药物排泄 药剂学教研室【充实精制】

1、第六章 药物排泄,药剂学教研室,1,一类特制,排泄是指体内原型药物或其代谢物排出体外的过程； 与生物转化统称药物消除；与药效、药效持续时间以及毒副作用等密切相关。 排泄速度 血药浓度，药效或无效 排泄速度 血药浓度，药效或中毒,排 泄 (excretion),2,一类特制,人体的排泄途径： 肾脏排泄：代谢产物、原药 胆汁排泄：胆汁分泌肠道粪便排出 乳汁、唾液、呼气、汗腺等排泄。,排 泄 (excretion),肝细胞,毛细胆管,药物,血液,全身,肝脏药物排泄,肾脏药物排泄,代谢物,3,一类特制,肾脏的功能：,排泄功能：由肾排泄的代谢终产物种类多，数量大。,内分泌功能：肾脏能分泌多种激素。,肾排

2、泄的重要意义 ：,排泄的代谢终产物种类多，数量大,调节机体的酸碱平衡,调节机体的水、盐平衡,维持内环境稳态,第一节 药物的肾排泄,4,一类特制,肾的结构,5,一类特制,肾的结构特点,肾单位,肾小体,肾小球,肾小囊,肾小管,近曲小管,髓袢,降支,升支,粗段,粗段,细段,细段,远曲小管,集合管,肾单位,6,一类特制,皮质肾单位和近髓肾单位,7,一类特制,皮质肾单位 近髓肾单位,数目 85%-90% 10%-15%,入出动脉口径比 2：1 1：1,出球小动脉形成 的毛细血管,全部在肾小管 周围,肾小管周围 U形直小血管,功能 尿生成 尿浓缩、稀释,皮质肾单位和近髓肾单位,球旁器 有，肾素含量多 几乎

3、无,8,一类特制,肾血液循环,特点,肾血流量大:正常人安静时每分钟流经两肾的血液量相当于心输出量的2025。 两套毛细血管 肾小球毛细血管：血压高，有利于滤过 肾小管周围毛细血管：血压低，有利于重吸收,9,一类特制,肾排泄,肾排泄是肾小球滤过、肾小管分泌和肾小管重吸收三者的综合结果。,肾排泄率滤过率+分泌率重吸收率,10,一类特制,肾小管的重吸收,药物,肾小管分泌,肾小球滤过 肾小管分泌 肾小管重吸收,11,一类特制,一、肾小球滤过,肾小球是毛细血管团 滤过面积大：总面积1.6m2 通透性高：毛细血管内皮极薄，有较大的微孔 (直径6-10 nm) 血压较高：为加压过滤,入球小动脉直径 出球小动

4、脉,12,一类特制,一、肾小球滤过,结果： 滤过速度快、量多：1/5血浆被滤过，每天滤过量可达180L，成为原尿。 除血细胞和大分子蛋白质 (分子量 69000)外，血浆中未结合药物、水和小分子物质全部滤过进入肾小囊腔中。,13,一类特制,概念：单位时间内滤过的血浆容积； 表示肾小球滤过作用的大小。,肾小球滤过率(GFR),14,一类特制,其测定采用菊粉。 分子量约5000，水溶性多糖，不与血浆蛋白相结合 即不被肾小管分泌又不被肾小管重吸收，不代谢也不蓄积在肾。,肾小球滤过率(GFR)的测定,菊粉的清除率血浆肾小球滤过率,所以进入体内的菊粉均通过肾小球虑过随尿排泄。,15,一类特制,单位时间内

5、 滤过的血浆中菊粉量尿中菊粉的量 Pin：血浆中菊粉浓度； Uin：尿中菊粉浓度； V：单位时间排出的尿量,菊粉清除率,16,一类特制,菊粉清除率可作为人和动物GFR的客观 指标，其平均数值有性别和动物种属差异。 正常男性：GFR 125ml/min 正常女性：GFR较男性约低10%。,以菊粉清除率为指标，可以推测其他各种物质通过肾单位的变化。,菊粉清除率(GFR),17,一类特制,二、肾小管重吸收,溶解于血浆中机体必需的成分、药物以及99%的水分将被重吸收回血液。 代谢产生的废物和尿素、尿酸几乎不被重吸收，肌酐酸则完全不被重吸收。,18,一类特制,重吸收机制 药物的脂溶性、pKa、尿量和尿的

6、pH值,主动转运 (内源性物质： 维生素、电解质、糖及氨基酸),被动扩散 (外源性物质：药物),重吸收符合pH-分配假说，脂溶性、非解离型药物重吸收程度大。,取决于,19,一类特制,1、药物的脂溶性 脂溶性大的非解离型药物重吸收程度大。 多数药物经体内代谢后，变成极性大的水溶性代谢物，使肾小管重吸收减少。 例：磺胺类药物,20,一类特制,磺胺的脂溶性和肾小管的重吸收,长效磺胺,21,一类特制,2、尿的pH值和药物的pKa值 尿液的pH约6.3，可在4.58.0变化。 弱酸、弱碱性药物的重吸收依赖于尿液的pH和药物的pKa。 Henderson-Hasselbalch公式： 弱酸： pKa pH

7、 = lg ( HA / A- ) A- = HA 10 (pH-pKa) A-:弱酸离子浓度 弱碱：pKa pH = lg ( B+ / BOH ) B+ = BOH 10 (pKa - pH) B+：弱碱离子浓度,22,一类特制,pH，A- ，重吸收； pKa 2 ，完全解离，无重吸收 pKa 8（苯妥英），在尿pH下，基本不解离，清除率始终较低 pKa在37.5，其肾清除率和尿液pH值密切相关。,弱酸：,23,一类特制,弱碱：,pH， B+ ，重吸收； pKa 12（胍乙啶），在任何尿pH范围内均呈解离状态，几乎不被重吸收，清除率较高 pKa 6（丙氧芬） ，在任何尿pH范围内均可被重吸

8、收，清除率始终较低 pKa在612，其肾清除率受尿液pH变化影响大。,24,一类特制,25,一类特制,3、尿量,小管液中溶质浓度形成的渗透压是对抗肾小管重吸收水分的力量。,小管液中溶质浓度渗透压水的重吸收尿量,如：糖尿病患者的血糖浓度升高，肾小管不能将葡萄糖完全吸收回血，小管液中葡萄糖含量增多，小管液渗透压增高，重吸收减少而引起多尿。,26,一类特制,当尿量，肾小管腔中的药浓，重吸收,对于被动吸收，转运速度与药浓成正比。,3、尿量,27,一类特制,例1：应用甘露醇等利尿剂来增加尿量而促进某些药物的排泄，以达解毒的目的。 原因：甘露醇可被肾小球滤过而不能被肾小管重吸收，因此提高了小管液中溶质浓度

9、，引起尿量增多，这种利尿方式称渗透性利尿。故甘露醇可作为利尿药应用于临床。例2：碳酸氢钠能解救苯巴比妥中毒，并用利尿药可缩短解毒时间。,3、尿量,28,一类特制,29,一类特制,三、肾小管主动分泌,肾小管和集合管上皮细胞可将自身代谢产生的物质，以及进入体内的某些物质从肾小管周围的组织液转运入管腔，称为分泌。 分泌属主动转运: 需载体参与 需要能量 逆浓度梯度转运 竞争抑制 饱和现象 血浆蛋白结合率不影响速度,30,一类特制,有机弱酸、弱碱性药物分别通过两种不同机制分泌排泄到尿中。此外，还有药泵蛋白转运。,有机酸：阴离子分泌机制（磺胺类、马尿酸类、酰胺类、噻嗪类等） 有机碱：阳离子分泌机制（有机

10、胺类化合物） P糖蛋白等药泵蛋白：促进药物向小管液中转运，增加药物排泄量,三、肾小管主动分泌机制,31,一类特制,四、肾清除率（肾脏排泄血浆清除率）,Clr：指单位时间内由肾完全清除所含药物的血浆体积，即单位时间内肾脏能将多少毫升血浆中所含药物全部清除排出。 Clr ：表示药物通过肾的排泄效率。 单位：ml/min 或 L/h。,32,一类特制,Clr在数学上可定义为尿药排泄速率除以集尿中点时间的血药浓度。 每分钟尿药排泄量 = 血浆药浓肾清除率,四、肾清除率,33,一类特制,通过肾清除率可推测药物的排泄机制： 设血浆中未结合药物的比例分数为fu， 则药物肾小球滤过率为fu GFR 若Clr

11、= fu GFR ，仅有肾小球滤过 若Clr fu GFR ，除肾小球滤过外，还存在肾小管分泌，或肾小管分泌 重吸收 若Clr 分泌,34,一类特制,第二节 药物的胆汁排泄,胆汁排泄是肾外排泄中最主要途径； 机体中重要的物质如VitA、D、E、B12、性激素、甲状腺素以及一些药物经胆汁排泄； 主动分泌的过程，所以要求必须能主动分泌，为极性物质，分子量(3005000)。,35,一类特制,一、药物胆汁排泄的过程与特性,过程： 胆汁由肝实质细胞的分泌颗粒产生 分泌入毛细胆管 汇入胆管 流入胆囊贮存 饭后向十二指肠分泌 。 胆汁排泄是一个复杂的过程，包括在肝细胞中的摄取、贮存、生物转化及向胆汁转运。

12、,36,一类特制,特性： 具分子量的阈值，分子量在3005000范围内的药物，可从胆汁排泄。 具一定的极性和化学基团，如卤素、羧基、磺酸基或铵离子等。极性强，胆汁排泄多。,37,一类特制,原形药物 胆汁排泄的形式 葡萄糖醛酸结合物 谷胱甘肽结合物 被动转运 (所占比重小) 转运机制 主动转运 (至少有5个转运系统),38,一类特制,胆汁的主动分泌,Dubin-Johnson综合症：MRP2,饱和现象 逆浓度梯度转运 竞争抑制 代谢抑制剂的抑制,39,一类特制,三、肠肝循环,1.概念：肠肝循环(enterohepatic cycle)是指在胆汁中排出的药物或代谢物，在小肠中转运期间重新吸收而返回

13、门静脉，并经肝脏重新进入全身循环，然后再分泌，直至最终从尿中排出的现象。,肠肝循环：己烯雌酚、氨苄青霉素、卡马西平、氯霉素等。,40,一类特制,41,一类特制,有肠肝循环的药物可在体内停留较长时 间，可使有些药物的不良反应显著。 例：非甾体抗炎药氟灭酸 正常状态 结扎胆管 po, t 1/2 : 7.5 h 5.1 h 溃疡发生率： ,42,一类特制,第三节 药物的其他排泄途径,一般，药物从乳汁排泄的总量 2%。 有些药物如红霉素、地西泮、卡马西平、磺胺异恶唑、巴比妥盐等从乳汁中排泄量较大。 注意：对婴儿产生毒副作用。,一、药物从乳汁排泄,43,一类特制,药物的浓度梯度 血浆中游离药浓，转运

14、药物的脂溶性 高脂溶性药物，转运 血浆与乳汁pH 人乳pH 6.87.3，某些弱碱性药物在乳汁中的浓度 血浓 分子量 分子量，转运,影响因素：,44,一类特制,二、药物从唾液排出,药物在唾液中的浓度 血浆中游离药浓 转运机制：被动扩散 唾液排泄对药物的消除没有临床意义，但可利用唾液中药浓与血浆药浓比值相对稳定的规律 (S/P 0.30.9)，以药物唾液浓度代替血浓，研究药物动力学。,45,一类特制,三、药物从肺排泄,一些分子量较小、沸点较低的物质如吸入麻醉剂、二甲亚砜以及某些代谢废气可随肺呼气排出。 四、药物从汗腺排泄 排泄机制：分子型的被动扩散 药物或代谢产物：磺胺、盐类、苯甲酸等。,46,一类特制,第6章 药物的排泄,掌握药物肾排泄的机制，影响肾排泄的主要因素。 掌握肾清除率的意义及对药物作用的影响。 熟悉药物胆汁排泄过程及药物胆汁排泄的特点；肠肝循环