊糖,组织因子,抗凝血酶III,内源性凝血途径,普通肝素 平均分子量15000d 有相似的抗Xa与抗IIa活性,低分子肝素 平均分子量4000-5000d 抗Xa大于抗IIa活性,戊糖 分子量1728d 只有抗Xa活性,磺达肝癸钠作用机制示意图,ACCP7. Chest.2004; 126: 188-203; WALENGA JM, et al. Turk J Haematol 2002;19(2):137-150; J E

25、FFREY I. WEITZ. The New England Journal of Medicine. 1997;337: 688-698; Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175,磺达肝癸钠,借助抗凝血酶间接抑制Xa因子 只抑制游离的Xa因子 皮下注射 临床试验中,血小板减少症发生率与依诺肝素相当(24.9% vs. 35.3%) 无需进行凝血功能监测 与依诺肝素相比： 磺达肝癸钠预防骨科大手术后VTE的疗效优于依诺肝素或与依诺肝素相当 可能增加出血风险 在单个研究中，磺达肝癸钠组的出血事件发生率有增加趋势，但未达

26、到统计学显著性差异 在荟萃分析中，磺达肝癸钠组大出血事件发生率要高于依诺肝素组 (2.7% Vs.1.7%,P=0.008),1.Arixtra. Summary of product characteristics 2.Turpie AG, et al. Arch Intern Med. 2002;162:1833-1840. 3.Drugs 2004;64(14):1575-1596.,ATIII + Xa + IIa (1:1 ratio),普通肝素,1930s,ATIII + Xa,静脉间接 Xa抑制剂,2002,IIa,口服直接 凝血酶抑制剂,2004,ATIII + Xa + II

27、a(Xa IIa),低分子量肝素,1980s,II, VII, IX, X(Protein C,S),华法林,1940s,Xa,口服直接 Xa抑制剂,2008,2004年希美加群进入临床,IIa,静脉直接 凝血酶抑制剂,1990s,2006年因为肝脏毒性而撤市,2008年达比加群 - 直接IIa抑制剂,达比加群Dabigatran,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,纤维蛋白,纤维蛋白原,达比加群与依诺肝素相比预防VTE的疗效及安全性均相似,达比加群III期临床试验的汇集分析 RE-MODEL: 全膝关节置换术; 40 mg 依诺肝素 一日一次 RE-MOB

28、ILIZE: 全膝关节置换术: 依诺肝素 30 mg 一日两次 RE-NOVATE: 全髋关节置换术; 40 mg 依诺肝素 一日一次,Data from Wolowacz SE et al. Thromb Haemost 2009;101:7785.,*Random effects analysis,ATIII + Xa + IIa (1:1 ratio),普通肝素,1930s,ATIII + Xa,静脉间接 Xa抑制剂,2002,IIa,口服直接 凝血酶抑制剂,2004,ATIII + Xa + IIa(Xa IIa),低分子量肝素,1980s,II, VII, IX, X(Protein C,S),华法林,1940s,Xa,口服直接 Xa抑制剂,2008,2008年利伐沙班进入临床,IIa,静脉直接 凝血酶抑制剂,1990s,利伐沙班 直接Xa因子抑制剂,利伐沙班 Rivaroxaban,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,纤维蛋白,纤维蛋白原,利伐沙班： 第一个口服直接Xa因子抑制剂,商品名：拜瑞妥（Xarelto) 通用名：利伐沙班（Rivaroxaban) 特异性、竞争性直接抑制Xa因子 以抑制凝血酶生成和血栓形成 抑制游离的、纤维蛋白结合