病理生理学第五章

1、第五章 缺 氧 由于组织氧的供应减少或对氧的利用障碍，而引起代谢、功能和形态结构变化的病理过程称为缺氧。缺氧是临床多种疾病共有的病理过程，也是一些特殊环境（如高原、高空）所必有的现象，是许多疾病引起死亡的重要原因。了解和研究缺氧的发生和发展规律，对临床防治缺氧、增强机体代偿适应能力都有重要意义。 成人在静息状态下，每分钟耗氧量约为250 ml，剧烈运动时可增加89倍。正常人体内氧储极为有限（约1 500 ml），因此必须依赖呼吸、血液循环等功能的协调，完成氧的交换和运输，以保证组织氧的供应，其中任何一环节的障碍均可导致缺氧。 正常情况下，机体通过呼吸摄取大气中的氧，氧与血红蛋白结合并经循环系统

2、运输给组织、细胞利用。吸入气中氧的多少，取决于大气压和氧含量。气体进入肺后，肺泡气中的氧在氧分压差的驱动下向毛细血管弥散。弥散入血的氧在血管中以物理溶解和与血红蛋白（Hb）化学结合两种方式运输到各器官和组织。物理溶解氧的多少与其分压成正比。氧分压为13.3 kPa（100 mmHg）时，100 ml血液可溶解0.3 ml氧。此量远不能满足机体代谢需要。与Hb结合是氧运输的主要形式。每克Hb能结合1.34 ml氧。一个健康成人每100 ml血液内含Hb 15g，最多可结合20.85 ml氧。Hb结合氧的多少取决于血液中的氧分压。 常用的血氧指标 血氧分压（partial pressure of

3、oxygen, PO2）：为溶解于血液的氧分子所产生的张力，故又称血氧张力（oxygen tension）。动脉血氧分压（PaO2）的高低，主要取决于吸入气体的氧分压和外呼吸的功能状态，正常时约为13.3 kPa（100 mmHg)。静脉血氧分压（PvO2）正常约为5.33kPa（40 mmHg），它可反映组织、细胞的内呼吸状态。 血氧容量（oxygen binding capacity, CO2max）：是指100 ml血液中的血红蛋白，在氧分压为13.3 kPa (100 mmHg)，温度为38时，所能结合氧的最大ml数，即100 ml血液中Hb的最大带氧量，它取决于血液中Hb的质（与O2

4、结合的能力）和量。成人正常血氧容量为20 ml%。 血氧含量（oxygen content, CO2）：指100 ml血液中实际含有的氧量（ml数），包括物理溶解的和化学结合的氧量，但因正常时溶解的氧量很少（0.3 ml%），常可忽略不计。氧含量取决于氧分压和氧容量。正常动脉血氧含量（CaO2）约为19 ml/dl，静脉血氧含量（CvO2）约为14 ml/dl。动-静脉氧含量差（CaO2-CvO2）约为5 ml/dl。 血氧饱和度（oxygen saturation, SO2）：指Hb的氧饱和度，即Hb结合氧的百分数，约等于血氧含量和血氧容量的比值。正常动脉血氧饱和度（SaO2）为9398%，

5、混合静脉血氧饱和度（SvO2）为7075%。SO2主要取决于PO2，PO2与SO2之间的关系曲线呈S形，称为氧离曲线（oxygen dissociation curve）（图5-1）。此外，SO2还与血液pH、温度、CO2分压，以及红细胞内2，3-二磷酸甘油酸（2,3,-diphosphoglycerate, 2,3-DPG）的变化有关。血液pH下降、温度升高、CO2分压升高或红细胞内 2,3-DPG增多时，血氧饱和度变小，氧离曲线右移；反之，氧离曲线左移，血氧饱和度增大。 P50为反映Hb与O2的亲和力的指标，是指血红蛋白氧饱和度为50%时的血氧分压，正常为3.473.6 kPa（2627

6、mmHg）。影响氧离曲线左（或右）移的因素均可使P50减小（或增大）（图5-1）。 图5-1 氧离曲线第一节 缺氧的原因、分类和血氧变化特点根据缺氧的原因和血氧变化的特点，一般可分为以下四种类型：肺通气、换气功能障碍碍吸入气中氧分压降低缺氧性缺氧静脉血分流入动脉线粒体损伤血红蛋白含量减少血红蛋白结构、功能异常局部循环功能障碍全身循环功能障碍线粒体功能受抑制呼吸酶合成减少血液性缺氧循环性缺氧组织性缺氧用氧障碍供氧不足缺氧图5-2 缺氧的病因和分类一、 乏氧性缺氧 乏氧性缺氧（hypoxic hypoxia）主要表现为动脉血氧分压降低，氧含量减少，组织供氧不足，又称低张性缺氧（hypotensiv

7、e hypoxia）或缺氧性缺氧。（一） 原因1、 吸入气氧分压过低 多发生于海拔3000 m以上的高原、高空，或通风不良的坑道、矿井作业，或吸入低氧混合气体及被惰性气体或麻醉剂过度稀释的空气。体内供氧的多少，首先取决于大气氧分压的高低（大气氧分压=大气压氧含量）。随着海拔的升高，大气压下降，氧分压也相应降低（表5-1）。表5-1 不同海拔高度下，大气压、吸入气与肺泡气氧分压、动脉血氧饱和度的变化海拔高度（m）大气压（kPa）吸入气氧分压（kPa）肺泡气氧分压（kPa）动脉血氧饱和度（%）0101.319.9513.97951 00090.4418.6211.97942 00079.8016.

8、639.31923 00070.4914.638.25904 00061.1813.036.65855 00053.8711.315.99756 00047.229.845.32707 00041.238.654.66608 00035.917.453.99509 00030.596.383.332040 2、外呼吸功能障碍 肺的通气和/或换气功能障碍，可致动脉血氧分压和血氧含量降低而发生缺氧，又称呼吸性缺氧（respiratory hypoxia）。 3、静脉血分流入动脉 多见于某些先天性心脏病，如房间隔或室间隔缺损伴有肺动脉狭窄或肺动脉高压，或法乐氏（Fallots）四联症等，由于右心的压

9、力高于左心，出现右向左的分流。（二） 血氧变化的特点 动脉血的氧分压、氧含量及血红蛋白的氧饱和度均降低。由于氧分压在8 kPa(60 mmHg)以上时，氧合血红蛋白解离曲线近似水平线，只有当PaO2降至8 kPa以下才会使SaO2及CaO2显著减少，导致组织缺氧。此时组织对氧的利用代偿性加强，因此静脉血氧分压、氧含量也相应减少，动-静脉氧含量差接近于正常或减少。正常毛细血管血液中还原血红蛋白浓度约为2.6 g/dl。缺氧性缺氧时，动、静脉血中的还原血红蛋白浓度增高。当毛细血管血液中还原血红蛋白浓度达到或超过5 g/dl时，可使皮肤和粘膜呈青紫色，称为紫绀（cyanosis）。在血红蛋白含量正常

10、的人，发绀与缺氧同时存在，可根据发绀的程度大致估计缺氧的程度。当血红蛋白过多或过少时，发绀与缺氧常不一致。例如重度贫血患者，血红蛋白可降至5 g/dl以下，出现严重缺氧，但不会发生紫绀。红细胞增多症患者，血中还原血红蛋白超过5 g/dl，出现发绀，但可无缺氧症状。二、 血液性缺氧 血液性缺氧（hemic hypoxia）是由于红细胞数量和血红蛋白含量减少，或血红蛋白性质改变，使血液携氧能力降低，血氧含量减少或与血红蛋白结合的氧不易释放，而导致组织缺氧。此时动脉血的氧分压和氧饱和度均正常，故又称等张性低氧血症（isotonic hypoxemia）。（一） 原因1、 血红蛋白含量减少 见于各种原

11、因引起的严重贫血，使血红蛋白含量减少。虽然血氧分压和氧饱和度正常，但氧容量降低，氧含量也随之减少。由于红细胞数目减少，血液粘滞度降低，血流速度加快，使单位时间内对组织运送的氧不致减少过多。一般当贫血使红细胞压积低于20%时，才会引起对组织的供氧不足。 2、血红蛋白性质改变 亚硝酸盐、过氯酸盐及磺胺衍生物等可使血红素中二价铁氧化成三价铁，形成高铁血红蛋白（methemoglobin, HbFe3+OH），导致高铁血红蛋白血症（methemoglobinemia）。高铁血红蛋白中的三价铁因与羟基结合牢固，失去结合氧的能力，或者血红蛋白分子中的四个二价铁中有部分氧化成三价铁，剩余的二价铁虽能结合氧，

12、但不易解离，导致氧离曲线左移，使组织缺氧。生理情况下，血液中不断形成极少量的高铁血红蛋白，又不断被血液中的NADH、抗坏血酸、还原型谷胱甘肽等还原剂还原为二价铁。所以正常成人血液中的还原血红蛋白含量不超过血红蛋白总量的1%2%。当亚硝酸盐等氧化剂中毒时，如高铁血红蛋白含量超过血红蛋白总量的10%，就可出现缺氧表现。达到30%50%，则发生严重缺氧，全身青紫、头痛、精神恍惚、意识不清以至昏迷。 高铁血红蛋白血症最常见于亚硝酸盐中毒，如食用大量含硝酸盐的腌菜后，硝酸盐经肠道细菌作用还原为亚硝酸盐，大量吸收入血后，导致高铁血红蛋白血症。当血液中HbFe3+OH达到1.5 g/dl时，皮肤、粘膜可出现

13、青紫颜色，称为肠源性紫绀（enterogenous cyanosis）。 3、一氧化碳中毒 一氧化碳（CO）与血红蛋白的亲和力比氧与血红蛋白的亲合力高210倍，当吸入气中含有0.1%的CO时，血液中的血红蛋白可能有50%为碳氧血红蛋白（carboxyhemoglobin, HbCO）。HbCO不能与O2结合，同时还可抑制红细胞的糖酵解，使2，3-DPG生成减少，氧离曲线左移，HbO2中的O2不易释放，从而加重组织缺氧。当血液中的HbCO增至10%20%时，可出现头痛、乏力、眩晕、恶心和呕吐等症状；增至50%时，可迅速出现痉挛、呼吸困难、昏迷，甚至死亡。此时，病人的动脉血氧分压不降低，其皮肤、粘

14、膜呈HbCO的樱桃红色。 4、血红蛋白与氧的亲和力异常增高 某些因素可增强氧与血红蛋白的亲和力，氧离曲线左移，氧不易释放。如输入大量库存血（库存血中2，3-DPG含量降低），或输入大量碱性液体（pH升高通过Bohr效应增强Hb与O2的亲和力）；此外，已发现30多种血红蛋白病，由于肽链中存在氨基酸替代，例如链第92位的精氨酸被亮氨酸取代，以致Hb与O2的亲和力比正常的Hb高几倍，从而使组织缺氧，并有代偿性的红细胞增多。 （二）血氧变化的特点 血液性缺氧时，由于血红蛋白数量减少或性质改变，使血氧容量降低，动脉血氧含量也随之降低（Hb与O2亲和力增强引起的血液性缺氧例外，其血氧容量和血氧含量可不低）

15、；由于外呼吸功能正常，动脉血氧分压和氧饱和度正常；由于O2与Hb的亲和性增高，氧不易释放，使动-静脉氧含量差减小；贫血病人的动脉血氧分压正常，但毛细血管床中的平均血氧分压较低，血管-组织间的氧分压差减小，氧向组织弥散的驱动力减小，使动-静脉氧含量差减小。 单纯贫血时，患者皮肤、粘膜呈苍白色；CO中毒时，病人皮肤、粘膜呈樱桃红色；O2与Hb的亲和性增高时，皮肤、粘膜呈鲜红色；高铁血红蛋白血症患者，皮肤、粘膜呈棕褐色（咖啡色）或类似发绀的颜色，称为肠源性紫绀。三、 循环性缺氧 循环性缺氧（circulatory hypoxia）是指因血流速度减慢，血流量减少，单位时间内供给组织的氧量减少而引起的缺

16、氧，又称为低血流性缺氧或低动力性缺氧（hypokinetic hypoxia）。 在循环性缺氧中，因动脉血灌流不足引起的缺氧称为缺血性缺氧（ischemic hypoxia），因静脉血回流障碍引起的缺氧称为淤血性缺氧（congestive hypoxia）。（一） 原因 1、全身性循环障碍 见于心力衰竭和休克。心力衰竭病人心输出量减少，向全身各组织器官运送的氧量减少，同时又可因静脉回流受阻，引起组织淤血和缺氧。全身性循环障碍引起的缺氧，易致酸性代谢产物蓄积，发生酸中毒，使心肌收缩力进一步减弱，心输出量降低，加重循环性缺氧，形成恶性循环，病人可死于因心、脑、肾的重要器官严重缺氧而发生的功能衰竭。

17、2、局部性循环障碍 见于动脉硬化、血管炎、血栓形成和栓塞、血管痉挛或受压等。因血管阻塞或受压，引起局部组织缺血性或淤血性缺氧。（二） 血氧变化的特点 循环性缺氧时，动脉血氧分压、氧容量、氧含量和氧饱和度均正常。但因血流缓慢，血液通过毛细血管的时间延长，组织、细胞从血液中摄取的氧量相对较多，同时由于血流淤滞，二氧化碳含量增加，促使氧离曲线右移，释氧增加，致使静脉血氧分压和氧含量降低，因而动-静脉氧含量差增大。缺血性缺氧时，组织器官苍白。淤血性缺氧时，组织从血液中摄取的氧量增多，毛细血管中还原血红蛋白含量增加，易出现发绀。四、 组织性缺氧组织性缺氧是指因组织、细胞利用氧的能力减弱而引起的缺氧。（一

18、） 原因1、 线粒体功能受抑制 生物氧化过程中产生的部分（约50%）能量用于ADP的磷酸化，合成ATP。氧化磷酸化是细胞生成ATP的主要途径，而线粒体是氧化磷酸化的主要场所。任何影响线粒体呼吸或氧化磷酸化的因素都可引起组织性缺氧。氧化磷酸化受抑制 某些药物或毒物可抑制或阻断呼吸链中某一部位的电子传递，使氧化磷酸化过程受阻，引起组织性缺氧，ATP生成减少（图5-3）。例如，氰化物中毒时，CN-与细胞色素aa3铁原子中的配位键结合，形成氰化高铁cyt aa3，使细胞色素氧化酶不能还原，失去传递电子的功能，呼吸链中断，生物氧化受阻；氧化磷酸化解偶联 寡霉素和2，4-二硝基酚等虽不抑制呼吸链的电子传递

19、，但可使作用物氧化产生的能量不能用于ADP的磷酸化，使氧化磷酸化解偶联，ATP生成减少。 胍乙啶 抗霉素A 氰化物 巴比妥 苯乙双胍 一氧化碳 鱼藤酮 8-氢-羟基喹啉 硫化氢 柰醌 叠氮化合物 NADHFMN CoQcyt bcyt c1cyt ccyt aa3O2 琥珀酸FAD 图5-3 呼吸链及氧化磷酸化抑制剂作用环节示意图2、 呼吸酶合成减少 维生素B1是丙酮酸氧化脱羧所需辅酶的组成成分，维生素B2（核黄素）是FMN和FAD的组成成分，维生素PP（烟酰胺）是NAD+的组成成分，这些维生素的严重缺乏可影响氧化磷酸化过程。3、 线粒体损伤 高温、大量放射线辐射和细菌毒素等可损伤线粒体，引起

20、线粒体功能障碍，ATP生成减少。（二） 血氧变化的特点 动脉血氧分压、血氧含量、血氧容量和血氧饱和度均正常。此时组织利用氧减少，静脉血氧分压、血氧含量和氧饱和度都高于正常，动-静脉血氧含量差降低。 虽然可将缺氧分为上述四种类型，但实际常见的缺氧多为两种或多种缺氧混合存在，如失血性休克病人，即有循环性缺氧，又可因大量失血加上复苏过程中大量输液使血液过度稀释，引起血液性缺氧，若并发肺功能障碍，则又可出现乏氧性缺氧。 各种类型缺氧的特点见表5-2。表5-2 各型缺氧的原因和血氧特点乏氧性缺氧血液性缺氧循环性缺氧组织性缺氧原 因吸入气氧分压过低外呼吸功能障碍静脉血分流入动脉血红蛋白含量减少血红蛋白性质

21、改变全身性循环障碍局部性循环障碍线粒体功能受抑制呼吸酶合成减少线粒体损伤血氧特点 动脉血氧分压NNN 动脉血氧含量NN 动脉血氧容量NNN 动脉血氧饱和度NNN 动-静脉氧差N或第二节 缺氧时机体的机能与代谢变化 机体对缺氧的反应，取决于缺氧发生的速度、程度、部位、持续的时间以及机体的机能代谢状态。轻度缺氧或缺氧初期，机体各系统出现一系列代偿性变化，以增加氧的供应或提高组织利用氧的能力。严重缺氧而机体代偿不全时，可导致组织代谢障碍和各系统功能紊乱，甚至引起死亡。一、 呼吸系统的变化 动脉血氧分压降低，刺激颈动脉体和主动脉体化学感受器，反射性兴奋呼吸中枢，使呼吸加深加快，肺泡通气量增加，这是对急

22、性缺氧最重要的代偿反应，其意义在于：呼吸深快可把原来未参与换气的肺泡调动起来，以增大呼吸面积，提高氧的弥散，使PaO2和SaO2升高；呼吸深快使更多的新鲜空气进入肺泡，从而提高肺泡气氧分压，降低二氧化碳分压；呼吸深快时胸廓动度增大，胸腔负压增加，促进静脉回流，回心血量增多，促使肺血流量和心输出量增加，有利于气体在肺内的交换和氧在血液的运输。 低张性缺氧引起的肺泡通气反应与缺氧持续的时间有关。如人进入高原后，立即发生轻度到中度的通气增加，47天后通气增加达到高峰（可达在平原的5-7倍），久居高原后，肺通气量逐渐回降，仅略高于平原水平。急性缺氧的通气反应是由外周化学感受器引起的，但此时的过度通气可

23、导致低碳酸血症，脑积液中CO2分压降低，对脑干化学感受器的化学刺激减弱，抑制通气反应，部分抵消外周化学感受器兴奋呼吸的作用。数日后，通过肾脏代偿性排出HCO3-，脑积液中的HCO3-也逐渐通过血脑屏障进入血液，使脑组织中pH逐渐恢复正常，解除对中枢化学感受器的抑制作用，使外周化学感受器的作用得以充分发挥。在高原停留一段时间后或久居高原的人，通气反应逐渐减弱，这可能是由于外周化学感受器对低氧的敏感性降低所致。据观察，世居高原者颈动脉体的体积较世居平原人的大6.7倍，慢性阻塞性肺疾患和先天性心脏病患者的颈动脉体也增大，但在缺氧晚期，增大的颈动脉体中嗜锇体的中心缩小、晕轮加宽，有时整个嗜锇体为空泡所

24、取代，这可能是颈动脉体化学感受器敏感性降低的原因。 血液性缺氧及组织性缺氧，由于动脉血氧分压正常，所以没有呼吸加强反应。严重的急性缺氧可直接抑制呼吸中枢，出现周期性呼吸，呼吸减弱甚至呼吸停止。主要因为缺氧直接影响中枢神经系统的能量代谢。 少数人从平原快速进入3 000 m以上高原时，发生高原肺水肿，表现为呼吸困难，咳粉红色泡沫痰或白色泡沫痰，肺部有湿罗音等。高原肺水肿的发生机制尚不十分明了，可能与下列因素有关：缺氧导致肺内各部位小动脉不均匀收缩，血液转移至收缩弱的部位，使其毛细血管内压增高，液体渗出增多；缺氧直接或间接引起肺血管内皮细胞通透性增强，液体渗出；缺氧导致交感-肾上腺髓质系统兴奋性增

25、强，外周血管收缩，肺血流量增多，液体容易外渗。寒冷、劳累、肺部感染、过量吸烟饮酒、精神紧张等都可能诱发高原肺水肿。高原肺水肿一旦形成，将明显加重机体缺氧。二、 循环系统的变化（一）心脏功能变化1、 心率 急性轻度或中度缺氧时，心率增快，其原因可能为：动脉血氧分压降低，兴奋颈动脉体和主动脉体化学感受器，反射性引起心率加快；缺氧致呼吸运动增强，经肺牵张反射抑制心迷走神经，兴奋心交感神经，心率加快；缺氧刺激心血管运动中枢，增强交感神经活动，兴奋心脏-肾上腺素能受体，心率加快；缺氧患者如伴有血管扩张，血压下降，还可通过压力感受器的作用，使心率加快。严重缺氧可直接抑制心血管运动中枢，并引起心肌能量代谢障

26、碍，而使心率减慢。 2、心肌收缩力 缺氧初期，交感神经兴奋，作用于心脏-肾上腺素能受体，使心肌收缩力增强。以后，由于缺氧所致的酸中毒和心肌抑制因子的形成，能抑制心肌，使心肌收缩力减弱。极严重的缺氧可直接抑制心血管运动中枢和心肌的能量代谢障碍，使心肌收缩力减弱。3、心输出量 动物和人体观察均发现，在进入高原的初期，心输出量显著增加，久居高原后，心输出量逐渐回降。缺氧初期，心输出量的增加是由于交感神经兴奋使心率加快、心肌收缩力增强，以及因呼吸运动增强而致的回心血量增加。心输出量增加，使器官供血得以改善，是对缺氧有效的代偿。极严重的缺氧可因心率减慢、心肌收缩力减弱，出现心输出量降低。 久居高原、慢性

27、阻塞性肺疾病和先天性心脏病患者，由于肺血管收缩、肺动脉压升高，可使右心室负荷加重，右心室肥大，严重时发生心力衰竭。（二）器官血流量的变化 急性缺氧时，心肌和脑的血管扩张，血流增加，而皮肤和其它内脏的血管收缩，血流量减少。血液的这种重新分布有利于保证重要生命器官氧的供应，因而具有重要的代偿意义。 1、脑血流量的变化 脑的代谢活动有赖于脑血流量与脑的氧耗量之间的动态平衡。动脉血氧分压和血氧含量降低可引起脑血管扩张、脑血流量增加，以保证脑组织的供氧相对稳定。当PaO2低于6.657.98 kPa(5060 mmHg)或脑静脉血PO2低于3.724.66 kPa(2835 mmHg)时，脑血管扩张、脑

28、血流量明显增加。脑血流对低氧的反应与低氧持续的时间有关。人初至高原时，脑血流量开始显著增加，以后逐渐降低。 缺氧引起脑血管扩张、脑血流量增加的机制，尚不十分清楚，可能与下列因素有关：细胞外液的pH下降 有实验证明缺氧伴有高碳酸血症时，脑血流量增加更为显著，并与脑组织pH下降相关。而严重过度通气可以降低急性低氧下的脑血流量；缺氧可反射性引起脑血管扩张，这可能是PO2下降刺激颈动脉体和主动脉体化学感受器反射性引起的。有实验表明，动脉血氧含量减少比PO2降低所导致的脑血流增加作用更强，其机制不清楚；代谢产物的作用 有文献报道，缺氧时脑内腺苷水平增高1001 000倍。腺苷是极强的血管扩张物质。缺氧对

29、血管平滑肌细胞的直接作用 缺氧可激活脑血管平滑肌细胞膜上的K+通道，K+外流，细胞膜超极化，血管舒张。缺氧激活K+通道的机制不明，可能与内皮细胞产生的超极化因子（endothelium derived hyperpolarizing factor，EDHF）有关。另外，局部K+增高，也可引起脑血管扩张。 低血氧下脑血流量的增加，可使脑的总氧量增加17%。但由于脑是处于一个容积固定的密闭颅腔内，颅内脑组织、脑脊液和血液三者处于相对稳定状态，以维持正常的颅内压力。脑血流经动、静脉与颅外相通，颅内脑血流是唯一能迅速变化的成分，脑血流的变化直接影响颅内压力并呈正相关。低氧下脑血流明显升高与急性高原病有

30、关。 2、冠状血流量的变化 心肌的能量主要来源于有氧代谢。正常成人安静状态下的冠脉血流量约占心输出量的4%。正常心肌对血中氧摄取量很大，可高达65%70%，但心肌对氧的储备能力较小。因此，在缺氧时心肌靠增加摄氧量来纠正缺氧的能力有限。急性缺氧时，只能通过冠状动脉扩张，增加冠状动脉血流量来提高心肌的供氧量。 冠脉血流量增加的机制主要为：缺氧引起交感神经兴奋，心肌收缩力增强，心室内压升高，主动脉压增高，冠状血管灌流压增高；交感神经兴奋可能引起以-肾上腺素能受体分布占优势的小冠状动脉扩张；局部代谢产物对冠状动脉的扩张作用。心肌缺血缺氧时，心肌细胞的ATP生成减少，其降解产物腺苷产生增多，同时腺苷脱氨

31、酶活性降低，腺苷灭活减少，使局部腺苷浓度增加。腺苷对冠状血管有很强的扩张作用，主要引起小冠状动脉扩张，血流量增加。冠状血管内皮可合成舒血管作用很强的前列腺环素（PGI2）。缺氧时，PGI2合成增多。此外，心肌缺氧时，局部CO2、乳酸、K+、磷、缓激肽、组胺等增加，都可致冠状血管扩张。 慢性缺氧时，心肌组织中毛细血管增生，有助于改善心肌供氧。 缺氧时冠状血管的扩张，有重要的代偿意义。但当严重缺氧时，虽经代偿，仍不能保证心肌的血氧供应，心肌可出现功能紊乱，甚至变性坏死。 3、肺循环的变化 正常肺循环具有以下特点：流量大（相当于体循环的血流量）；压力低（静息时的肺动脉平均压为1.6-2.0 kPa，

32、仅为体循环压的1/6）；阻力低（约100 dynescm-5）;容量大（肺循环血容量约为450ml，约占全身血量的9%）。 缺氧可引起肺动脉和肺静脉收缩，但主要使肺小动脉收缩，肺动脉压升高。肺血管收缩的代偿意义在于改变肺血流量及肺内的血液分布，使肺泡通气-灌流比率恢复平衡。例如，在高原缺氧时，肺血管收缩，肺动脉压升高，有可能使灌流不足的肺尖或肺的其它区域得到较多的血流，从而提高氧的弥散。 缺氧引起肺血管收缩的机制尚不十分清楚，目前认为与下列因素有关：缺氧对平滑肌的直接作用：缺氧使平滑肌细胞膜对Na+、Ca2+的通透性增高，促使Na+、Ca2+内流，导致肌细胞兴奋性与收缩性增高。缺氧还可抑制平滑

33、肌细胞膜上的K+通道，使K+外流减少，细胞膜去极化，Ca2+内流，血管收缩；体液因素的作用：缺氧促使肥大细胞脱颗粒，释放组织胺和5-羟色胺，它们可引起肺血管收缩；血管内皮细胞的作用：血管内皮细胞可产生和释放内皮舒张因子（endothelium derived relaxing factor, EDRF）和内皮收缩因子(endothelium derived contracting factor, EDCF),它们在血管张力的调节中具有重要作用。EDRF的本质是一氧化氮（nitric oxide, NO）。NO具有很强的舒血管作用。除了NO以外，血管内皮细胞还可产生具有扩血管作用的前列环素（PG

34、I2）。NO和PGI2在维持肺循环的低压、低阻状态中起重要作用。除了舒血管物质外，内皮细胞还可产生内皮素（endothelin, ET）和血栓素A2 (TXA2)等缩血管物质。近年来的研究表明，缺氧时，一方面内皮细胞对NO的合成释放减少，另一方面，肺血管平滑肌细胞对NO的反应性降低。同时，缺氧可促进肺血管内皮细胞产生ET增多。目前认为它们是缺氧性肺血管收缩反应的重要发生机制；交感神经的作用： 缺氧时，动脉血氧分压降低刺激颈动脉和主动脉化学感受器，反射性地通过交感神经兴奋经1受体引起肺血管收缩。有实验证明，缺氧后肺血管1受体增加，受体减少。因此，缺氧性肺血管反应的发生是多因素综合作用的结果。 长

35、期慢性缺氧可导致肺血管结构的改建（remoduling），主要表现为细胞增殖，无肌型微动脉的肌化（muscularization），血管壁中胶原和弹性纤维沉积，最终使血管壁增厚、变硬，反应性降低，形成稳定的肺动脉高压。持久的肺动脉高压，可因右心室后负荷增加而导致右心室肥大以至衰竭。缺氧性肺动脉高压是高原心脏病和肺源性心脏病的主要发病环节。4、毛细血管增生 慢性缺氧可引起组织中毛细血管增生，尤其是心脏、脑和骨骼肌的毛细血管增生更为显著。毛细血管的密度增加有利于氧向细胞的弥散，具有代偿意义。缺氧时毛细血管增生的机制不明。腺苷可刺激血管生成，缺氧时ATP生成减少，腺苷形成增多。此外，缺氧可促进血管内

36、皮生长因子（vascular endothelium growth factor, VEGF）产生和释放，后者具有较强的促进毛细血管生成的作用。三、 血液系统的变化 缺氧时血液系统的变化主要表现为红细胞增多、骨髓造血增强和血红蛋白氧解离曲线右移，从而增加氧的运输和血红蛋白释放氧，在缺氧的适应中有重要意义。（一）红细胞增多 急性缺氧时，主要是通过对外周化学感受器的刺激反射性地引起交感神经兴奋，使脾脏等储血器官收缩将储存的血液释放入体循环，循环血中的红细胞数增多。慢性缺氧时红细胞增多主要是由骨髓造血增强所致，这一过程是由肾脏产生的促红细胞生成素（erythropoietin, EPO）介导的。 胚

37、胎时期，EPO主要在肝脏合成，出生后肾脏成为EPO生成的主要场所。各种原因引起的缺氧，刺激肾小球旁器产生EPO，其机制可能为：缺氧作用于颈动脉体化学感受器，经神经反射引起肾脏产生EPO。此反射的中枢可能在下丘脑，因为下丘脑肿瘤或下丘脑受刺激时都有红细胞增多症出现。最近研究发现，下丘脑-垂体系统可通过多种激素介导EPO生成；缺氧致交感-肾上腺髓质系统兴奋，同时血浆中去甲肾上腺素、加压素和血管紧张素增多，导致EPO生成增多；缺氧时肾内乳酸增多，可导致肾皮质的腺苷酸环化酶活性增高，cAMP水平上升，促进EPO的生成；缺氧显著刺激肾组织内前列腺素E2和前列腺环素的合成，从而促进肾内EPO生成。降低灌流

38、液中的氧分压，可增加离体灌注大鼠肾脏合成EPO的能力，推测肾脏组织本身存在氧感受（oxygen sensor）机制，调控肾内EPO的合成释放。 EPO的生物学作用包括：促进干细胞向原红细胞分化；加速幼红细胞的分裂增殖；促使网织红细胞的成熟与释放；促进血红蛋白合成。 红细胞和Hb增多可增加血液的氧容量和氧含量，增加组织的供氧量，使缺氧在一定程度内得到改善。但如果红细胞过度增多（高原居民红细胞数可高达61012/L 91012/L，血球比积可达60%90%），则可使血液粘滞度和血流阻力明显增加，以致血流减慢，并加重心脏负担，而对机体不利。（二）、红细胞内2，3-DPG含量增多，Hb氧离曲线右移 正

39、常人在短时间内上升并在数千米海拔的高山停留6h-24h，红细胞中的2，3-DPG便可迅速增加，36h左右达高峰。2，3-DPG水平往往与高度成正比，返回平原后数小时恢复。在高原长期居住后，可能因红细胞增多已为主要代偿方式，故2，3-DPG的升高不象登高初期那样明显。 2，3-DPG是哺乳动物红细胞中主要的含磷化合物，它是在红细胞内糖酵解支路中产生的（图5-4），二磷酸变位酶（DPGM）催化它的合成，二磷酸甘油酸磷酸酶（DPGP）促进它的分解。红细胞内2，3-DPG的含量受三个因素的调节：糖酵解速度；DPGM和DPGP活性；2，3-DPG与血红蛋白的结合量。 葡萄糖 DPGM DPGP DPGP

40、 1,3二磷酸甘油酸 2，3-DPG 3-磷酸甘油酸 2-磷酸甘油酸 丙酮酸 乳 酸 图5-4 2，3-DPG的生成与分解 缺氧时红细胞中2，3-DPG的生成增多是因为：低张性缺氧时氧合血红蛋白（HbO2）减少，脱氧血红蛋白（HHb）增多。HbO2的中央孔穴小不能结合2，3-DPG，而HHb的中央空穴大可结合2，3-DPG（图5-5）。HHb增多，对2，3-DPG的结合增加，红细胞内游离的2，3-DPG减少，使2，3-DPG对磷酸果糖激酶和DPGM的抑制作用减弱，从而使糖酵解增强，2，3-DPG生成增多；低张性缺氧时出现的代偿性过度通气所致呼吸性碱中毒，以及由于脱氧血红蛋白稍偏碱性，致使pH增

41、高，pH增高能激活磷酸果糖激酶使糖酵解增强，同时促进DPGM的活性，并抑制DPGP的活性，使2，3-DPG合成增加，分解减少。 图5-5 2，3-DPG与HHb结合的空穴示意图 红细胞内2，3-DPG增多，降低血红蛋白与氧的亲和力，使氧离曲线右移，促使氧合血红蛋白解离，其主要机制为：2，3-DPG与还原血红蛋白（HHb）结合，使其空间结构稳定，从而结合氧的能力降低；2，3-DPG本身为酸性，红细胞内2，3-DPG增多，使细胞内pH降低，通过Bohr效应降低血红蛋白与氧的亲和力。 缺氧时，红细胞中的2，3-DPG含量增多，氧离曲线右移，有利于红细胞释放出更多的氧，供组织、细胞利用。但同时又可减少

42、肺毛细血管中血红蛋白与氧的结合。因此，缺氧时，氧离曲线右移究竟对机体有利或有弊，取决于吸入气、肺泡气及动脉血氧分压的变化程度。若动脉血氧分压由13.3kPa降至7.98kPa，其变动范围正处于氧离曲线平坦段，对动脉血氧饱和度影响不大（如从95%降至93%）。此时的曲线右移，有利于血液内的氧向组织释放；若动脉血氧分压降低处于氧离曲线陡直部分，此时的氧离曲线右移将严重影响肺泡毛细血管中血红蛋白与氧的结合，使动脉血氧饱和度下降，因而没有代偿意义。 高原缺氧、贫血、慢性心力衰竭、先天性紫绀性心脏病和慢性阻塞性肺疾病等，都可因缺氧而使2，3-DPG浓度增加。一般认为，急性缺氧时，过度通气引起的呼吸性碱中

43、毒是2，3-DPG增加的主要原因。而慢性缺氧时（如先天性紫绀性心脏病），2，3-DPG的增加主要是由脱氧血红蛋白比例增高所致。四、中枢神经系统的变化 脑组织的能量主要来源于葡萄糖的有氧氧化，而脑内葡萄糖和氧的储备量很少，因此脑组织对缺氧极为敏感，其中大脑皮层和小脑灰质耗氧最多对缺氧也最敏感。脑的重量仅为体重的2%3%，而脑血流量却占心输出量的15%，脑的氧耗量占总氧耗量的23%。一般情况下，脑组织完全缺氧15秒，即可引起昏迷几分钟，完全缺氧3分钟以上，可致昏迷数日，完全缺氧8分钟10分钟，常致脑组织发生不可逆损害。 急性缺氧可引起头痛、乏力、动作不协调、思维能力减退、多语好动、烦躁或欣快、判断

44、能力和自主能力减弱、情绪激动和精神错乱等。严重缺氧时，中枢神经系统功能抑制，表现为表情淡漠、反应迟钝、嗜睡、甚至意识丧失。慢性缺氧时，精神症状较为缓和，可表现出精力不集中，容易疲劳，轻度精神抑郁等。缺氧引起脑组织形态学变化主要是脑细胞肿胀、变性、坏死及间质脑水肿。缺氧时脑组织能量代谢障碍，ATP生成减少，使神经细胞膜钠泵功能障碍，细胞内的钠不能移向细胞外，使细胞内钠离子聚集，渗透压增高，并吸收水分，引起脑细胞水肿。血管周围的星形胶质细胞和血管内皮细胞肿胀，使脑的微循环受阻，加之缺氧和乳酸等代谢产物蓄积，使微血管壁通透性增高，引起脑间质水肿。脑水肿既可增加脑的体积和颅内压力，使静脉回流受阻，加重

45、脑循环障碍，又可阻碍血氧向脑细胞内弥散，从而加重脑组织缺氧，形成恶性循环。此外缺氧可引起脑血管扩张，脑血流增加，也使颅内压力升高。研究证实，缺氧时的颅内压明显升高与急性高原病有关。五、组织、细胞的变化缺氧时组织、细胞可出现一系列机能、代谢和结构的改变。其中有的起代偿作用，有的是缺氧所致的损害性改变。（一）、ATP生成减少，无氧酵解增强 细胞内的氧大约80%90%在线粒体内用于氧化磷酸化生成ATP。正常线粒体氧分压约为0.133kPa0.665kPa，如果低于0.07kPa，将引起线粒体呼吸功能降低，ATP生成减少。呼吸功能降低的主要原因是脱氢酶活性下降。由于ATP生成减少，ATP/ADP比值降

46、低，使磷酸果糖激酶活性增强，因而糖酵解加强，但糖酵过程中仅产生少量ATP，只能在一定程度上补偿能量的不足。糖酵解加强，生成的NADH增多。NADH在细胞内聚集，可抑制柠檬酸的合成，影响三羧酸循环。糖酵解加强，丙酮酸生成增加。丙酮酸不能氧化，它可在乳酸脱氢酶的催化下，从NADH接受氢还原为乳酸，NAD+又可作为酵解酶的受氢体，使糖酵解得以继续进行，乳酸生成不断增加，结果将引起乳酸性酸中毒。 临床及实验研究中，常用血中乳酸浓度，或更精确些，用血中乳酸/丙酮酸比值作为判断缺氧程度的指标。正常时，全血乳酸盐含量约1mmol/L(0.6mmol/L2.0mmol/L) ，丙酮酸盐含量少于0.2mmol/

47、L，乳酸/丙酮酸比值小于6，缺氧时此值升高。（二）、神经递质合成减少及解毒功能降低 细胞内氧大约有10%20%在线粒体外（核、内质网、高尔基体及过氧化物体等）用于类固醇激素、胆汁酸、胆色素的生物合成、药物及毒物的降解和生物转化（解毒）以及神经递质如儿茶酚胺的羟化过程等，线粒体外用氧的Km值（最大反应之1/2所需O2）远高于线粒体内用氧，因此缺氧时首先影响线粒体外用氧，影响神经递质等的合成及解毒功能。（三）、线粒体的改变 慢性缺氧可使线粒体数量增多，表面积增大，从而有利于氧的弥散。在慢性缺氧的适应过程中，线粒体中呼吸链的酶（如细胞色素氧化酶）含量增多，琥珀酸脱氢酶的活性增强，可起一定代偿作用。但

48、严重缺氧可引起线粒体变性、肿胀、嵴断裂，甚至外膜破裂，基质外溢，加之线粒体内Ca2+聚集，使ATP产生进一步减少。（四）、细胞膜的变化 缺氧时由于ATP生成减少，供给膜上“钠泵”（Na+-K+-ATP酶）的能量不足；同时细胞内乳酸增多，pH降低，使细胞膜通透性升高，因而细胞内Na+增多，K+减少；由于细胞内渗透压升高，可发生细胞水肿；细胞内Na+增多和K+减少，还可使细胞膜电位负值变小，而使细胞功能减弱。严重缺氧时，细胞膜对Ca2+的通透性增高，Ca2+内流增多，同时由于ATP减少影响Ca2+的外流和摄取，使胞浆Ca2+浓度增加。Ca2+可抑制线粒体的呼吸功能，激活磷脂酶，使膜磷脂分解。此外，

49、Ca2+还可激活一种蛋白酶，使黄嘌呤脱氢酶转变为黄嘌呤氧化酶，从而增加氧自由基的形成，加重细胞的损伤。 （五）、溶酶体的变化 严重缺氧时ATP生成减少，细胞内酸中毒，可使溶酶体膜稳定性降低，通透性升高，甚至破裂，溶酶体内蛋白水解酶（如酸性磷酸酶、组织蛋白酶、b葡萄糖醛酸酶等）逸出，引起细胞自溶，基底膜破坏。（六）、肌红蛋白增加 久居高原的人或动物，骨骼肌组织中的肌红蛋白含量增加。由于肌红蛋白在体内的总量较多，它与氧的亲合力又大于血红蛋白（当氧分压为1.33kPa时，血红蛋白的氧饱和度为10%，而肌红蛋白的氧饱和度为70%），因而肌红蛋白增加可自血液中摄取更多的氧，成为机体一个重要的储氧库。另外

50、，肌红蛋白增多还可加快氧在组织中的弥散。第三节 影响机体对缺氧耐受性的因素 缺氧对机体的影响与缺氧的原因、缺氧发生的速度、程度和持续时间有关。大剂量氰化物中毒时生物氧化过程迅速受阻，可在几分钟内死亡。而在3 700m高原地区，适应良好的个体可正常工作、生活，一般情况下可不出现明显的症状。缺氧的发生速度不同，对机体的影响也不同。如CO中毒时，当半数血红蛋白与CO结合失去带氧能力时，即可危及生命。而贫血时，即使血红蛋白减少一半，病人仍可正常生活。这是因为前者发生速度快，机体代偿功能未能充分发挥，后者一般发生慢，可通过机体的代偿作用，增加对组织、细胞氧的供应和利用。 除了上述因素外，机体对缺氧的耐受

51、性还受机体的代偿适应能力和代谢状态等多种因素的影响。1、 年龄 随着年龄的增长，机体对缺氧的耐受性降低。其原因是全身血管逐渐硬化，重要器官的血流量减少，同时随着年龄的增长，呼吸的残气量增加，肺泡通气量减少，气体弥散障碍，动脉血氧分压降低。加上年老时的细胞代谢改变，膜通透性的变化，线粒体的损伤，呼吸酶活性的改变及骨髓造血功能减退等均易造成组织对缺氧的耐受性降低。2、 机体的机能和代谢状态 机体代谢率高时，氧耗量大，需氧量多，对缺氧的耐受性就差。如精神过度紧张，中枢神经兴奋，甲状腺机能亢进，寒冷，发热等均可致机体代谢率增高，耗氧量增加，对缺氧的耐受性减弱。相反，中枢神经抑制，人工低温可降低脑的耗氧

52、量，使机体对缺氧的耐受性增强。3、 个体或群体差异 无论人或动物，个体之间或群体之间对缺氧的耐受性都有很大差异。进入相同高原的人，有的极易发生急性高山反应或急性高山病，而有的却能获得良好的适应。有的民族世代居住在高原，仍能繁衍昌盛，并可将这种适应能力遗传给下一代，提示对高原缺氧的适应与遗传机制有关。4、 适应性锻炼 体育锻炼可使心、肺功能增强，氧化酶活性增高，血液运氧能力提高，从而增强机体对缺氧的耐受性。某些心肺疾病也能通过适当的体育运动提高对缺氧的耐受性，使病情得到适当改善。拟进入高原的人，通过在一定程度的缺氧环境中进行体育锻炼，如阶梯式适应运动（逐渐增加运动量和海拔高度），能使机体获得较好的适应，提高对缺氧的耐受性。此外，运动员在低氧环境中训练，能有效提高耐力和运动成绩。 近年来研究发现，给机体一定程度的预缺氧刺激，可显著提高机体对再次缺氧的耐受性，其机制尚不十分清楚。有人认为，急性重复缺氧可能使组